本發明涉及一種新的抗癌藥物化合物及其制備方法和應用，特別是涉及一種脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物，包含該化合物的制劑、制備方法以及作為抗癌藥物的應用。

背景技術：
許多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶劑，或在水和生物相容性溶劑中穩定性差已成為藥物開發的一個障礙，往往導致藥物開發時間延遲。據估計，多達百分之四十經篩選出的具有潛在價值的候選藥物化合物由于其水溶性差而被拒絕進入制劑研究與開發階段，并且百分之三十的現有藥物是難溶性的。當前有數種技術正在研究和開發之中，以解決藥物化合物溶解度差的問題，這些技術包括增加溶解度的配位劑技術，納米顆粒技術，微乳液技術，增強溶解度的制劑技術，脂溶性和水溶性前藥技術，和新型的聚合物載藥技術等。喜樹堿(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性，是一類重要的DNA拓撲異構酶I(TopI)抑制劑，它們能夠與TopI-DNA可裂解復合物結合，形成CPT-TopI-DNA三元絡合物，從而穩定可裂解復合物，導致細胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶劑中的溶解性差和毒性大的問題，最終未能進入臨床。為了提高藥物的水溶性并保留母體化合物的抗腫瘤特性，已合成了許多喜樹堿衍生物。然而，只有衍生物拓撲替康(Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美國食品與藥物管理局批準進入臨床已經上市，分別用于治療卵巢癌、肺癌和直腸癌。但是，拓撲替康和伊立替康具有明顯的缺點，包括在體內半衰期短和毒副作用大等。目前，有多個喜樹堿衍生物處于臨床研究階段。此外，喜樹堿分子中的E內酯環是喜樹堿及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在堿性或生理條件下會迅速開環而導致活性的消失(式2)。實驗證明，在血漿中內酯環結構和開環結構存在平衡，且人類血漿蛋白優先與開環結構分子結合，促使平衡向開環形式轉移，導致藥物在血漿中有效濃度降低，進而降低了該類化合物的抗腫瘤活性。進一步的研究證1，20(S)-camptothecin，R＝R1＝R2＝H2，topotecan，R＝OH，R1＝(CH3)2NCH2-，R2＝H3.irinotecan，R1＝H，R2＝Et，式1喜樹堿、拓撲替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化學結構。實，開環結構物是導致不良反應的根源，如引起骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等。式2喜樹堿在堿性或生理條件下存在內酯環結構和開環結構的平衡。為了提高藥物的溶解度，乳劑(Emulsion)和膠束(micelle)等技術被廣泛用于水溶性差或不溶于水的藥物的制劑中，但是到目前為止還沒有一種制劑技術可以適用于喜樹堿，因為它在水和有機溶劑中的溶解性極差。因此，仍然需要開發新的既有較高的抗癌活性義有較好的溶解性和穩定性的喜樹堿衍生物。本發明提供了一系列新的脂溶性喜樹堿衍生物，它們在生物相容性的脂溶性溶劑中有較好的溶解度，可以用新型制劑技術制成乳液、微乳液、膠束、脂質體、納米粒等藥物劑型。本發明的新的藥物化合物可望提高藥物在體內的持續時間(半衰期)和療效，以及降低其副作用。

技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種新的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物，是親脂性的醇或酚以二甘醇酰基為連接基團修飾的喜樹堿或喜樹堿衍生物，這類具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶劑中。本發明的另一目的在于提供所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的合成方法。本發明的另一目的還在于提供包含所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的制劑，包括乳液、膠束制劑和脂質體制劑。同時，本發明的另一目的還在于提供所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物在制備抗癌藥物中的應用。簡言之，本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物，是親脂性的醇或酚以二甘醇酰基為連接鏈修飾的喜樹堿或喜樹堿衍生物，喜樹堿或喜樹堿衍生物具有抗癌活性，喜樹堿或喜樹堿衍生物分子與親脂性化合物分子(醇或酚)通過連接基團二甘醇酰基(oxydiacetyl、diglycoloyl、diglycolyl)共價結合形成本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物。實現本發明目的采用以下技術方案：一種親脂性的醇或酚修飾的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物，具有如下列通式I或II表示所表示的結構：上述結構通式中，R是一種親脂基團，為下述基團之一：a)取代和非取代的直鏈烷基(substitutedandunsubstitutedalkyl)；b)取代和非取代的環烷基(substitutedandunsubstitutedcycloalkyl)；c)取代和非取代的支鏈烷基(substitutedandunsubstitutedbranchedalkyl)；d)不飽和的直鏈烴基(unsaturatedalkyl)；e)不飽和的環烴基(unsaturatedcycloalkyl)；f)不飽和的支鏈烴基(unsaturatedbranchedalkyl)；g)取代和非取代的芳基(substitutedandunsubstitutedaryl)；h)取代和非取代的芳烷基(substitutedandunsubstitutedaralkyl)；R1是鏈接基團-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、C1-C6烷基或本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物是具有親脂基團R的親脂性化合物(醇或酚)與喜樹堿或喜樹堿衍生物分子通過一個二甘醇酰基連接基團共價結合形成。親脂性化合物可以是脂肪醇，如飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的、環狀的脂肪醇及脂肪烯醇等。優選C原子數≥6的醇類化合物，包括但不限于，己醇、辛醇(caprylalcohol，1-octanol)、2-乙基己醇(2-ethylhexanol)、壬醇(pelargonicalcohol，1-nonanol)、癸醇(capricalcohol，1-decanol，decylalcohol)、十一烷基醇(undecylalcohol，1-undecanol，undecanol，hendecanol)、月桂醇(laurylalcohol，dodecanol，1-dodecanol)、十三烷基醇(tridecylalcohol，1-tridecanol，tridecanol，isotridecanol)、十四烷基醇(myristylalcohol，1-tetradecanol)、十五烷基醇(pentadecylalcohol，1-pentadecanol，pentadecanol)、十六烷基醇(cetylalcohol，1-hexadecanol)、順-9-十六烯醇(palmitoleylalcohol，cis-9-hexadecen-1-ol)、十七烷基醇(heptadecylalcohol)、十八烷基醇(stearylalcohol，1-octadecanol)、異十八基醇(isostearylalcohol，16-methylheptadecan-1-ol)、反式-9-十八烯醇(elaidylalcohol，9E-octadecen-1-ol)、油屬醇(oleylalcohol，cis-9-octadecen-1-ol)、順-9，順-12-亞麻仁油醇(linoleylalcohol，9Z，12Z-octadecadien-1-ol)、反-9，反-12-亞麻仁油醇(elaidolinoleylalcohol，9E，12E-octadecadien-1-ol)、順-9，順-12，順-15-亞麻仁油醇(linolenylalcohol，9Z，12Z，15Z-octadecatrien-1-ol)、反-9，反-12，反-15-亞麻仁油醇(elaidolinolenylalcohol，9E，12E，15-E-octadecatrien-1-ol)、十九烷基醇(nonadecylalcohol，1-nonadecanol)、二十烷基醇(arachidylalcohol，1-eicosanol)、二十一烷基醇(eneicosylalcohol，1-heneicosanol)、二十二烷基醇(behenylalcohol，1-docosanol)、順-13-二十二烯醇(erucylalcohol，cis-13-docosen-1-ol)、二十四烷基醇(lignocerylalcohol，1-tetracosanol)、二十六烷基醇(cerylalcohol，1-hexacosanol)、二十八烷基醇(montanylalcohol，cluytylalcohol，1-octacosanol)、三十烷基醇(myricylalcohol，melissylalcohol，1-triacontanol)、三十四烷基醇(geddylalcohol，1-tetratriacontanol)等。或是上述脂肪醇碳鏈上一個多個氫原子被鹵素、硝基、胺基、磺酸基等基團取代后生成的衍生物。還可以是其它的醇類化合物，如芐醇、苯乙醇等芳香醇化合物。親脂性化合物還包括酚類化合物，如苯酚、烷基苯酚、烷氧基苯酚、胺基苯酚、鹵代酚、多取代苯酚，或是1-萘酚、2-萘酚、烷基萘酚、烷氧基萘酚、鹵代萘酚、多取代萘酚等等。本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物分子中的抗癌藥物活性部分是已知的具有抗癌活性的喜樹堿或喜樹堿衍生物，其結構式如式3所示，其中R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、OH、C1-C6烷基或式3喜樹堿和喜樹堿衍生物分子的化學結構。本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物分子中，抗癌活性部分優選喜樹堿(1，camptothecin)、10-羥基喜樹堿(2，10-hydroxycamptothecin)和7-乙基-10-羥基喜樹堿(3，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)，其分子結構如式4所示。它們可通過一個二甘醇酰基連接基團與親脂性的化合物醇或酚共價結合生成本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物。1，20(S)-camptothecin：R1＝R2＝H2，10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝H3.7-ethyl-10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝Et式4喜樹堿和喜樹堿衍生物的優選的化學結構。本發明的脂溶性抗喜樹堿類癌藥物化合物的分子包含抗癌藥物活性部分與親脂部分，這兩個部分通過一個二甘醇酰基連接基團共價結合生成新的脂溶性抗癌藥物化合物。抗癌藥物活性部分是喜樹堿或喜樹堿衍生物，喜樹堿或喜樹堿衍生物含有內酯環上的羥基或酚羥基，該羥基可以與二甘醇酸酐、或二甘醇酸形成酯鍵，生成本發明的脂溶性抗癌藥物化合物。例如，親脂性的醇或酚通過一個二甘醇酰基連接基團與抗癌藥物化合物喜樹堿(camptothecin)、10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecin)或7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)共價結合形成新的脂溶性抗癌藥物化合物。與具有抗癌活性的母體化合物(喜樹堿或喜樹堿的衍生物，如10-羥基喜樹堿和7-乙基-10-羥基喜樹堿)相比，本發明的新的抗癌藥物化合物包含一個抗癌藥物母體化合物部分和親脂性基團，抗癌藥物母體分子與親脂性分子(醇或酚)通過一個二甘醇酰基連接基團以共價鍵結合生成為本發明的新抗癌藥物化合物，因此具有更好的親脂性(親油性)。本發明還涉及一種所述的親脂性的醇或酚修飾的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的制備方法，包括以下步驟：1)親脂性的醇或酚ROH與連接分子二甘醇酸酐或二甘醇酸發生酯化反應，生成脂溶性衍生物；2)步驟1)所得到的脂溶性衍生物，或者其酰氯化產物，與喜樹堿或其衍生物發生酯化反應，生成親脂性的醇或酚修飾的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物；所述的親脂性的醇或酚ROH中，R是一種親脂基團，為下述基團之一：i)取代和非取代的直鏈烷基(substitutedandunsubstitutedalkyl)；j)取代和非取代的環烷基(substitutedandunsubstitutedcycloalkyl)；k)取代和非取代的支鏈烷基(substitutedandunsubstitutedbranchedalkyl)；l)不飽和的直鏈烴基(unsaturatedalkyl)；m)不飽和的環烴基(unsaturatedcycloalkyl)；n)不飽和的支鏈烴基(unsaturatedbranchedalkyl)；o)取代和非取代的芳基(substitutedandunsubstitutedaryl)；p)取代和非取代的芳烷基(substitutedandunsubstitutedaralkyl)。更具體和優化地，所述的方法包括以下步驟：1)親脂性的醇或酚ROH(1)按以下方法之一，與連接分子發生酯化反應，生成脂溶性衍生物(2)：a)親脂性的醇或酚ROH(1)以路易斯酸(如2-乙基己酸錫(II)、三氯化鋁)或堿(如碳酸銫、三乙胺、吡啶、碳酸鈉)為催化劑，與二甘醇酸酐反應生成脂溶性衍生物(2)；b)親脂性的醇或酚ROH(1)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，與過量的二甘醇酸反應，生成脂溶性衍生物(2)。2)步驟1)中a)或b)所得到的脂溶性衍生物(2)與亞硫酰(二)氯化合物反應生成酰氯化產物(3)。3)步驟1)中a)或b)所得到的脂溶性衍生物(2)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，直接與喜樹堿或其衍生物反應，生成脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物(4、5)。4)步驟2)所得到酰氯化產物(3)以堿(如三乙胺，吡啶，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫)為催化劑，直接與喜樹堿或其衍生物反應；生成脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物(4、5)。式5例舉了一種合成路線，親脂性的醇或酚ROH(1)與二甘醇酸酐反應，以2-乙基己酸錫(II)(或碳酸銫)為催化劑，生成脂溶性衍生物(2)。親脂性的醇或酚ROH(1)也可與過量的具有雙官能團的二甘醇酸反應，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，生成脂溶性衍生物(2)。該化合物(2)接著與亞硫酰(二)氯生成脂溶性衍生物(2)的酰氯衍生物(3)，然后化合物(3)的酰氯官能團與喜樹堿的羥基或選擇性地與10-羥基取代喜樹堿或7-乙基-10-羥基喜樹堿的酚羥基反應，以堿為催化劑(如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)，分別生成本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物(4、5)。如式6所示，脂溶性衍生物(2)也可直接與喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿反應，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，生成本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物(4、5)。R：烷基(alkyl)、支鏈烷基(branchedalkyl)或環烷基(cyclicalkyl)，也可以是不飽和的烴基、不飽和的支鏈烴基、不飽和的環烴基、芳基或芳烷基等；R1：H、-CH2CH3等。式5脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的合成路線1。式6脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的合成路線2。本發明還涉及所述的新的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的制劑，包括乳液、膠束和脂質體制劑配方，共同的特征在于，所述的制劑中包含所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物。其中，乳液制劑包括新發明的抗癌藥物化合物、一種或多種表面活性劑、油相(親脂性介質)和水相。乳液可以是水包油型或油包水型。膠束制劑包括新發明的抗癌藥物化合物、助溶劑和一種或多種表面活性劑和水相。脂質體制劑包括新發明的抗癌藥物化合物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、磷脂酰膽堿)、膽固醇和水相。上述制劑包括其凍干劑型。具體地，采用的技術方案為，一種所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物乳液或微乳液制劑，其成分包括：1)油相，包括：a)具有式I或II結構的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物；b)生物相容的親脂性介質；2)表面活性劑和助溶劑；3)水相。或者，一種所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物膠束制劑，其成分包括：1)具有式I或II結構的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物；2)表面活性劑；3)助溶劑；4)水相。或者，一種所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物脂質體制劑，其成分包括：1)具有式I或II結構的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物；2)磷脂；3)水相；4)加或不加親脂性介質。本發明的抗癌藥物化合物可溶于親脂性介質中。親脂性介質(或載體)可以是任何一種的生物相容的親脂性介質，具有代表性的生物相容的親脂性介質包括：a)脂溶性的維生素E及衍生物。維生素E是指以天然或人工合成的維生素E系列，它們通常稱為生育酚和生育三烯酚(tocopherols和tocotrienols)，生育酚包括α-生育酚(D型、DL型、L型)、β-生育酚(D型、DL型、L型)、γ-生育酚(D型、DL型、L型)和δ-生育酚(D型、DL型、L型)。生育三烯酚在結構上與生育酚相似，但生育三烯酚在碳-2的側鏈植基(phytyl)上有三個雙鍵。生育三烯酚包括α-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、β-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、γ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)和δ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)。維生素E衍生物包括所有生育酚和生育三烯酚的衍生物，如維生素E琥珀酸酯，維生素E醋酸酯等。b)可作為親脂性介質的油脂，包括不同鏈長的脂肪酸及酯，它們大多是直鏈的，但也可以是支鏈的，例如癸酸、辛酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻、硬脂酸、油酸、亞油酸、以及其它飽和或不飽和脂肪酸及酯類。c)脂肪酸與甘油酯化反應所形成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，無論它們是合成的還是天然的，都可作為親脂性介質，例如，甘油酯，如豆油，棉籽油，菜籽油，魚油，乙酰化單甘酯，甘油單油酸酯，三醋酸甘油酯，和雙乙酰酒石酸酯，單甘酯，蓖麻油等。d)脂肪醇，如芐醇、硬脂醇、月桂醇等，或是它們的酯或醚，如苯甲酸芐酯。具有代表性的表面活性劑包括：a)聚乙二醇表面活性劑，如聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL)、吐溫系列表面活性劑。b)磷脂表面活性劑(phospholipids)，如卵磷脂(lecithin)、聚乙二醇磷脂(pegylatedphospholipids)。c)聚乙二醇維生素E衍生物，如維生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherolpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS)。d)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物：POLOXAMERS或PLURONICS的嵌段共聚物(H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH)。具有代表性的有機助溶劑包括：乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮等。聚乙二醇(PEG)是親水性的，重復單元的化學結構組成為-CH2CH2O-，通式為H-(CH2CH2)n-OH，分子量范圍一般從200至10000。例如，聚乙二醇200、PEG-300、聚乙二醇400等。根據本發明的乳液、微乳液、膠束和脂質體制劑配方中都包含本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物。此處使用的“乳液”是指在表面活性劑的作用下，一相液體以液滴狀態分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系，如油和水所形成的液滴，其直徑一般在0.1至3.0微米。所述的乳液可以形成穩定的微乳液。“微乳”一詞是指兩個不混溶的液體形成一個熱力學穩定的各向同性、透明或半透明的分散體系，如油和水的微乳分散體系是被表面活性劑分子形成的界面膜所穩定。微乳平均液滴直徑小于200nm，一般10至50納米。乳液或微乳液中包括油相和水相。乳液或微乳液可以是水包油型乳化或油包水型。在沒有水的情況下，由油相、非離子型表面活性劑和助乳化劑混合所形成的均一透明并包含藥物的溶液被稱為自乳化釋藥系統(self-emulsifyingdrugdeliverysystem：SEDDS)，自發乳化形成粒徑在100nm至500nm的乳劑，可用于提高親脂性藥物溶解度和口服吸收度。所述的乳液或微乳液制劑中，抗癌藥物化合物在制劑配方中所占的重量百分比為0.005％至5.0％；優選抗癌藥物化合物在制劑配方中所占的重量百分比為0.01％至2.5％；更優選的方案中，抗癌藥物化合物在制劑配方中所占的重量百分比為0.1％至1.5％。所述的乳液或微乳液制劑中，親脂性介質在制劑配方中所占的重量百分比為1％至20％；優選親脂性介質在制劑配方中所占的重量百分比為4％至12％；更優選的方案中，親脂性介質在制劑配方中所占的重量百分比為6％至10％。在一個乳液或微乳液的實施方案中，親脂性介質包括豆油，水相介質是水。在另一個乳液和微乳液的實施方案中，親脂性介質包括油溶性維生素E。在另一個乳液或微乳液的實施方案中，親脂性介質包括油溶性維生素E衍生物。除了本發明的抗癌藥物化合物，乳液或微乳液配方中還可以包括藥物乳液和微乳液制劑中常用的其他的成分，這些成分包括表面活性劑和助溶劑。具有代表性的表面活性劑包括非離子表面活性劑，如聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL)、吐溫80(Tween80)、磷脂、聚乙二醇維生素E衍生物表面活性劑及其它表面活性劑聚合物。合適的聚乙二醇維生素E衍生物表面活性包括維生素E琥珀酸聚乙二醇衍生物(例如維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)，在維生素E衍生物分子中，聚乙二醇是由琥珀酸與維生素E的羥基連接而成，這些維生素E的聚乙二醇衍生物中的聚乙二醇包括具有各種分子量(例如，200、300、400、600、1000等)的聚乙二醇。此處的“維生素E聚乙二醇琥珀酸酯”包括維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(如D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，TPGS，一種非離子型表面活性劑(HLB＝16-18))和維生素E聚乙二醇的各種酯和醚衍生物。所述的乳液或微乳液制劑中，表面活性劑在配方中的重量百分含量約為1至10％，優選2-6％，更優選4-5％。所述的乳液或微乳液制劑中，助溶劑約占配方重量的0％至20％。在另一個方面，本發明還提供了一種所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的膠束制劑及其凍干劑型，包括本發明的抗癌藥物化合物、一種或多種表面活性劑、一種或多種助溶劑和水相。在所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的膠束制劑中，藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.005％至5.0％，優選藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.01％至2.5％；更優選，藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.1％至1.0％。合適的表面活性劑在本發明的膠束制劑配方中的重量百分含量約為1至10％，優選2-6％，更優選4-5％。膠束制劑配方還包括其它的成份，如上面提到的助溶劑。在一個實施例中，膠束制劑配方中包含聚乙二醇和較低的烷基醇(如乙醇)。所述的膠束制劑中，助溶劑約占配方重量的1％至20％。在另一個方面，本發明還提供了一種所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的脂質體制劑及其凍干劑型，包括本發明的抗癌藥物化合物、一種或多種磷脂、可選的一種或多種親脂性介質(如膽固醇)和水相。在所述的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的脂質體制劑中，藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.005％至5.0％，優選藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.01％至2.5％；更優選，藥物化合物在配方中重量百分含量約為0.1％至1.5％。合適的磷脂在本發明的脂質體制劑配方中的重量百分含量約為1至10％，優選2-6％，更優選4-5％。脂質體制劑配方還包括其它的成份，如上面提到的親脂性介質(如膽固醇)。在一個實施例中，脂質體制劑配方中包含膽固醇或維生素E。所述的脂質體制劑中，親脂性介質如膽固醇或維生素E約占配方重量的0％至20％。乳液、微乳液、膠束和脂質體制劑配方中包含水相。在一個實施例中，水相包括去離子水。在另一個實施例中，水相包括生理鹽水。在另一個實施例中，水相中含一種有機酸(如琥珀酸、檸檬酸)緩沖液。本發明還提供了新發明的藥物化合物的應用，即所述的親脂性的醇或酚修飾的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物在制備抗癌藥物中的應用。例如，本發明的藥物化合物用于制備治療癌癥的藥物。本發明的藥物化合物可用于治療包括血液系統的癌癥，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌癥，如實體瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌等)，肉瘤和膠質瘤等。本發明的藥物化合物的療效和毒性用體外細胞或體內動物實驗來確定，例如，ED50(50％effectivedose，半數有效量：50％實驗對象出現陽性反應時的藥量)、LD50(50％lethaldose，半數致死量，殺死一半試驗對象的劑量)和GI50(concentrationoftheanti-cancerdrugthatinhibitsthegrowthofcancercellsby50％，抑制50％的實驗對象生長的藥物濃度)。通常將半數致死量(LD50)/半數有效量(ED50)的比值稱為治療指數，用以表示藥物的安全性。治療指數大的藥物相對治療指數小的藥物更安全。新發明的抗癌藥物化合物旨在提高治療指數和藥物的安全性，同時也提高治療效果。從體外細胞實驗和體內動物實驗獲得的藥物劑量可以用來制定用于人體的劑量范圍。這種化合物的劑量最好在很少或根本沒有毒性的ED50范圍內。劑量變化通常取決于采用的劑型、病人的敏感性和給藥途徑等。通常可用相同或類似藥物，如拓撲替康和伊立替康的常規劑量做參考。例如拓撲替康的常規劑量為0.2-1.5mg/m2、伊立替康的常規劑量為100mg-350mg/m2。本發明的藥物化合物可以單獨使用，也可與一個或多個其它的治療藥物一起使用。例如，在癌癥的治療時，這些藥物化合物可與以下治療藥物一起使用，包括但不限于：雄激素抑制劑，如氟他胺(flutamide)和魯珀若利得(luprolide)；抗雌激素，如他莫昔芬(tomoxifen)；抗代謝藥物和細胞毒性藥物，如道諾紅菌素(daunorubicin)、五氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、α-干擾素(interferonalpha)、甲氨蝶呤(methotrexate)、光神霉素(plicamycin)、硫基嘌呤(mecaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、羥基脲(hydroxyurea)、異環磷酰胺(ifosfamide)、甲基芐肼(procarbazine)、突變霉素(mutamycin)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡鉑carboplatin)、順鉑(cisplatin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、博萊霉素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、和依達比星(idamycin)；激素，如甲孕酮(medroxyprogesterone)、炔雌二醇(ethinylestradiol)、雌二醇(estradiol)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、奧曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、足葉乙甙(etoposide)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和戈舍瑞林(goserelin)；氮芥衍生物，如苯丙酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和塞替派(thiotepa)；類固醇，如倍他米松(betamethasone)；和其他抗腫瘤藥物，如活牛分枝桿菌(liveMycobacteriumbovis)、達卡巴嗪(dicarbazine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、甲酰四氫葉酸(leucovorin)、米托坦(mitotane)、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)和多西紫杉醇(taxotere)等。本發明將具有抗癌活性的藥物化合物分子喜樹堿或喜樹堿衍生物與親脂性的醇或酚通過連接基團二甘醇酰基共價結合，得到脂溶性的喜樹堿類抗癌藥物化合物，所述的化合物含有抗癌藥物活性部分和親脂部分，可以溶于生物相容性的親酯性溶劑。本發明的新的抗癌藥物化合物具有較高的抗癌活性，同時具有較好的溶解性和穩定性，能夠提高喜樹堿或其衍生物在體內生理條件下的持續作用時間(半衰期)和療效，降低其毒副作用。所述的藥物化合物可以制成乳劑、膠束或脂質體制劑及相應的凍干劑，廣泛應用于血液系統和非血液系統癌癥的治療。本發明可對各種喜樹堿及其衍生物進行修飾，拓寬喜樹堿及其衍生物的應用領域，為喜樹堿及其衍生物的臨床應用提供了一種新的方法和途徑。下面結合具體實施例對本發明進行詳細描述。本發明的保護范圍并不以具體實施方式為限，而是由權利要求加以限定。附圖說明圖1十六醇二甘醇酸單酯的核磁共振氫譜圖。圖2十六醇二甘醇酸單酯質譜圖。圖3喜樹堿十六醇二甘醇酸酯核磁共振氫譜圖。圖4喜樹堿十六醇二甘醇酸酯質譜圖。圖510-羥基-喜樹堿十六醇二甘醇酸酯核磁共振氫譜圖。圖610-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯質譜圖。圖77-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯核磁共振氫譜圖。圖87-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯質譜圖。圖9喜樹堿十六醇二甘醇酸酯高效液高效液相色譜圖。具體實施方式下面的實施例用來說明本發明的新抗癌藥物化合物的合成、制劑和體外細胞實驗等。所述的實施例有助于對本發明的理解和實施，并不構成對于本發明的限制。實施例1喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的合成所述的脂溶性抗癌藥物化合物的合成包括以下步驟：1)十六醇二甘醇酸單酯的合成反應式如下式所示：實驗步驟：在250mL的圓底燒瓶中加入0.970g(4mmol)十六醇、0.696g(6mmol)二甘醇酸酐和75mL無水二甲苯，攪拌，使固體溶解，滴加100μg2-乙基己酸錫(II)。氮氣保護下加熱回流4小時。減壓旋轉蒸發掉二甲苯，柱層分離，100-200目硅膠為固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1∶3(體積比)的混和液為淋洗液，得到1.200g白色固體十六醇二甘醇酸單酯，產率為80％。所得到的化合物其核磁共振氫譜和質譜見圖1和圖2。MS(PositiveESI)：m/z＝359.9(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：4.2573(s，4H)，4.2265-4.1814(t，J＝6.77Hz，2H)，1.6834-1.6373(m，2H)，1.3055-1.2581(m，24H)，0.9014-0.8575(t，J＝6.59Hz，3H)。2)喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的合成反應式如下式所示：實驗步驟：在100mL的圓底燒瓶中，加入0.360g(1mmol)十六醇二甘醇酸單酯、20mL無水甲苯，攪拌，再加人300μL(4mmol)二氯亞砜和10μLN，N-二甲基甲酰胺。氮氣保護下室溫攪拌4小時。減壓旋轉蒸餾，除去過量的二氯亞砜和甲苯，得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸單酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一個100mL圓底燒瓶中，加入0.260g(0.75mmol)喜樹堿、30mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入0.122g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，得一透明溶液。將7.5mL的溶液A慢慢滴入到這一透明溶液中，室溫攪拌過夜。薄層分析，若仍有少量的喜樹堿未反應完，再加入適量的溶液A和4-二甲氨基吡啶至反應完畢。柱層分離，100-200目硅膠為固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1(體積比)的混和液為淋洗液，得到0.350g淡黃色固體喜樹堿十六醇二甘醇酸酯，產率為67.7％，其高效液相色譜圖如圖9。合成得到的目標化合物其核磁共振氫譜和質譜見圖3和圖4。MS(PositiveESI)：m/z＝689.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.4220(s，1H)，8.2747-8.2465(d，J＝8.46Hz，1H)，7.9700-7.9429(d，J＝8.13Hz，1H)，7.8800-7.8287(t，J＝7.70Hz，1H)，7.2936(s，1H)，5.7332-5.6755(d，J＝17.31Hz，1H)，5.4494-5.3917(d，J＝17.31Hz，1H)，4.532-4.389(m，2H)，4.2998-4.1626(m，2H)，4.1514-4.1061(t，J＝6.80Hz，2H)，2.3395-2.1113(m，2H)，1.6280-1.5828(m，2H)，1.2516(s，25H)，1.0160-0.9663(t，J＝7.50Hz，3H)，0.8986-0.8549(m，6H)。實施例210-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的合成十六醇二甘醇酸單酯的合成同實施例1。按以下方法合成10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯。反應式如下式所示：實驗步驟：在100mL的圓底燒瓶中，加入0.300g(0.83mmol)十六醇二甘醇酸單酯和20mL無水甲苯，300μL(4mmol)二氯亞砜，10μLN，N-二甲基甲酰胺。氮氣保護下室溫攪拌4小時。減壓旋轉蒸餾，除去過量的二氯亞砜和甲苯，得一白色粘稠液得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸單酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一個100mL圓底燒瓶中，加入0.182g(0.5mmol)10-羥基喜樹堿和20mL的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，得一溶液，再加入150μL(1.1mmol)三乙胺。將6mL的溶液A慢慢滴入到該溶液中，室溫攪拌過夜。薄層分析，若仍有少量的10-羥基喜樹堿未反應完，再加入適量的溶液A和三乙胺至反應完畢。柱層分離，100-200目硅膠為固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(體積比)的混和液為淋洗液，得到0.100g淡黃色固體10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯，產率為28.3％。合成得到的目標化合物其核磁共振氫譜和質譜見圖5和圖6。MS(PositiveESI)：m/z＝705.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.3569(s，1H)，8.2817-8.2516(d，J＝9.03Hz，1H)，7.7536(s，1H)，7.6857(s，1H)，7.6193-7.5884(d，J＝9.27Hz，1H)，5.7797-5.7250(d，J＝16.41Hz，1H)，5.3375-5.2832(d，J＝16.29Hz，1H)，5.3068(s，2H)，4.5986(s，2H)，4.3494(s，2H)，4.2262-4.1811(t，J＝6.77Hz，2H)，3.7321(s，1H)，1.9520-1.8570(m，2H)，1.6756-1.6531(m，2H)，1.2549(s，26H)，1.0726-1.0237(t，J＝7.34Hz，3H)，0.8971-0.8548(t，J＝6.35Hz，3H)。實施例37-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的合成十六醇二甘醇酸單酯的合成同實施例1。按以下方法合成7-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯。反應式如下式所示：實驗步驟：在100mL的圓底燒瓶中，加入0.360g(1mmol)十六醇二甘醇酸單酯，溶于20mL無水甲苯中，300μL(4mmol)二氯亞砜，10μLN，N-二甲基甲酰胺，氮氣保護下室溫攪拌4小時。減壓旋轉蒸餾，除去過量的二氯亞砜和甲苯，得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸單酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一個100mL圓底燒瓶中，加入0.196g(0.5mmol)7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)和20mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌，得一溶液，再加入250μL(1.8mmol)三乙胺。將5mL的溶液A滴入到該溶液中，室溫攪拌過夜。薄層分析，若仍有少量的7-乙基-10-羥基喜樹堿未反應完，再加入適量的溶液A和三乙胺至反應完畢。柱層分離，100-200目硅膠為固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(體積比)的混和液為淋洗液，得到0.240g淡黃色固體7-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯，產率為64.0％。合成得到的目標化合物其核磁共振氫譜和質譜見圖7和圖8。MS(PositiveESI)：m/z＝733.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.3523-8.3218(d，J＝9.15Hz，1H)，7.9197(s，1H)，7.7678(s，1H)，7.6224-7.5915(d，J＝9.27Hz，1H)，5.7803-5.7255(d，J＝16.44Hz，1H)，5.3374-5.2834(m，3H)，4.6133(s，2H)，4.3592(s，2H)，4.2296-4.1844(t，J＝6.78Hz，2H)，3.7359(s，1H)，3.2170-3.1414(q，J＝7.56Hz，2H)，1.9723-1.8266(m，2H)，1.7018-1.6325(m，2H)，1.4386-1.2537(m，29H)，1.0683-1.0193(t，J＝7.35Hz，3H)，0.8975-0.8535(m，3H)。實施例4脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的制劑，包括乳液、膠束和脂質體配方本實施例中，包括脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的乳液、膠束和脂質體配方。乳液、膠束和脂質體配方中含有本發明的脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物，每一組分在配方中的含量按重量百分比計算。配方中的藥物化合物可以由本發明的其它脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物替換。A.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的乳液將喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于豆油、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去離子水(DIwater)，然后攪拌和超聲乳化，所生產的乳液的組成如下：MXN-0061％豆油10％TPGS5％PEG(200)3％去離子水至100％制成的乳液藥品通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶。B.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的乳液將喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于D-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入生理鹽水，然后攪拌和超聲乳化，所生產的乳液的組成如下：制成的乳液藥品通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶。C.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的膠束液將喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于吐溫80(Tween80)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液體，再加入去離子水(DIwater)，然后攪拌，所生產的膠束液的組成如下：制成的乳液藥品通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶。D.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的膠束液將喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到一透明的液體，再加入生理鹽水，然后攪拌，所生產的膠束液的組成如下：制成的乳液藥品通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶。E.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的脂質體在一個圓底燒瓶中，將0.01mmol喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)和0.5mmol磷脂(卵磷脂、磷脂酰膽堿)溶解于15mL的氯仿(CHCl3)，慢慢加熱至40℃，用旋轉蒸發儀減壓蒸發溶劑，形成一層薄的脂質膜，真空干燥過夜，進一步除去脂質膜中的氯仿，加入10mL蒸餾水，然后攪拌和超聲攪拌，所得脂質體液通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷凍，然后冷凍干燥24小時，得喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的脂質體產物。F.喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的脂質體在一個圓底燒瓶中，將0.01mmol喜樹堿十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)、0.01mmol膽固醇(或0.01mmol維生素E)和0.5mmol磷脂(卵磷脂、磷脂酰膽堿)溶解于15mL的氯仿(CHCl3)，慢慢加熱至40℃，用旋轉蒸發儀減壓蒸發溶劑，形成一層薄的脂質膜，真空干燥過夜，進一步除去脂質膜中的氯仿，加入10mL蒸餾水，然后攪拌和超聲攪拌，所得脂質體液通過一個孔徑0.2微米的過濾器過濾，再裝入無菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷凍，然后真空冷凍干燥24小時，得喜樹堿十六醇二甘醇酸酯的脂質體產物。實施例8脂溶性喜樹堿類抗癌藥物化合物的體外細胞毒性實驗本實施例中，用CCK8法來檢測本發明的抗癌新藥物化合物抑制人卵巢癌(A2780s)和肺癌細胞(A549)細胞的GI50值(抑制癌細胞50％生長的藥物濃度)，并與抗癌藥伊立替康(irinotican)進行對比，評價藥物化合物的體外細胞毒性。GI50的典型值如表1所示，本發明的其它抗癌藥物化合物有類似的結果，同樣具有明顯降低的GI50值。結果表明，本發明的抗癌藥物化合物對人卵巢癌(A2780s)和肺癌細胞(A549)細胞具有明顯的增殖抑制作用，且隨著藥物濃度的增加，其對細胞的增殖抑制作用增強，呈明顯的劑量依賴效應。與同濃度的陽性藥物伊立替康(Irinotecan)相比，本發明的抗癌藥物化合物對人體卵巢癌和肺癌細胞抑制效果更明顯。實驗結果表明，本發明的抗癌藥物化合物具有抑制人卵巢癌細胞(A2780s)結腸癌細胞(HT-29)、肝癌(HePG2)細胞和肺癌細胞(A549)的增殖作用，是一類具有潛在抗人卵巢癌、結腸癌、肝癌和肺癌作用的藥物化合物。CCK8法檢測方法：取對數生長期細胞，調整細胞密度為3*104個/mL，接種于96孔培養板中，100μL/孔，細胞培養24h后更換培養液，分別加入不同濃度的藥物樣品150μL/孔，以只加培養液而不加細胞的孔為空白組(用于調零)，陰性對照組加入等體積培養液。每組設3個復孔。細胞繼續培養72h，加入CCK8溶液10μL/孔，繼續培養3h，在酶標儀上檢測波長為450nm處各孔的吸光度(D)值。按以下公式計算細胞的生長抑制率。細胞生長抑制率＝(1-實驗組平均D值/對照組平均D值)×100％。表1.新抗癌藥物GI50MXN-006：喜樹堿十六醇二甘醇酸酯。MXN-008：7-乙基-10-羥基喜樹堿十六醇二甘醇酸酯。