專利名稱：一種異端基遙爪聚乙二醇及其制備方法
技術領域：
本發明屬于高分子合成化學技術領域，具體涉及一種異端基遙爪聚乙二醇及其制備方法。
背景技術：
在高分子合成化學中，端基含功能基團的聚合物在理論研究和工業生產中具有重要的應用價值，利用聚合物端基功能基團的反應活性，可以在很大范圍內研究聚合物的潛在應用。例如，在高分子合成領域，可以將這種聚合物作為大分子引發劑，制備星型雜臂、疏型、接枝、環形、嵌段、網狀等結構的聚合物，為復雜結構聚合物的設計提供了可能；在工業應用中，利用特定官能基團之間的特殊作用，例如氫鍵作用、電荷效應等，使聚合物鏈形成特殊的聚集形態或微相結構。在端基功能化聚合物中，異端基功能化聚合物的合成始終是一個挑戰，這主要是由于含特定官能基團的小分子引發劑、或者小分子蓋帽試劑在設計和應用上還存在很大的局限性，因為這種含有多種功能基團的小分子試劑往往需要滿足一定的條件含有功能基團的引發劑往往需要對聚合物活性增長點呈現惰性，或者含有功能基團的蓋帽試劑往往需要具有非常高的效率。另一方面，在異端基功能化聚合物中，特別值得引起關注的是異端基遙爪聚乙二醇，異端基遙爪聚乙二醇的兩端具有兩個不同的末端基團，這兩個不同的功能基團可分別與兩個具有不同特性的大分子或化合物相連接；聚乙二醇骨架提供了可溶性、生物降解性、柔順性。這類聚乙二醇的衍生物可以用于多種場合，如免疫分析，生物傳感，藥物靶向，液相多肽合成等合成。最初，異端基遙爪聚乙二醇的合成是以同端基聚乙二醇為原料，由于同端基的兩個功能基團相同且等活性，因而制備異端基聚乙二醇存在一定的困難，尤其是產物的分離純化有相當大 的難度。通常，以雙官能度的引發劑選擇性引發環氧乙烷開環聚合制備異端基遙爪聚乙二醇則是非常有效的一種方法。例如，Bentley (W0126692A1，2001)等用苯甲醇引發環氧乙烷開環聚合生成兩端分別為苯甲基和羥基的聚乙二醇，末端羥基可以轉化為第一個具有反應活性的基團，苯甲基可以通過氫化、水解除去，得到第二個末端“活性”羥基。Nagasaki等以丙烯醇鉀為引發劑引發環氧乙烷開環聚合制備兩端分別為雙鍵(CH2=CH-)和活性羥基的異端基聚乙二醇，并進一步將官能團CH2=CH-轉化為-NH2(Bioconjugate Chemistryl995, 6，226-230);以氰化甲基鉀(KCH2CN)為引發劑，在18-冠-6的存在下，制備兩端分別為氰基(-CN)和羥基的異端基聚乙二醇，并將-CN轉化為-NH2 (Bioconjugate Chemistryl995, 6，702-704);以 3，3 二乙氧基丙醇鉀為引發劑，制備兩端分別為縮醒基團和輕基的異端基聚乙二醇，并將-OH轉化為-SH(BioconjugateChemistry2000, 11,947-950)。Zhang等也以KCH2CN為引發劑，制備了兩端分別為氰基(-CN)和羥基的異端基聚乙二醇，然后將-CN修飾為-C00H，將羥基修飾為-NH2 (Reactive &Functional Polymers 2003，56:17 - 25)。Zeng等以巰基丙酸(H00C-CH2CH2-SH)為引發劑，制備了兩端分別為羧基(-C00H)和輕基的異端基聚乙二醇(Macromolecules, 2006, 39(19):6391-6398. )。Yokoyama等以二-(三甲基硅基)氨化鉀([(CH3)3SiJ2NT+)為引發劑，制備了兩端分別為保護氨基和羥基的異端基聚乙二醇[(CH3) 3Si]2N- (CH2CH2O) n-OH,并將氨基的保護基團脫除之后得到-NH2 基團(Bioconjugate Chemistryl992, 3, 275-276)。然而，目前的各引發體系的小分子化合物都需要比較復雜的合成步驟，且在環氧乙烷的開環聚合過程中，有時還會產生一定量的副產物，或者所得到均聚物聚乙二醇具有很寬的分子量單分散性，進而限制異端基聚乙二醇的應用范圍。因而，開發新的普遍適用的合成異端基聚乙二醇的方法具有很重要的意義。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種異端基遙爪聚乙二醇及其制備方法。在本發明的一方面，提供一種異端基遙爪聚乙二醇，其化學結構式是HS-(CH2CH2O) n-CH2CH2X其中，聚乙二醇的數均分子量在500-100，000之間，X是聚乙二醇的《官能團，且X代表下列功能基團之一-NH2, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2COOH, -0CH2CH2C00H,-0H, -SH, -OCH3
在本發明的另一方面，提供上述異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，包括如下步驟首先，利用引發劑RS_K+引發環氧乙烷EO單體進行開環聚合ROP制備一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇。然后，將聚乙二醇上的R基直接還原，或者先將聚乙二醇上的羥基修飾為氨基、羧基、巰基、甲氧基等基團之后，再將聚乙二醇上的R基還原制得異端基遙爪聚乙二醇。引發劑RSK+的化學結構式為RSK+其中，R代表下列基團之一
權利要求
1.一種異端基遙爪聚乙二醇，其特征是，其化學結構式是 HS-(CH2CH2O)n-CH2CH2X 其中，異端基遙爪聚乙二醇的數均分子量在500-100，0000之間，X是聚乙二醇的ω官能團，且X代表下列功能基團之一 -NH2, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2COOH, -0CH2CH2C00H, -0Η, -SH, -OCH3。
2.一種如權利要求1所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，包括如下步驟首先，利用引發劑RS_K+引發環氧乙烷EO單體進行開環聚合ROP制備一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇；然后，將聚乙二醇上的R基直接還原，或者先將聚乙二醇上的羥基修飾為氨基、羧基、巰基或甲氧基基團之后，再將聚乙二醇上的R基還原制得異端基遙爪聚乙二醇；所述引發劑RS_K+的化學結構式RSK+ 其中，R代表下列基團之一
3.根據權利要求2所述的異端基遙爪I乙二醇的制備方法，其特征是，所述引發劑RSK+是由小分子化合物RSH和萘鉀反應制備得到，化學反應式如下
4.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，所述一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇是由環氧乙烷EO單體的開環聚合ROP制得，化學反應式如下
5.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為羥基的異端基遙爪聚乙二醇的制備過程為在三氟乙酸和苯酚的存在下，使權利要求4中合成的一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇上的R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為羥基一OH的異端基遙爪聚乙二醇，化學反應式如下
6.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為氨基的異端基遙爪聚乙二醇的制備過程為在氫化鈉NaH和丙烯腈H2C = CH-CN的存在下，使權利要求4中合成的一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇上的羥基轉化為氰基——OCH2CH2CN ;然后在H2/Pd-C的存在下使氰基——OCH2CH2CN轉化為氨基——OCH2CH2CH2NH2,在三氟乙酸和苯酚的存在下，使R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為氨基——OCH2CH2CH2NH2的異端基遙爪聚乙二醇，其化學反應式如下
7.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為氨基的異端基遙爪聚乙二醇的制備過程為在甲基磺酰氯CH3SO2Cl的存在下使權利要求4中合成的一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇上的羥基轉化為甲磺酰基——SO2CH3 ;然后在疊氮化鈉NaN3的存在下使——SO2CH3轉化為+N3基團；最后，在H2/Pd_C的存在下使一N3轉化為一NH2，在三氟乙酸和苯酚的存在下使R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為氨基——NH2的異端基遙爪聚乙二醇，其化學反應式為
8.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為竣基的異端基遙爪聚乙~■醇的制備過程為在漠乙酸節酷和氧化納NaH的存在下使權利要求4中合成的一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇上的羥基轉化為芐基乙酸酯——0CH2C00CH2C6H5基團；然后，在氫氧化鉀KOH的存在下使——0CH2C00CH2C6H5轉化為——OCH2COOH,在三氟乙酸和苯酚的存在下使R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為羧基——OCH2COOH的異端基遙爪聚乙二醇，其化學反應式為
9.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為羧基的異端基遙爪聚乙二醇的制備過程為在37%濃鹽酸的存在下使權利要求6中合成的一端為R基團、另一端為氰基——OCH2CH2CN的聚乙二醇上的——OCH2CH2CN轉化為——OCH2CH2COnH2基團；然后，在氫氧化鉀的存在下使——OCH2CH2COnH2轉化為——0CH2CH2C00H,在三氟乙酸和苯酚的存在下使R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為羧基——och2ch2cooh的異端基遙爪聚乙二醇，其化學反應式為
10.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，兩端都為巰基的遙爪聚乙二醇的制備過程為在硫脲和氫氧化鈉的存在下使權利要求7中合成的的一端為R基團、另一端為甲磺酰基——SO2CH3的聚乙二醇上的——SO2CH3轉化為巰基，在三氟乙酸和苯酚的存在下使R基團轉化為巰基，兩端都為巰基——SH的遙爪聚乙二醇，其化學反應式為
11.根據權利要求2所述的異端基遙爪聚乙二醇的制備方法，其特征是，一端為巰基、另一端為甲氧基的異端基遙爪聚乙二醇的制備過程為在碘甲烷和氫化鈉NaH的存在下使權利要求4中合成的一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇上的羥基轉化為——OCH3基團；然后，在三氟乙酸和苯酚的存在下使R基團轉化為巰基，制得一端為巰基——SH、另一端為甲氧基——OCH3的異端基遙爪聚乙二醇，其化學反應式為
全文摘要
本發明公開了一種異端基遙爪聚乙二醇，其化學結構式是HS—(CH2CH2O)n—CH2CH2X；其中，異端基遙爪聚乙二醇的數均分子量在500-100,0000之間，X是聚乙二醇的ω官能團，且X代表下列功能基團之一——NH2，——OCH2CH2CH2NH2，——OCH2COOH，——OCH2CH2COOH，—OH，——SH，—OCH3。此外，本發明還公開了該異端基遙爪聚乙二醇的制備方法。本發明首先利用引發劑RS-K+引發環氧乙烷EO單體進行開環聚合ROP制備一端為R基團、另一端為羥基的聚乙二醇。然后，將聚乙二醇上的R基直接還原，或者先將聚乙二醇上的羥基修飾為氨基、羧基、巰基、甲氧基等基團之后，再將聚乙二醇上的R基還原制得異端基遙爪聚乙二醇。
文檔編號C08G65/338GK103044677SQ20121058507
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月28日 優先權日2012年12月28日
發明者王國偉, 樊軍, 尤凱 申請人:上海景宇生物科技有限公司