17羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提出了一種17羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，O式（Ⅱ）所示化合物經(jīng)過氰基化、保護(hù)、親核取代以及酯化反應(yīng)，得到式（Ⅰ）所示17羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；本發(fā)明的工藝簡單，成本低，收率高且穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】17羥基-孕甾-4-烯-3, 20- 二酮-21-醋酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是指一種17羥基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)有技術(shù)是通過兩種途徑制得17 α-羥基黃體酮，再經(jīng)上碘、置換反應(yīng)制得17羥基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種17羥基-孕留-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，式(II)O所示化合物經(jīng)過氰基化、保護(hù)、親核取代以及酯化反應(yīng)，得到式(I )所示17羥基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-醋酸酯；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述氰基化的反應(yīng)具體如下:將式(II)所示化合物、氰基化試劑及溶劑投入反應(yīng)釜，攪拌，溫度20-50°C，反應(yīng)18-20小時，降溫，堿水中分散，水洗至弱酸性，出料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種17羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述溫度為32-38°C ;所述氰基化試劑的質(zhì)量為式(II)所示化合物的0.5-1倍；所述氰基化試劑為丙酮氰醇、氰化鉀或氰化鈉；所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮；在所述氰基化的反應(yīng)中加入催化劑，其中催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述氰基化試劑的質(zhì)量為式(II)所示化合物的0.7-0.8倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述保護(hù)的反應(yīng)具體如下:將式(III)所示化合物、四氫呋喃及三乙胺投入反應(yīng)爸，攪拌，降溫至-10-10°C ;在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，質(zhì)量比例為式(III)所示化合物的1-2倍；0~5°C保溫，TLC檢測無原料點(diǎn)后停止反應(yīng)；降溫，冷水析，控制溫度0_15°C ;再減壓濃縮至蒸餾速度減慢，靜置，甩濾，干燥，干燥溫度40-65°C，出料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述氯甲基二甲基氯硅烷，質(zhì)量比例為式(III)所示化合物的1.5-1.7倍；所述冷水析后控制溫度在0-5°C ;所述干燥溫度為50-55°C ;所述堿為三乙胺、吡啶、咪唑或二乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種17羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述親核取代的反應(yīng)具體如下:將四氫呋喃、式(IV)所示化合物投入反應(yīng)釜，攪拌，降溫，抽真空，置換空氣，氬氣保護(hù)下滴加二異丙基胺基鋰，反應(yīng)溫度-70~-40°c，再保溫反應(yīng)直至TLC檢測無原料點(diǎn)后停止反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加入濃鹽酸，控制在20°C以下，攪拌，繼續(xù)滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至5-9，開真空，溫度35-40°C減壓蒸餾至蒸餾速度明顯減慢冰析，降至0-10°C，靜置，放料甩濾，水洗至中性，干燥，出料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為-60~_55°C;所述為pH為6.5-7 ;所述二異丙基胺基鋰的質(zhì)量為硅醚化物的2-5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述酯化的反應(yīng)具體如下:將式(V)所示化合物和丙酮投入到醋酸鉀溶液或醋酸鈉溶液中10~15°c保溫反應(yīng)1-1.5小時，15~20°C反應(yīng)1-1.5小時，緩慢升溫至30~45°C，然后在30~45°C保溫反應(yīng)1-1.5小時；減壓濃縮，水析，水的倍量2_8倍，靜置，甩濾，溫水淋洗，甩干，出料。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種17羥基-孕留-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的制備方法，其特征在于，所述水析，水的倍量為5-6倍；所述酯化的反應(yīng)中出料的物質(zhì)經(jīng)過乙醇精制，升溫回流再靜置，甩濾，溫水淋洗，甩干，出濕料，干燥，烘干溫度為80-120°C，出料，SP得式(I)所示化合物。
【文檔編號】C07J5/00GK103833814SQ201410080415
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月6日
【發(fā)明者】張崢斌, 王潤田, 胡明輝, 王錦凱 申請人:浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司