一種頭孢噻肟鈉的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，與無水醋酸鈉反應生成頭孢噻肟酸，在此過程中，選擇純化水、丁醇和丙酮為結晶溶劑，控制結晶時的攪拌速度、結晶溫度，最終得到的頭孢噻肟鈉流動性好，可以滿足生產中分裝的要求，并且所得頭孢噻肟鈉的各項質量指標均符合藥用標準的要求，能夠滿足臨床用藥的需要。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術中原料藥制備的【技術領域】，具體涉及一種抗生素頭孢噻肟鈉 的制備方法。 一種頭孢噻肟鈉的制備方法

【背景技術】
[0002] 頭孢噻肟鈉是臨床常用的抗生素，粉針劑，肌注或靜注，用于敏感菌所致的多種感 染。
[0003] 注射用頭孢噻肟鈉是由頭孢噻肟鈉原料藥經無菌分裝得到的，分裝的過程全部為 機械操作，裝量可根據實際需要進行調節。由于裝量是自動控制的，因此機械分裝對頭孢噻 肟鈉原料藥的流動性要求較高，流動性差的情況下，頭孢噻肟鈉的裝量偏差較大，導致分裝 的不合格品數量過多，不僅生產廠家的成本增大，而且造成了極大的浪費，同時也給患者的 用藥帶來了安全隱患。流動性差還會導致分裝線堵塞，異常停機，無法實現大批量、連續化 無菌分裝，另外，機器的檢修需要在無菌條件下進行，檢修成本很高。
[0004] 頭孢噻肟鈉原料藥流動性差的問題看似簡單，但弊端很多，一直困擾著本領域技 術人員，無法得到有效的解決。


【發明內容】

[0005] 本發明所要解決的是頭孢噻肟鈉原料藥流動性差的問題，從而克服由于流動性差 所導致的一系列問題。
[0006] 為了實現本發明所述目的，發明人提供了以下技術方案。
[0007] -種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，包括以下操作步驟：
[0008] a.控溫26_30°C，依次加入純化水和無水醋酸鈉，攪拌，待固體全部溶解后，加入 頭孢噻肟酸，攪拌至溶液澄清；
[0009] b.向步驟a所得澄清溶液中加入活性炭，攪拌脫色，使用無菌膜進行過濾，所得濾 液備用；
[0010] c.向步驟c所得濾液中加入丁醇，攪拌均勻，控溫12-18°c，控制攪拌轉速150-180 轉/分鐘，流加丙酮，當溶液中有固體析出時，停加丙酮并停止攪拌，靜置養晶30-40分鐘；
[0011] d.開啟攪拌，控制攪拌轉速150-180轉/分鐘，控溫12-18°c，繼續流加丙酮；
[0012] e.停加丙酮后，繼續攪拌，降溫至〇_5°C，養晶50-60分鐘；
[0013] f.將步驟e養晶結束后的料液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，隨后干燥至頭孢噻肟鈉水 分彡3%即可。
[0014] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中純化水與無水醋酸鈉的重量比為10:7。
[0015] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比為 6. 5~7:20〇
[0016] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟c中，所述丁醇與步驟a中純化水的體積比為 1:1〇
[0017] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟C中，流加丙酮的時間為1-1. 5小時。
[0018] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續流加丙酮的體積為步驟a中純化水體 積的6-7倍。此步驟中丙酮的加入量是根據頭孢噻肟鈉在混合溶媒中的溶解度以及需要控 制的雜質析出的量要求而確定的。
[0019] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續流加丙酮所用時間為2-3小時。
[0020] 發明人在研究過程中，經過不斷地摸索和多次失敗，在總結了所有實驗結果后認 為，以頭孢噻肟酸為起始原料制備頭孢噻肟鈉，結晶的溶劑、結晶時的攪拌速度是影響頭孢 噻肟鈉流動性的關鍵因素，因此本發明所提供的技術方案在選擇了合適的結晶溶劑和攪拌 轉速的條件下，能夠得到流動性較好的頭孢噻肟鈉原料藥，滿足分裝的要求。
[0021] 本發明所述頭孢噻肟鈉的制備方法中，以純化水、丁醇、丙酮的混合溶液作為結晶 溶劑，同時在加入丙酮的過程中控制攪拌速率為150-180轉/分鐘，制備得到的頭孢噻肟鈉 測定的休止角是28-32°，流動性較好。
[0022] 本發明所述方法，限定了無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比，可以確保頭孢噻肟 酸反應完全，而無水醋酸鈉也不會過量太多，在提高頭孢噻肟鈉收率的同時不會使其中雜 質的量明顯增加。
[0023] 本發明所述方法，限定了步驟c、步驟d中加入丙酮的時間都進行了限定，加的過 快或過慢都會導致細小晶體增加，最終導致頭孢噻肟鈉流動性變差。控制丙酮的加入用時， 并勻速加入，析出的頭孢噻肟鈉顆粒大小較均一，流動性更好。
[0024] 在頭孢噻肟鈉的制備過程中，無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的反應液可以加活性 炭進行脫色，以便得到色級較低的頭孢噻肟鈉。活性炭的用量優選頭孢噻肟酸重量的 0. 18% -0. 2%，既可以保證脫色效果，又不會損失反應物料，確保收率。
[0025] 本發明所述頭孢噻肟鈉的制備方法，通過限定結晶溶劑的種類、結晶溶劑的比例 以及結晶時攪拌的轉速，最終得到流動性好適于分裝的頭孢噻肟鈉，并且得到的頭孢噻肟 鈉的質量符合藥用標準的要求。
[0026] 本發明使用丁醇和丙酮進行結晶，丁醇能有效溶解色素，降低頭孢噻肟鈉的色級； 使用丙酮后，與傳統使用的丁酯相比，干燥時，頭孢噻肟鈉的水分能在較短的時間達到合 格；同時該方法的平均重量收率也提高了 1.5%。通過調整制備過程中諸多相關因素，體現 頭孢噻肟鈉流動性的休止角從45°降低到了 30°左右，流動性大幅度提升，完全能夠滿足 客戶連續化分裝的要求。

【具體實施方式】
[0027] 下面結合具體實施例對本發明所述內容做進一步詳細的說明。
[0028] 實施例1
[0029] 控溫26°C，向500mL純化水中加入無水醋酸鈉350g，攪拌溶清后，加入頭孢噻肟酸 l〇〇〇g，攪拌至溶液澄清，加入2g活性炭脫色lOmin，然后使用無菌膜進行過濾，向濾液中加 入丁醇500mL，攪拌5min，控制攪拌150轉/分鐘，控溫12°C，流加丙酮，觀察溶液的變化，當 發現溶液中有固體析出時，停止加入丙酮，停止攪拌，流加丙酮共用時lh，靜置養晶30min， 隨后，開啟攪拌，控制攪拌轉速150轉/分鐘，控溫12°C，在2小時內繼續流加丙酮3L，丙 酮加完后，將料液降溫至〇°C，養晶50分鐘，將料液進行抽濾，濾餅用丙酮洗滌三次，放入烤 箱，控溫63-65°C，干燥至水分彡3%，得頭孢噻肟鈉1010g，重量收率為101%。
[0030] 實施例2
[0031] 控溫30°C，向4. 64L純化水中加入無水醋酸鈉3. 25kg，攪拌溶清后，加入頭孢噻肟 酸l〇kg，攪拌至溶液澄清，加入18g活性炭脫色lOmin，然后使用無菌膜進行過濾，向濾液 中加入丁醇4. 64L，攪拌5min，控制攪拌180轉/分鐘，控溫18°C，流加丙酮，觀察溶液的變 化，當發現溶液中有固體析出時，停止加入丙酮，停止攪拌，流加丙酮共用時1. 5h，靜置養晶 40min，隨后，開啟攪拌，控制攪拌轉速180轉/分鐘，控溫18°C，在3小時內繼續流加丙酮 32. 48L，丙酮加完后，將料液降溫至5°C，養晶60分鐘，將料液進行抽濾，濾餅用丙酮洗滌三 次，放入烤箱，控溫63-65°C，干燥至水分< 3%，得頭孢噻肟鈉10. 2kg，重量收率為102%。
[0032] 發明人對依照實施例1和實施例2所述方法制備得到的產品進行了檢測，結果如 表1所示。
[0033] 表 1 [00341

【權利要求】
1. 一種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，其特征在于，包括以下操作 步驟： a. 控溫26-30°C，依次加入純化水和無水醋酸鈉，攪拌，待固體全部溶解后，加入頭孢 噻肟酸，攪拌至溶液澄清； b. 向步驟a所得澄清溶液中加入活性炭，攪拌脫色，使用無菌膜進行過濾，所得濾液備 用； c. 向步驟c所得濾液中加入丁醇，攪拌均勻，控溫12-18°C，控制攪拌轉速150-180轉 /分鐘，流加丙酮，當溶液中有固體析出時，停加丙酮并停止攪拌，靜置養晶30-40分鐘； d. 開啟攪拌，控制攪拌轉速150-180轉/分鐘，控溫12-18°C，繼續流加丙酮； e. 停加丙酮后，繼續攪拌，降溫至0_5°C，養晶50-60分鐘； f. 將步驟e養晶結束后的料液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，隨后干燥至頭孢噻肟鈉水分
2. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟a中純化水與 無水醋酸鈉的重量比為10:7。
3. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟a中無水醋酸 鈉與頭孢噻肟酸的重量比為6. 5-7:20。
4. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述丁 醇與步驟a中純化水的體積比為1: 1。
5. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟c中，流加丙 酮的時間為1-1. 5小時。
6. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟d中，繼續流 加丙酮的體積為步驟a中純化水體積的6-7倍。
7. 根據權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟d中，繼續流 加丙酮所用時間為2-3小時。
【文檔編號】C07D501/02GK104086569SQ201410365593
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】徐永龍, 劉健, 陳英新, 郝金恒, 袁國強, 靳獻蕊, 梅玉龍, 李銀 申請人:石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司