本發明涉及核酸的液相合成方法。更具體地說，本發明涉及新的核苷單體化合物，其中的核苷的堿基部分被下列基團取代：(i)具有至少一個疏水性基團的芳香烴環羰基，或(ii)具有至少一個疏水基的芳香烴環硫羰基，還涉及使用核苷單體化合物作為合成單元來制備核酸寡聚物的方法。該制備方法可以避免在各反應之后對柱色譜純化的需要，并且可以實現有效的大規模合成。本發明還涉及液相制備核酸寡聚物的方法。發明背景近年來，隨著對生物工程的前沿研究的快速發展或進展，包括基因組藥物研發和遺傳診斷或治療，核酸寡聚物已經得到廣泛應用，例如，DNA探針、siRNA、反義DNA和反義RNA。使用亞磷酰胺的固相合成方法是通常所說的合成這些核酸寡聚物的方法。專利文獻1提出了液相合成核酸寡聚物的方法，在這種方法中，為了便于分離或純化中間產物，使用核苷化合物(其中，具有分子量分布的聚乙二醇(PEG)作為親水性聚合物被引入到核苷的堿基部分中)作為端部起始原料或結構單元(buildingblock)，由此合成核酸寡聚物。非專利文獻1提出了制備核酸寡聚物的下列方法∶通過重復在液相中反應和進行柱色譜純化，合成核酸二聚物或三聚物，其中，作為核苷的堿基部分的腺嘌呤被未取代的苯甲酰基取代；通過亞磷酰胺法，使這些二聚物或三聚物鍵合，而后進行柱色譜純化。另外，非專利文獻2提出了制備核酸寡聚物的下列方法：在液相中，對核苷進行磷酸三酯方法，其中，作為核苷的堿基部分的胸腺嘧啶被對甲氧基苯甲酰基(對甲苯酰基團)取代；在各反應之后，進行柱色譜純化。同時，專利文獻2提出了反應之后分離副產物的容易步驟，等等，另一方面，使用具有液相狀態向固相狀態轉變性能的化合物作為有機合成試劑，這種轉變取決于有機合成反應之后的溶液組成或溶液溫度的變化。對于這種有機合成試劑，該文獻進一步描述了芳環上帶有保持疏水性的基團的化合物，例如，被兩個作為烷氧基的具有22個碳原子的二十二烷基氧基取代的芐胺，并且提出了其可用于肽合成。引用列表專利文獻專利文獻1∶JP2000-327694A專利文獻2∶JP2009-185063A非專利文獻非專利文獻1∶Chen等人，Aust.J.Chem.2010,63,227-235非專利文獻2∶Reese等人，NUCLEOSIDES&NUCLEOTIDES,17(1-3),451-470(1998)發明概述技術問題目前，固相合成方法是制備核酸寡聚物的典型方法。這種固相合成方法可以容易制備核酸寡聚物。然而，為了便于在樹脂上反應，這些方法受到反應性位點的限制，需要專門的合成器，并且難于擴大規模。可以使用通用反應器的液相合成，可有效地提供大量核酸寡聚物(例如，每批超過幾公斤)，但不適合于大規模生產寡RNA，這是由于，例如，合成核酸寡聚物(例如，siRNA和反義核酸)所需要的數十個步驟中的需要柱色譜純化。考慮到在最后一步失敗的風險，例如，在合成大約20個堿基的siRNA的過程中，可以優選使用2至11個堿基的結構單元來合成siRNA。這種合成需要在3'端方向和5'端方向兩個方向上能夠延長堿基。目前還不知制備核酸寡聚物(例如，寡RNA)的方法，要求這種方法不需進行各步驟之后的柱色譜純化，并且能夠在3'端方向和5'端方向兩個方向上延長堿基。由此，本發明的目的是，提供∶新的核苷單體化合物，它便于在各反應之后除去未反應試劑、活化劑等等，可以避免復雜步驟，例如，柱色譜純化，在3'端方向和5'端方向兩個方向上都可以延長堿基，能夠使用結構單元合成核酸寡聚物；本發明還提供了使用這種化合物來制備核酸寡聚物的方法；等等。解決問題的方案為了實現這種目的，本發明人進行了努力研究，并因此發現，使用新的核苷單體化合物(或含有該單體化合物的二聚化合物、三聚化合物，等等)作為合成單元，在與核酸單體或核酸寡聚物的偶合反應時，可以避免各反應之后的柱色譜純化，其中，新的核苷單體化合物中，核苷的堿基部分被下列取代：(i)具有至少一個疏水基的芳香烴環羰基，或(ii)具有至少一個疏水基的芳香烴環硫羰基。本發明人還發現，使用這種新的核苷單體化合物，堿基可以在3'端方向和5'端方向上延長。本發明人進一步發現，通過在液相中進行核酸寡聚物的合成，可以實現有效的大規模合成。基于這些發現，進行了進一步研究，本發明人完成了本發明。由此，本發明涉及∶[1]下式(I)所代表的化合物∶[式1]其中X和R1各自獨立地代表氫原子或羥基的保護基；Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；堿基代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型；Z代表氧原子或硫原子；環Ar代表任選進一步被選自下述取代基組B的取代基取代的芳香烴環；R2代表選自下述取代基組A的取代基；R3獨立地代表選自下述取代基組B的取代基；n代表1-4的整數；取代基組A：(i)任選取代的C10-30烷氧基，(ii)任選取代的C10-30烷基，(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基；取代基組B：(i)任選取代的C1-30烷氧基，(ii)鹵素原子，(iii)任選取代的C1-30烷基，(iv)硝基，(v)任選取代的C1-30烷基硫基，(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，(x)氰基，(xi)任選取代的氨基，(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基，或其鹽；[2]按照[1]的化合物，或其鹽，其中，環Ar是任選進一步被選自取代基組B的取代基取代的C6-10芳香烴環；[3]按照[1]或[2]的化合物，或其鹽，其中，R2是任選取代的C10-30烷氧基；[4]按照[1]至[3]的任一項的化合物，或其鹽，其中，R3是任選取代的C10-30烷氧基；[5]按照[1]至[4]的任一項的化合物，或其鹽，其中，n是1或2；[6]制備下式(II)所代表的化合物或其鹽的方法∶[式2]其中堿基獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型；Y1獨立地代表羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Q獨立地代表氧原子或硫原子；r和r'各自獨立地代表0至100的整數，該方法包括下列步驟(a0)和(b0)∶步驟(a0)∶使用下式(I)所代表的化合物∶[式3]其中堿基如上所述；X和R1各自獨立地代表氫原子或羥基的保護基；Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Z代表氧原子或硫原子；環Ar代表任選被選自下述取代基組B的取代基取代的芳香烴環；R2代表選自下述取代基組A的取代基；R3獨立地代表選自下述取代基組B的取代基；n代表1-4的整數；取代基組A：(i)任選取代的C10-30烷氧基，(ii)任選取代的C10-30烷基，(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基；取代基組B：(i)任選取代的C1-30烷氧基，(ii)鹵素原子，(iii)任選取代的C1-30烷基，(iv)硝基，(v)任選取代的C1-30烷基硫基，(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，(x)氰基，(xi)任選取代的氨基，(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基，或其鹽，制備下式(IV')所代表的化合物：[式4]其中R1、堿基、Z、環Ar、R2、R3、Q、r'和n各自如上所述；Y獨立地如上所述；Pr4獨立地代表：(i)當Q是氧原子時，代表氫原子、保護的羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q是硫原子時，代表保護的羥基；堿基W獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型，或下式∶[式5]其中，堿基、Z、環Ar、R2、R3和n各自獨立地如上所述，或其鹽；步驟(b0)∶使用式(IV')代表的化合物或其鹽，制備式(II)代表的化合物或其鹽；[7]制備下式(II)所代表的化合物或其鹽的方法∶[式6]其中堿基獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型；Y1獨立地代表羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Q獨立地代表氧原子或硫原子；r和r'各自獨立地代表0至100的整數，該方法包括下列步驟(a1)、(b1)和(c1)∶步驟(a1)∶下式(III)所代表的化合物[式7]其中X1代表羥基的保護基；Pr1獨立地代表保護的羥基；Pr2a代表取代的氨基；堿基W獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型，或下式∶[式8]其中Z獨立地代表氧原子或硫原子；環Ar獨立地代表任選被選自下述取代基組B的取代基取代的芳香烴環；R2獨立地代表選自下述取代基組A的取代基；R3獨立地代表選自下述取代基組B的取代基；n代表1-4的整數；堿基如上所述；取代基組A：(i)任選取代的C10-30烷氧基，(ii)任選取代的C10-30烷基，(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基；取代基組B：(i)任選取代的C1-30烷氧基，(ii)鹵素原子，(iii)任選取代的C1-30烷基，(iv)硝基，(v)任選取代的C1-30烷基硫基，(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，(x)氰基，(xi)任選取代的氨基，(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基；Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Q和r如上所述，或其鹽，與下式(IV)所代表的化合物[式9]其中，Pr3代表羥基的保護基，其它符號如上所述，或其鹽，在用于核酸合成的偶聯試劑的存在下進行反應，制備下式(V)所代表的化合物∶[式10]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽；步驟(b1)∶使步驟(a1)制備的式(V)代表的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備下式(VI)所代表的化合物∶[式11]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽；步驟(c1)∶使步驟(b1)制備的式(VI)代表的化合物或其鹽進行脫保護反應；[8]制備下式(II)所代表的化合物或其鹽的方法∶[式12]其中堿基獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型；Y1獨立地代表羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Q獨立地代表氧原子或硫原子；r和r'各自獨立地代表0至100的整數，該方法包括下列步驟(a2)、(b2)和(c2)∶步驟(a2)∶下式(VII)所代表的化合物[式13]其中X1代表羥基的保護基；Pr1獨立地代表保護的羥基；Pr2b代表鹵素原子；堿基W獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型，或下式∶[式14]其中Z獨立地代表氧原子或硫原子；環Ar獨立地代表任選被選自下述取代基組B的取代基取代的芳香烴環；R2獨立地代表選自下述取代基組A的取代基；R3獨立地代表選自下述取代基組B的取代基；n代表1-4的整數；堿基如上所述；取代基組A：(i)任選取代的C10-30烷氧基，(ii)任選取代的C10-30烷基，(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基；取代基組B：(i)任選取代的C1-30烷氧基，(ii)鹵素原子，(iii)任選取代的C1-30烷基，(iv)硝基，(v)任選取代的C1-30烷基硫基，(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，(x)氰基，(xi)任選取代的氨基，(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基；Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子，或其鹽，與下式(IV)所代表的化合物[式15]其中，Pr3代表羥基的保護基，其它符號如上所述，或其鹽進行反應，制備下式(V)所代表的化合物：[式16]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽；步驟(b2)∶使步驟(a2)制備的式(V)所代表的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備下式(VI)所代表的化合物∶[式17]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽；步驟(c2)∶使步驟(b2)制備的式(VI)所代表的化合物或其鹽進行脫保護反應；[9]制備下式(II)所代表的化合物或其鹽的方法∶[式18]其中堿基獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型；Y1獨立地代表羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子；Q獨立地代表氧原子或硫原子；r和r'各自獨立地代表0至100的整數，該方法包括下列步驟(a3)、(b3)和(c3)∶步驟(a3)∶下式(VIII)所代表的化合物[式19]其中X+代表陽離子；X1代表羥基的保護基；Q獨立地代表氧原子或硫原子；Pr4代表：(i)當Q是氧原子時，代表氫原子、保護的羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q是硫原子時，代表保護的羥基；堿基W獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型，或下式∶[式20]其中Z獨立地代表氧原子或硫原子；環Ar獨立地代表任選被選自下述取代基組B的取代基取代的芳香烴環；R2獨立地代表選自下述取代基組A的取代基；R3獨立地代表選自下述取代基組B的取代基；n代表1-4的整數；堿基如上所述；取代基組A：(i)任選取代的C10-30烷氧基，(ii)任選取代的C10-30烷基，(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基；取代基組B：(i)任選取代的C1-30烷氧基，(ii)鹵素原子，(iii)任選取代的C1-30烷基，(iv)硝基，(v)任選取代的C1-30烷基硫基，(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，(x)氰基，(xi)任選取代的氨基，(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基；Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子，或其鹽，與下式(IX)所代表的化合物[式21]其中，Pr3代表羥基的保護基，其它符號如上所述，或其鹽，在用于核酸合成的偶聯試劑的存在下進行反應，制備下式(X)所代表的化合物∶[式22]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽；步驟(b3)∶使步驟(a3)制備的式(X)所代表的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備下式(XI)所代表的化合物：[式23]其中Q1代表氧原子或硫原子；Pr5代表：(i)當Q是氧原子時，代表任選保護的羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q是硫原子時，代表保護的羥基；Pr6代表：(i)當Q1是氧原子時，代表羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q1是硫原子時，代表羥基；其它符號如以上所定義，或其鹽；步驟(c3)∶使步驟(b3)制備的式(XI)所代表的化合物或其鹽進行脫保護反應。本發明的有利效果按照本發明，新的核苷化合物，其中，核苷的堿基部分被下列取代：(i)具有至少一個疏水基的芳香烴環羰基，或(ii)具有至少一個疏水基的芳香烴環硫羰基，等等，可以用作制備核酸寡聚物的合成單元。使用本發明，可以避免各反應之后的柱色譜純化。此外，使用本發明，可以在3'端方向和5'端方向兩個方向上延長堿基。使用本發明，通過液相合成法，可以實現核酸寡聚物的有效的大規模合成。本發明適用于制備核酸寡聚物，例如，siRNA、反義核酸和疫苗助劑，并且在基因組藥物研發、遺傳診斷或治療等等領域非常有用。實施方案的說明在下文中，詳細描述本發明的新的核苷單體化合物和使用這種化合物來制備核酸寡聚物的方法。在本文使用的化學式中，相同的符號具有相同的含義，除非另作說明。1.新的核苷單體化合物下式(I)代表本發明的新的核苷單體化合物∶[式24]在該核苷單體化合物中，核苷的堿基部分(Base,堿基)被下列取代：具有至少一個疏水基的芳香烴環(在式(I)中，由Ar代表)羰基，或(ii)具有至少一個疏水基的芳香烴環(在式(I)中，由Ar代表)硫羰基。X和R1各自獨立地代表氫原子或羥基的保護基。羥基的保護基可以是通常用作核酸中的羥基的保護基的任何保護基。這種保護基的例子包括∶甲硅烷基型保護基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對甲芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基；三苯甲基類型保護基，例如，三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基和4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；雜環型保護基，例如，四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基S,S-二氧化物、四氫呋喃基和四氫硫呋喃基；芐基類型保護基，例如，芐基、4-甲氧苯甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基和4-氰芐基；脂族酰基類型保護基，例如，乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰丙酰基、戊酰基、戊酰和辛酰基；芳香酰基類型保護基，例如，苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2-甲苯酰基和2,4,6-三甲基苯甲酰基；醚型保護基，例如，2-(氰基乙氧基)乙基(CEE)和氰基乙氧基甲基(CEM)；以及氨甲酰基類型保護基，例如，二甲基氨基甲酰基和二苯基氨基甲酰基。對于羥基的這些保護基，參見，例如，Wuts等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,2006,JohnWiley&Sons,Inc.優選，X是羥基的保護基，更優選三苯甲基類型保護基，特別優選DMTr基團。優選，R1是氫原子或脂族酰基類型保護基，更優選氫原子或乙酰丙酰基，特別優選乙酰丙酰基。Y代表任選保護的羥基、氫原子、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子。Y所代表的任選保護的羥基中的羥基，可以用羥基的保護基來保護。Y所代表的任選取代的C1-6烷氧基中的C1-6烷氧基的例子，包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。C1-6烷氧基可以被1至3個取代基取代。這種取代基的例子包括∶鹵素原子，例如，氟、氯、溴和碘；任選被1至3個選自鹵素原子、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代的C6-10芳氧基(例如，苯氧基和萘氧基)；聯苯氧基；任選被1至3個選自鹵素原子、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代的二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基和異丁基氨基)；以及氰基。Y所代表的鹵素原子的例子可以包括氟、氯、溴和碘。優選，Y是保護的羥基(優選，三苯甲基類型保護基保護的羥基，或甲硅烷基型保護基保護的羥基)、氫原子或C1-6烷氧基(優選，甲氧基)，更優選，保護的羥基(優選，三苯甲基型保護基保護的羥基，或甲硅烷基型保護基保護的羥基)或氫原子，特別優選TBDMS保護的羥基。堿基是指核苷的堿基部分，并且代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型。在這方面，修飾型是指堿基部分的氨基被氨基的保護基保護的堿基部分。關于這點，氨基的保護基可以是通常用作核酸的堿基部分中的氨基的保護基的任何保護基。氨基的這種保護基的例子包括∶各自任選被1至3個選自鹵素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的脂族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、正丁酰基和異丁酰基)；任選被1至3個選自鹵素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的芳香酰基(例如，苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基)；C7-12芳烷基酰基(例如，苯乙酰基)；任選被C1-6烷基取代的C6-10芳氧基-酰基(例如，苯氧基乙酰基、4-叔丁基苯氧基乙酰基和4-異丙基苯氧基乙酰基)；帶有吸電子基的乙基，其中吸電子基可用β消除作用除去(例如，2-氰基乙基、2-(對硝基苯基)乙基和2-(苯磺酰基)乙基)；二-C1-6烷基氨基亞甲基(例如，二甲基氨基亞甲基和二丁基氨基亞甲基)；以及帶有吸電子基的C1-6烷氧基-羰基，其中吸電子基可通過β消除作用除去(例如，2-氰基乙氧羰基、2-(對硝基苯基)乙氧羰基和2-(苯磺酰基)乙氧羰基)。優選，堿基是胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或脲嘧啶，更優選胸腺嘧啶、胞嘧啶或脲嘧啶，進一步優選胸腺嘧啶或脲嘧啶。Z代表氧原子或硫原子。優選，Z是氧原子。環Ar代表除了R2和R3之外任選進一步被選自取代基組B的取代基取代的芳香烴環。關于這點，芳香烴環的例子可以包括C6-10芳基(例如，苯基和萘基)所對應的環(即，C6-10芳烴)。取代基組B包括：(i)任選取代的C1-30烷氧基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、正、異、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷基氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷基氧基或三十烷氧基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(ii)鹵素原子，例如，氟、氯或溴；(iii)任選取代的C1-30烷基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基(例如，甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基或三十烷基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基基團，等等；(iv)硝基；(v)任選取代的C1-30烷基硫基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基硫基(例如，甲硫烷基、乙硫烷基、正或異丙硫烷基、正、異、仲或叔丁硫烷基、戊硫烷基、己硫烷基、庚硫烷基、辛硫烷基、壬硫烷基、癸硫烷基、十一烷基硫基、十二烷基硫基、十三烷基硫基、十四烷基硫基、十五烷基硫基、十六烷基硫基、十七烷基硫基、十八烷基硫基、十九烷基硫基、二十烷基硫基、二十一烷基硫基、二十二烷基硫基或三十烷基硫基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(vi)任選取代的C1-30烷基亞磺酰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基亞磺酰基(例如，甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正或異丙基亞磺酰基、正、異、仲或叔丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基、己基亞磺酰基、庚基亞磺酰基、辛基亞磺酰基、壬基亞磺酰基、癸基亞磺酰基、十一烷基亞磺酰基、十二烷基亞磺酰基、十三烷基亞磺酰基、十四烷基亞磺酰基、十五烷基亞磺酰基、十六烷基亞磺酰基、十七烷基亞磺酰基、十八烷基亞磺酰基、十九烷基亞磺酰基、二十烷基亞磺酰基、二十一烷基亞磺酰基、二十二烷基亞磺酰基或三十烷基亞磺酰基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(vii)任選取代的C1-30烷基磺酰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、正或異丙磺酰基、正、異、仲或叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、壬基磺酰基、癸基磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺酰基、十三烷基磺酰基、十四烷基磺酰基、十五烷基磺酰基、十六烷基磺酰基、十七烷基磺酰基、十八烷基磺酰基、十九烷基磺酰基、二十烷基磺酰基、二十一烷基磺酰基、二十二烷基磺酰基或三十烷基磺酰基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(viii)任選取代的C1-30烷基甲硅烷氧基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基甲硅烷氧基(例如，三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三正或異丙基甲硅烷氧基、二甲基正、異、仲或叔丁基甲硅烷氧基、二甲基戊基甲硅烷氧基、二甲基己基甲硅烷氧基、二甲基庚基甲硅烷氧基、二甲基辛基甲硅烷氧基、二甲基壬基甲硅烷氧基、二甲基癸基甲硅烷氧基、二甲基十一烷基甲硅烷氧基、二甲基十二烷基甲硅烷氧基、二甲基十三烷基甲硅烷氧基、二甲基十四烷基甲硅烷氧基、二甲基十五烷基甲硅烷氧基、二甲基十六烷基甲硅烷氧基、二甲基十七烷基甲硅烷氧基、二甲基十八烷基甲硅烷氧基、二甲基十九烷基甲硅烷氧基、二甲基二十烷基甲硅烷氧基、二甲基二十一烷基甲硅烷氧基、二甲基二十二烷基甲硅烷氧基、二甲基三十烷基甲硅烷氧基、十三烷基甲硅烷氧基、三(十一烷基)甲硅烷氧基、三(十二烷基)甲硅烷氧基、三(十三烷基)甲硅烷氧基、三(十四烷基)甲硅烷氧基、三(十五烷基)甲硅烷氧基、三(十六烷基)甲硅烷氧基、三(十七烷基)甲硅烷氧基、三(十八烷基)甲硅烷氧基、三(十九烷基)甲硅烷氧基、三(二十烷基)甲硅烷氧基、三(二十一烷基)甲硅烷氧基、三(二十二烷基)甲硅烷氧基、或三(三十烷基)甲硅烷氧基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(ix)任選取代的C1-30烷基甲硅烷基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-30烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基叔丁硅烷基、二甲基戊基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、二甲基庚基甲硅烷基、二甲基辛基甲硅烷基、二甲基壬基甲硅烷基、二甲基癸基甲硅烷基、二甲基十一烷基甲硅烷基、二甲基十二烷基甲硅烷基、二甲基十三烷基甲硅烷基、二甲基十四烷基甲硅烷基、二甲基十五烷基甲硅烷基、二甲基十六烷基甲硅烷基、二甲基十七烷基甲硅烷基、二甲基十八烷基甲硅烷基、二甲基十九烷基甲硅烷基、二甲基二十烷基甲硅烷基、二甲基二十一烷基甲硅烷基、二甲基二十二烷基甲硅烷基、二甲基三十烷基甲硅烷基、三(癸基)甲硅烷基、三(十一烷基)、三(十二烷基)甲硅烷基、三(十三烷基)甲硅烷基、三(十四烷基)甲硅烷基、三(十五烷基)甲硅烷基、三(十六烷基)甲硅烷基、三(十七烷基)甲硅烷基、三(十八烷基)甲硅烷基、三(十九烷基)甲硅烷基、三(二十烷基)甲硅烷基、三(二十一烷基)甲硅烷基、三(二十二烷基)甲硅烷基、或三(三十烷基)甲硅烷基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(x)氰基；(xi)任選取代的氨基，優選，任選被C1-30烷基單或二取代的氨基；(xii)任選取代的C1-32烷氧基-羰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-32烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或異丙氧羰基、正、異、仲或叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基、十三烷氧基羰基、十四烷氧基羰基、十五烷氧基羰基、十六烷氧基羰基、十七烷氧基羰基、十八烷基氧基羰基、十九烷氧基羰基、二十烷氧基羰基、二十一烷氧基羰基、二十二烷基氧基羰基或三十烷氧基羰基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基基團，等等；和(xiii)任選取代的C1-32烷基-羰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-32烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、正或異丙基羰基、正、異、仲或叔丁基羰基、戊基羰基、己基羰基、庚基羰基、辛基羰基、壬基羰基、癸基羰基、十一烷基羰基、十二烷基羰基、十三烷基羰基、十四烷基羰基、十五烷基羰基、十六烷基羰基、十七烷基羰基、十八烷基羰基、十九烷基羰基、二十烷基羰基、二十一烷基羰基、二十二烷基羰基或三十烷基羰基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基基團、C6-10芳氧基基團、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等。優選，環Ar是任選進一步被選自取代基組B的取代基取代的C6-10芳香烴環(芳烴)，更優選C6-10芳烴，特別優選苯環。R2代表選自取代基組A的取代基。在本文中，取代基組A包括∶(i)任選取代的C10-30烷氧基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷氧基(例如，癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷基氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷基氧基或三十烷氧基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(ii)任選取代的C10-30烷基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基(例如，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基或三十烷基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(iii)任選取代的C10-30烷基硫基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基硫基(例如，癸基硫基、十一烷基硫基、十二烷基硫基、十三烷基硫基、十四烷基硫基、十五烷基硫基、十六烷基硫基、十七烷基硫基、十八烷基硫基、十九烷基硫基、二十烷基硫基、二十一烷基硫基、二十二烷基硫基或三十烷基硫基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(iv)任選取代的C10-30烷基亞磺酰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基亞磺酰基(例如，癸基亞磺酰基、十一烷基亞磺酰基、十二烷基亞磺酰基、十三烷基亞磺酰基、十四烷基亞磺酰基、十五烷基亞磺酰基、十六烷基亞磺酰基、十七烷基亞磺酰基、十八烷基亞磺酰基、十九烷基亞磺酰基、二十烷基亞磺酰基、二十一烷基亞磺酰基、二十二烷基亞磺酰基或三十烷基亞磺酰基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(v)任選取代的C10-30烷基磺酰基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基磺酰基(例如，癸基磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺酰基、十三烷基磺酰基、十四烷基磺酰基、十五烷基磺酰基、十六烷基磺酰基、十七烷基磺酰基、十八烷基磺酰基、十九烷基磺酰基、二十烷基磺酰基、二十一烷基磺酰基、二十二烷基磺酰基或三十烷基磺酰基)：C1-6烷氧基、6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；(vi)任選取代的C10-30烷基甲硅烷氧基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基甲硅烷氧基(例如，二甲基癸基甲硅烷氧基、二甲基十一烷基甲硅烷氧基、二甲基十二烷基甲硅烷氧基、二甲基十三烷基甲硅烷氧基、二甲基十四烷基甲硅烷氧基、二甲基十五烷基甲硅烷氧基、二甲基十六烷基甲硅烷氧基、二甲基十七烷基甲硅烷氧基、二甲基十八烷基甲硅烷氧基、二甲基十九烷基甲硅烷氧基、二甲基二十烷基甲硅烷氧基、二甲基二十一烷基甲硅烷氧基、二甲基二十二烷基甲硅烷氧基、二甲基三十烷基甲硅烷氧基、三(癸基)甲硅烷氧基、三(十一烷基)甲硅烷氧基、三(十二烷基)甲硅烷氧基、三(十三烷基)甲硅烷氧基、三(十四烷基)甲硅烷氧基、三(十五烷基)甲硅烷氧基、三(十六烷基)甲硅烷氧基、三(十七烷基)甲硅烷氧基、三(十八烷基)甲硅烷氧基、三(十九烷基)甲硅烷氧基、三(二十烷基)甲硅烷氧基、三(二十一烷基)甲硅烷氧基、三(二十二烷基)甲硅烷氧基或三(三十烷基)甲硅烷氧基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基基團、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等；和(vii)任選取代的C10-30烷基甲硅烷基，優選，任選被1至3個選自下列的取代基取代的C10-30烷基甲硅烷基(例如，二甲基癸基甲硅烷基、二甲基十一烷基甲硅烷基、二甲基十二烷基甲硅烷基、二甲基十三烷基甲硅烷基、二甲基十四烷基甲硅烷基、二甲基十五烷基甲硅烷基、二甲基十六烷基甲硅烷基、二甲基十七烷基甲硅烷基、二甲基十八烷基甲硅烷基、二甲基十九烷基甲硅烷基、二甲基二十烷基甲硅烷基、二甲基二十一烷基甲硅烷基、二甲基二十二烷基甲硅烷基、二甲基三十烷基甲硅烷基、三(癸基)甲硅烷基、三(十一烷基)甲硅烷基、三(十二烷基)甲硅烷基、三(十三烷基)甲硅烷基、三(十四烷基)甲硅烷基、三(十五烷基)甲硅烷基、三(十六烷基)甲硅烷基、三(十七烷基)甲硅烷基、三(十八烷基)甲硅烷基、三(十九烷基)甲硅烷基、三(二十烷基)甲硅烷基、三(二十一烷基)甲硅烷基、三(二十二烷基)甲硅烷基、或三(三十烷基)甲硅烷基)：C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、鹵素原子、二-C1-6烷基氨基、氰基，等等。優選，R2是任選取代的C10-30烷氧基，更優選二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基或十四烷氧基，進一步優選十八烷氧基或十四烷氧基。R3獨立地代表選自上述取代基組B的取代基。優選，R3是鹵素原子或任選取代的C1-30烷氧基，更優選鹵素原子、二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基或十四烷氧基，進一步優選氟原子、十八烷氧基或十四烷氧基。按照另一個優選方面，R3的例子包括：任選取代的C10-30烷氧基(優選，二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基和十四烷氧基)。n代表1-4的整數。優選，n是1至3的整數，更優選1或2。優選的本發明的新的核苷單體的具體例子包括下列∶式(I)所代表的化合物，其中X是羥基的保護基(優選，三苯甲基類型保護基(特別是DMTr基團))；R1是氫原子或脂族酰基型保護基(優選，乙酰丙酰基)；Y是任選保護的羥基(優選，三苯甲基型保護基保護的羥基或甲硅烷基型保護基保護的羥基(更優選TBDMS保護的羥基))、氫原子或任選取代的C1-6烷氧基(優選，甲氧基)；堿基是胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或脲嘧啶(優選，胸腺嘧啶、胞嘧啶或脲嘧啶)；Z是氧原子；環Ar是C6-10芳烴(優選，苯環)；R2是任選取代的C10-30烷氧基(優選，二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基或十四烷氧基)；R3獨立地是鹵素原子或任選取代的C1-30烷氧基(例如，二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基或十四烷氧基)；n是1或2，或其鹽。本發明的式(I)所代表的化合物可以是鹽形式。這種鹽的例子包括∶無機酸鹽，例如，硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽，碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；有機甲酸鹽，例如，醋酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽；有機磺酸鹽，例如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽；氨基酸鹽，例如，天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；季胺鹽；堿金屬鹽，例如，鈉鹽和鉀鹽；以及堿土金屬鹽，例如，鎂鹽和鈣鹽。在下文中，描述了制備本發明的式(I)和(II)所代表化合物的方法。下面給出的反應的起始原料或制備中間體可以各自是鹽。這種鹽的實例包括：上面以本發明的式(I)所代表的化合物的鹽形式所列舉的那些鹽。當下面給出的各個反應中使用的原料化合物帶有氨基、羧基、羥基或羥基作為取代基時，可以將通常使用的保護基引進到這些基團中。在這種情況下，如果需要的話，反應之后，可以除去保護基，獲得感興趣的化合物。例如，甲酰基或各自任選帶有取代基的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基或乙羰基)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基(Boc))、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯氧羰基、芴基甲氧羰基(Fmoc)、C7-10烷基-羰基(例如，芐基羰基)、C7-10芳烷基-氧羰基(例如，芐氧羰基(Z))、C7-10芳烷基(例如，芐基)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基或N,N-二甲基氨基亞甲基用作氨基的保護基。苯基、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基或丁基羰基)、硝基等等用作這些保護基的取代基，取代基的數目約為1至3個。例如，各自任選帶有取代基的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基)、烯丙基、芐基、苯基、三苯甲基或三烷基甲硅烷基用作羧基的保護基。鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙羰基或丁基羰基)、硝基等等用作這些保護基的取代基，取代基的數目約為1至3個。例如，任選帶有取代基的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基)、C7-10芳烷基(例如，芐基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基或乙羰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，芐基羰基)、四氫吡喃基、呋喃基或甲硅烷基用作羥基的保護基。鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如，芐基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或正丙氧基)、硝基等等用作這些保護基的取代基，取代基的數目約為1至4個。可以按照本領域已知的方法引入或除去這些保護基，例如，描述在“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thEd”(Wuts等人)Wiley-InterscienceJohnWiley&Sons,Inc.),2006中的方法。可以制備本發明的新的核苷單體化合物，例如，將下列式(a)所代表的化合物[式25]其中，每個符號如以上所定義，與下列式(b)所代表的化合物進行反應而制備[式26]其中，G代表離去基團，其它符號如以上所定義。式(b)中的G所代表的離去基團的例子包括∶鹵素原子；C1-6酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰基氧基；任選鹵代的C1-6烷基磺酰氧基，例如，三氟甲磺酰基氧基；C6-10芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰基氧基；和噁唑基(azolyl)基團。通過本領域本來已知的反應，由本領域已知的核苷化合物或商購的核苷化合物，可以制備式(a)的化合物。還可以通過本領域本來已知的方法(例如，使式(b)的化合物(其中，G是OH)進行鹵化反應)，制備式(b)的化合物。例如，在0℃至100℃下，在不會抑制反應的溶劑中，例如，吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙腈、苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃或叔丁基甲基醚，式(a)化合物與式(b)化合物的反應可以進行5分鐘至72小時。該反應可以在下列物質的存在下進行：例如，有機堿，例如三乙胺、三丁基胺、N,N'-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯；無機堿，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫或氟化銫；有機金屬化合物，例如，正丁基鋰、二異丙酰胺鋰或(二乙基氨基)鋰；或反應加速劑，例如，三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。式(I)所代表的化合物或其鹽還包括放射性同位素(例如，3H、14C、35S或125I)等等標記的的化合物或其鹽。此外，式(I)所代表的化合物或其鹽還包括氘轉化形式，在這種形式中，1H轉變為2H(D)。式(I)所代表的化合物或其鹽進一步包括溶劑化物(例如，水合物)和非溶劑化物(例如，非水合物)。在與核酸單體或核酸寡聚物的偶合反應中，可以使用式(I)所代表的化合物或其鹽。使用式(I)所代表的化合物或其鹽，可以避免各反應之后的柱色譜純化，并且能夠使前述反應的產物容易純化。由此可避免各反應之后對柱色譜純化的需要，并且可以以極好的產率回收純化的產物。此外，使用式(I)所代表的化合物或其鹽，可以在3'端方向和5'端方向上延長堿基。而且使用式(I)所代表的化合物或其鹽的液相合成法，可以實現有效的大規模合成核酸寡聚物。在偶合反應中，可以使用至少一種式(I)所代表的化合物或其鹽，但不限制其數量。式(I)的化合物，其中，R2和R3中的一個是硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、甲硅烷氧基或甲硅烷基，可以利用與式(I)所代表的化合物一樣的方法來制備，并且還可以在與核酸單體或核酸寡聚物的偶合反應中使用。2.制備核酸寡聚物本發明的新的核苷單體化合物可用于制備核酸寡聚物。這種核酸寡聚物的例子包括下列式(II)所代表的化合物∶[式27]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在式(II)中，在每個組成單元中的Y1獨立地代表氫原子、羥基、任選取代的C1-6烷氧基或鹵素原子。Y1所代表的任選取代的C1-6烷氧基中的C1-6烷氧基的例子，包括上面Y所列舉的那些C1-6烷氧基。優選，Y1是氫原子或羥基。優選，Q是氧原子或硫原子。每個r和r'是0至100的整數，優選0至3的整數。式(II)所代表的化合物或其鹽，可以通過下列步驟(a0)和(b0)來制備∶1)步驟(a0)∶使用下列式(I)所代表的化合物∶[式28]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽，制備下列式(IV')所代表的化合物：[式29]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在式(IV')中，Pr4獨立地代表：(i)當Q是氧原子時，代表氫原子、保護的羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q是硫原子時，代表保護的羥基。在本文中，Pr4所代表的保護的羥基或保護的硫醇基中的保護基的例子包括∶C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和異戊基；氰化的C1-6烷基，例如，2-氰基乙基和2-氰基-1,1-二甲基乙基；被取代的甲硅烷基取代的乙基(例如，2-甲基二苯基甲硅烷基乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基和2-三苯基甲硅烷基乙基)；鹵代的C1-6烷基，例如，2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基和2,2,2-三氟乙基；C2-6烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和1-甲基-1-丙烯基；C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基和環己基；氰化的C1-6烯基(例如，2-氰基丁烯基)，每個任選被1至3個選自C1-6烷基、鹵素原子和硝基的取代基取代；C7-11芳烷基，例如，芐基、α-萘甲基和β-萘甲基；以及C6-10芳基(例如，苯基、茚基和萘基)，每個任選被1至3個選自C1-6烷基、鹵素原子和硝基的取代基取代。Pr4的優選例子包括：氰化的C1-6烷基(特別優選2-氰基乙基)保護的羥基。在式(IV')中，優選，Q代表氧原子，Pr4代表氫原子、保護的羥基或保護的硫醇基(特別優選，2-氰基乙基保護的羥基)。堿基W獨立地代表胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶或其修飾型，或下式所代表的化合物∶[式30]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在本文中，修飾型的例子包括上面堿基所列舉的那些修飾型。在步驟(a0)中，通過亞磷酰胺法、使用二鹵代膦衍生物的方法、氫膦酸酯(H-phosphonate)方法，等等，將本發明的新的核苷單體化合物作為起始原料，這些核苷單體化合物彼此偶合，形成二聚物，然后，如果需要的話，使二聚物進行氧化反應或硫化反應。然后，進一步重復類似的偶合。另外，使寡聚物(例如，二聚物或三聚物)偶合，如果需要的話，使其進行氧化反應或硫化反應。以合適的組合形式重復這些偶合反應。隨后，使所得到的偶合產物進行氧化反應或硫化反應。最后，通過脫保護反應，5'端核苷部分可以轉變為5-OH形式，得到式(IV')所代表的化合物或其鹽。在后文中，參照示范性的方法，例如，亞磷酰胺法、使用二鹵代膦衍生物的方法或氫膦酸酯方法，詳細地描述這些制備方法。2)步驟(b0)∶在步驟(b0)中，在步驟(a0)中制備的式(IV')所代表的化合物或其鹽，通過亞磷酰胺法、使用二鹵代膦衍生物的方法、氫膦酸酯方法等等，與本發明的新的核苷單體化合物或其寡聚物(例如，二聚物或三聚物)進一步偶合。如果需要的話，使偶合產物進行氧化反應或硫化反應。進行類似的偶合和任選的氧化反應或硫化反應。最后，將所獲得的核酸寡聚物的每個核苷的堿基部分中的下式(c)所代表的取代基部分或堿基部分的保護基除去，[式31]其中，每個符號如以上所定義，如果需要的話，通過脫保護反應，將每個核苷的保護的羥基轉變為游離形式。以此方式，可以制備式(II)所代表的化合物或其鹽。在后文中，參照示范性的方法，例如，亞磷酰胺法、使用二鹵代膦衍生物的方法或氫膦酸酯方法，詳細地描述這些制備方法。3.通過亞磷酰胺法制備核酸寡聚物利用亞磷酰胺法，使用本發明的新的核苷單體化合物，可以進行下面描述的步驟(a1)、(b1)和(c1)，制備式(II)所代表的化合物或其鹽。對于利用亞磷酰胺法來制備核酸寡聚物，參見，例如，5thEditionJikkenKagakuKoza(EncyclopediaofExperimentalChemistryinEnglish)16,OrganicCompoundIV,TheChemicalSocietyofJapan,ed.,2010,p.377-381。1)步驟(a1)∶在步驟(a1)中，下列式(III)所代表的化合物，[式32]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽，與下列式(IV)所代表的化合物[式33]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽，在用于核酸合成的偶聯試劑的存在下進行反應，制備下式(V)所代表的化合物∶[式34]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在式(III)中，X1代表羥基的保護基。羥基的這種保護基的例子包括：與上面X和R1所代表的羥基的保護基中所列舉的保護基相同的保護基。優選，X1是三苯甲基型保護基，特別優選DMTr。每個組成單元中的Pr1獨立地代表保護的羥基。羥基的這種保護基的例子包括：與上面Pr4所代表的羥基的保護基中所列舉的保護基相同的保護基。優選，Pr1是氰化的C1-6烷基保護的羥基，更優選，2-氰基乙基保護的羥基。Pr2a代表取代的氨基。氨基可以被取代基單或二取代。這種取代基的例子可以包括C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基和己基。優選的Pr2a的例子可以包括：二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和二丁基氨基(特別優選，二異丙基氨基)。此外，Pr2a所代表的取代的氨基也包括環氨基，例如，嗎啉基和吡咯烷基。Pr3代表羥基的保護基。羥基的這種保護基的例子包括：與上面X和R1所代表的羥基的保護基中所列舉的保護基相同的保護基。優選，Pr3是脂族酰基型保護基，特別優選乙酰丙酰基。下列式(d)所代表的化合物[式35]其中，X1、Pr1、Q、堿基W、Y和r各自如以上所定義，或其鹽，與下式(e)所代表的化合物，[式36]其中，J代表離去基團，Pr1和Pr2a各自如以上所定義，或其鹽反應，獲得式(III)所代表的化合物或其鹽。J所代表的離去基團的例子包括：上面G列舉的離去基團，以及任選被C1-6烷基取代的氨基(例如，二異丙基氨基)。式(d)所代表的化合物或其鹽與式(e)所代表的化合物或其鹽的反應，例如，可以在0℃至100℃下進行5分鐘至72小時，在不會抑制該反應的溶劑中進行，例如，N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃或叔丁基甲基醚。該反應可以在下列物質的存在下進行：例如，有機堿，例如，2,6-二甲基吡啶、三甲吡啶、吡啶、三乙胺、三丁基胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯；無機堿，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或氟化銫；有機金屬堿，例如，正丁基鋰、二異丙酰胺鋰或(二乙基氨基)鋰；或反應加速劑，例如，1-甲基咪唑。在其中r'是0的式(IV)的化合物或其鹽的情況下，可以直接使用本發明的新的核苷單體化合物，其中X是氫原子。式(IV)的化合物，其中，r'是1，或其鹽，可以如下獲得：本發明的新的核苷單體化合物，其中X是氫原子，與式(III)的化合物或其鹽，其中r是0，進行下述步驟(a1)。同樣，式(IV)的化合物，其中r'是2以上，或其鹽，還可以通過重復步驟(a1)來制備。在步驟(a1)中使用的“用于核酸合成的偶聯試劑”的例子，可以包括亞磷酰胺法中通常使用的偶聯試劑。例如，可以使用1H-四唑、四唑二異丙基銨、5-(乙硫基)-1H-四唑、5-苯甲酰基巰基-1H-四唑、4,5-二氰基咪唑、4,5-二氯咪唑、羥基苯并三唑、1-羥基-6-硝基苯并三唑或三氟甲磺酸咪唑啉鎓。式(III)的化合物或其鹽與式(IV)的化合物或其鹽，可以在-70℃至80℃(優選-50℃至50℃)下，通過使用這種偶聯試劑的反應相互偶合10分鐘至24小時，在合適的有機溶劑中進行，例如，烷基腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；鹵代烷烴，例如，二氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；二甲基甲酰胺；或甲苯。在本發明中，這種偶合反應可以在液相中進行。通過這種偶合反應，引入到式(III)化合物或其鹽的3'端核苷部分的3'-OH中的亞磷酰胺基團，可以與式(IV)化合物或其鹽的5'端核苷部分的5'-OH反應，獲得式(V)的化合物或其鹽。式(V)的化合物或其鹽，在其分子中，具有上述式(c)所代表的帶有包含疏水基的結構部分，因此，在液相中反應之后，可以分離，例如，利用其在溶劑中的溶解性，而不用柱色譜純化。例如，可以在反應之后濃縮溶劑，并進行抽濾，分離式(V)的化合物或其鹽。2)步驟(b1)∶在步驟(b1)中，使步驟(a1)獲得的式(V)的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備下式(VI)所代表的化合物∶[式37]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。對于氧化反應，可以采用核酸合成中通常使用的氧化反應。氧化反應的例子包括：在含有氧化劑[例如，鹵素單質，例如，氯、溴或碘(特別優選碘)；過氧化物，例如，過氧化氫叔丁基、二(三甲基甲硅烷基過氧化物、1,1-二氫過氧環十二烷(JP2008-100976A)或間氯過苯甲酸；過氧化氫水、10-(樟腦磺酰基)氧雜氮雜環丙烷(M.Manaoharan.Y.Lu等人，Org.Lett.,2,243(2000))，或四氧化二氮]的溶液中進行的氧化反應，氧化劑溶解在單一溶劑中，例如，吡啶、水、乙腈或四氫呋喃或其任何混合溶劑，濃度為0.01M至2M。對于硫化反應，可以采用改性的核酸(帶有硫代磷酸酯基)的合成中通常使用的硫化反應。硫化反應的例子包括：使用硫的吡啶懸浮液、硫的2,6-二甲基吡啶懸浮液、硫的三甲吡啶懸浮液、硫的二硫化碳溶液、二硫化四乙基秋蘭姆(TETD)(H.Vu等人，TetrahedronLett.,32,3005-3008(1991))、Beauge試劑(R.P.Lyer等人，J.Am.Chem.Soc.,112,1253-1254(1990))、Lawesson's試劑或苯乙酰基二硫化物。在這種硫化反應中，可以使用不會抑制該反應的溶劑，例如，N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、四氫呋喃或乙腈。例如，在-80℃至100℃(優選-10℃至50℃)下，將反應溶液攪拌大約5分鐘至24小時，可以進行硫化反應。通過這種氧化反應或硫化反應，獲得帶有五價磷酸三酯鍵的式(VI)的化合物或其鹽。氧化反應或硫化反應之后，當還殘留在上述(a1)步驟中的式(IV)的化合物或其鹽的部分未反應的5'-OH形式時，如果需要的話，可以對所獲得的溶液進行封端反應。可以利用常規方法進行封端反應，這種方法使用乙酸酐/4-二甲基氨基吡啶或乙酸酐/二甲基吡啶/N-甲基咪唑類的酰化劑作為封端試劑。3)步驟(c1)∶在步驟(c1)中，使步驟(b1)所獲得的式(VI)的化合物或其鹽進行脫保護反應，獲得目的的式(II)的化合物或其鹽。通過這種脫保護反應，可以除去式(VI)化合物或其鹽中X1、Pr1和Pr3所代表的羥基的保護基，此外，當Y是羥基的保護基時，可以除去Y所代表的羥基的保護基，當堿基W代表下式時∶[式38]其中，每個符號如以上所定義，除去與堿基鍵合的帶有至少一個疏水基(-R2和-R3)的芳香烴環(Ar)羰基或硫羰基。同樣，除去與3'-端核苷部分鍵合的該羰基或硫羰基。當堿基是胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或脲嘧啶的修飾型時，即，胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或脲嘧啶的氨基被保護時，還可以除去這種氨基的保護基。對于脫保護反應，可以采用常規核酸合成中所使用的脫保護反應。可以用作脫保護試劑的是，例如，堿性水溶液(例如，濃氨水、甲胺水溶液、乙胺水溶液、二甲胺水溶液、二乙胺水溶液、氫氧化鈉水溶液或碳酸鉀水溶液)與不會抑制反應的有機溶劑(例如，乙醇、甲醇或異丙醇)以任何比例混合而成的溶液；例如，有機堿(例如，甲胺、叔丁胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)溶于不會抑制反應的溶劑中(例如，單一溶劑，例如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、二甲亞砜或四氫呋喃或其任何比例的混合溶劑)而成的溶液；或將四丁基氟化銨、四丁基氟化銨-乙酸、氟化氫-吡啶、三乙胺-三氟化氫、三氟乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸溶于不會抑制反應的有機溶劑中(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃或二甲亞砜)而成的溶液。以此方式，通過亞磷酰胺法，可以制備目的的式(II)的化合物或其鹽。在本發明中，如上所述，由于在各個步驟中使用的合成中間體具有攜帶疏水基的結構部分，所以，在液相中反應之后，可以分離各個合成的化合物，例如，利用其在溶劑中的溶解性、提取或過濾操作，不用進行柱色譜純化。例如，可以在反應之后濃縮溶劑，并進行抽濾，分離合成的化合物。4.使用二鹵代膦衍生物來制備核酸寡聚物通過使用二鹵代膦衍生物的方法，使用本發明的新的核苷單體化合物，可以進行下面描述的步驟(a2)、(b2)和(c2)，制備式(II)的化合物或其鹽。對于使用二鹵代膦衍生物來制備核酸寡聚物，參見，例如，4thEditionJikkenKagakuKoza(EncyclopediaofExperimentalChemistryinEnglish)22,MetalComplex/TransitionMetalCluster,TheChemicalSocietyofJapan,ed.,1999,p.426-431。1)步驟(a2)∶在步驟(a2)中，下列式(VII)所代表的化合物[式39]其中，Pr2b代表鹵素原子，其它符號如以上所定義，或其鹽，與下列式(IV)所代表的化合物[式40]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽進行反應，制備下式(V)所代表的化合物：[式41]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在式(VII)中，Pr2b代表鹵素原子，例如，氟、氯、溴或碘。如下獲得式(VII)的化合物或其鹽：下列式(d)所代表的化合物[式42]其中，X1、Pr1、Q、堿基W、Y和r各自如以上所定義，或其鹽，與下式(f)所代表的亞磷酰化試劑(phosphitylatingagent)反應，[式43]Pr1-P-(Pr2b)Hal(f)其中，Hal代表鹵素原子，Pr1和Pr2b各自如以上所定義。在式(f)中，Hal所代表的鹵素原子的例子包括氯。優選，Pr2b所代表的鹵素原子優選是氯。該亞磷酰化試劑的例子包括：2-氰基乙基＝二氯亞磷酸酯(phosphorodichloridite)、甲基＝二氯亞磷酸酯、2,2,2-三氯乙基＝二氯亞磷酸酯、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基＝二氯亞磷酸酯、烯丙基＝二氯亞磷酸酯和2-氯苯基＝二氯亞磷酸酯。式(d)的化合物或其鹽與式(f)所代表的亞磷酰化試劑的反應，可以在反應促進劑(例如，三甲吡啶或2,6-二甲基吡啶)的存在下進行。式(d)的化合物其鹽與式(f)所代表的亞磷酰化試劑的反應，例如，可以在-78℃至50℃下、在三甲吡啶或2,6-二甲基吡啶的存在下、在不會抑制該反應的溶劑(例如，四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、苯或甲苯)中進行5分鐘至72小時。由此獲得的式(VII)的化合物或其鹽與式(IV)的化合物或其鹽的反應，通常可以在式(d)化合物或其鹽與式(f)所代表的亞磷酰化試劑的前述反應之后進行，并且通過加入式(IV)的化合物或其鹽而繼續進行反應。通過式(d)的化合物或其鹽與式(f)的亞磷酰化試劑(例如，二鹵代膦衍生物，例如，甲基＝二氯亞磷酸酯或2,2,2-三氯乙基＝二氯亞磷酸酯)的這種反應，以及獲得的式(VII)的化合物或其鹽與式(IV)的化合物或其鹽的后續反應，引入到式(VII)化合物或其鹽的3'端核苷部分的3'-OH中的亞磷酸酯基團，可以與式(IV)的化合物或其鹽的5'-端核苷部分的5'-OH鍵合，獲得式(V)的化合物或其鹽。正如亞磷酰胺法制備核酸寡聚物中描述的那樣，式(V)的化合物或其鹽在其分子中具有由式(c)代表的包含疏水基的結構部分，因此，可以在液相中反應之后進行分離，例如，利用其在溶劑中的溶解性，不用進行柱色譜純化。例如，可以在反應之后濃縮溶劑，并進行抽濾，分離式(V)的化合物或其鹽。另外，式(V)的化合物或其鹽不用分離就可以進行下一步(b2)。2)步驟(b2)∶在步驟(b2)中，利用與亞磷酰胺法的步驟(b1)一樣的方法，使步驟(a2)獲得的式(V)的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備式(VI)的化合物或其鹽。氧化反應、硫化反應和隨后任選的封端反應，可以利用與上述亞磷酰胺法的步驟(b1)一樣的方法來進行。3)步驟(c2)∶在步驟(c2)中，利用與亞磷酰胺法的步驟(c1)一樣的方法，使步驟(b2)獲得的式(VI)的化合物或其鹽進行脫保護反應，制備目的的式(II)的化合物或其鹽。脫保護反應可以利用與上述亞磷酰胺法的步驟(c1)一樣的方法來進行。以此方式，通過該方法，使用二鹵代膦衍生物，可以制備目的的式(II)的化合物或其鹽。此外，在上述使用二鹵代膦衍生物的方法中，由于在各個步驟中使用的合成中間體具有攜帶疏水基的結構部分，所以，可以在液相反應之后，分離每個合成的化合物，不用進行柱色譜純化。例如，可以在反應之后濃縮溶劑，并進行抽濾，分離合成的化合物。5.使用氫膦酸酯法制備核酸寡聚物通過使用本發明的新的核苷單體化合物和氫膦酸酯方法，可以進行下述步驟(a3)、(b3)和(c3)，制備式(II)的化合物或其鹽。首先，下面參照反應路線示意圖，概括了使用本發明的新的核苷單體化合物的氫膦酸酯方法。如下面反應路線1所示，氫膦酸酯方法包括：在偶聯試劑的存在下，例如，新戊酰基氯，化合物1的氫膦酸酯與化合物2的5-OH偶合，通過氫膦酸酯結構，結合核酸單體或核酸寡聚物單元。[式44]其中每個符號如以上所定義。如反應路線2所示，由此獲得的化合物3衍生為磷酸酯或硫代磷酸酯。具體地說，使用氧化劑，例如，碘，通過直接氧化，化合物3可以衍生為化合物4。或者，可以由硫化的化合物5(其中，RS代表保護的硫醇基，硫醇基的保護基的例子包括：與上面Pr4所代表的保護的硫醇基的保護基所列舉的保護基相同的保護基)衍生化合物4。同樣，通過直接硫化(或氧化)，化合物3可以衍生為化合物6，或通過脫保護，化合物5可以衍生為化合物6。[式45]其中每個符號如以上所定義。根據該概括內容，下面描述通過步驟(a3)、(b3)和(c3)來制備式(II)化合物或其鹽的核酸寡聚物的方法。對于這種方法，參見文獻，例如，ColinB.Reese等人，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.I,1999,1477-1468；以及ColinB.Reese等人，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.I,2002,2619-2633。對于利用氫膦酸酯方法來制備核酸寡聚物，參見，例如，5thEditionJikkenKagakuKoza(EncyclopediaofExperimentalChemistryinEnglish)16,OrganicCompoundIV,TheChemicalSocietyofJapan,ed.,2010,p.381-384。1)步驟(a3)∶在步驟(a3)中，下列式(VIII)所代表的化合物[式46]其中X+代表陽離子；Pr4代表：當Q是氧原子時，代表氫原子、保護的羥基或保護的硫醇基，當Q是硫原子時，代表保護的羥基；其它符號如以上所定義，或其鹽，與下列式(IX)所代表的化合物[式47]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽，在用于核酸合成的偶聯試劑的存在下進行反應，制備下式(X)所代表的化合物∶[式48]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。步驟(a3)相當于反應路線1的反應。在式(VIII)中，X+代表陽離子。陽離子的例子可以包括任選取代的銨離子和金屬離子。在本文中，取代的銨離子的例子包括∶單C1-6烷基銨離子，例如，甲基銨離子、乙基銨離子和異丁基銨離子；二-C1-6烷基銨離子，例如，二甲基銨離子、二乙基離子和二異丁基銨離子；三-C1-6烷基銨離子，例如，三甲基銨離子和三乙基銨離子；以及N-乙基-N-異丙基丙-2-銨和3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-嘧啶并[1,2-a]氮雜卓-5-鎓。金屬離子的例子包括鈉離子、鉀離子和鋰離子。在本文中，式(VIII)的化合物，其中，Q是氧原子，例如，具有下列結構：[式49]其中每個符號如以上所定義。化合物7相當于Pr4是氫原子的化合物。化合物8相當于Pr4是氰基乙基保護的羥基的化合物。化合物9相當于Pr4是氰基乙基保護的硫醇基的化合物。式(VIII)的化合物，其中，Q是硫原子時，例如，具有下列結構：[式50]其中每個符號如以上所定義。化合物10相當于Pr4是氰基乙基保護的羥基的化合物。如下獲得式(VIII)的化合物或其鹽：下列式(g)所代表的化合物[式51]其中，X1、Pr4、Q、堿基W和Y各自如以上所定義，或其鹽，在促進劑(例如，新戊酰基氯)的存在下、在吡啶中、在-78℃至50℃(優選-78℃至10℃)下，與例如對甲苯酰氫膦酸酯的三乙基銨鹽等鹽反應。或者，式(g)的化合物或其鹽與亞磷酰化試劑(例如，二苯基亞磷酸酯、二(叔丁基)N,N-二乙基亞磷酰胺、二(三芐基甲基)N,N-二乙基亞磷酰胺或二(2-三甲基甲硅烷基-1,1-二甲基乙基)N,N-二乙基亞磷酰胺)反應，式(g)的化合物或其鹽可以被亞磷酰化，隨后用叔胺(例如，三乙胺或三丁胺)或堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鉀或氫氧化鋰)處理，獲得3'-氫膦酸酯形式。在r'是0的式(IX)的化合物或其鹽的情況下，可以直接使用本發明的新的核苷單體化合物，其中，X是氫原子，R1是羥基的保護基。式(IX)的化合物，其中，r'是1，或其鹽，可以如下制備：本發明的新的核苷單體化合物，其中X是氫原子，與式(III)的化合物或其鹽，其中r是0，例如，通過亞磷酰胺法進行上述偶合反應，隨后進行氧化或硫化反應，而后，如果需要的話，例如，將保護基(例如，氰基乙基)引入到羥基或硫醇基中。同樣，式(IX)的化合物，其中r'是2以上，或其鹽，還可以通過重復類似的反應來制備。在步驟(a3)中使用的用于核酸合成的偶聯試劑的例子，可以包括氫膦酸酯法中通常使用的偶聯試劑。例如，可以使用新戊酰基氯、2-(苯甲酰基三唑-1-基氧基)-1,3-二甲基-2-吡咯烷-1-基-1,3,2-二氮雜磷雜環戊烷六氟化物(BOMP)、N,N-二(2-噁唑烷基)膦酰氯(BopCl)、苯甲酰氯或苯酸酐。式(VIII)的化合物或其鹽與式(IX)的化合物或其鹽，可以在-60℃至100℃(優選-20℃至50℃)下，通過使用這種偶聯試劑的反應相互偶合10分鐘至24小時，在合適的有機溶劑中進行，例如，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或吡啶。在本發明中，這種偶合反應可以在液相中進行。通過這種偶合反應，引入到式(VIII)化合物或其鹽的3'端核苷部分的3'-OH中的亞磷酸二酯基團，可以與式(IX)化合物或其鹽的5'端核苷部分的游離態中的5'-OH鍵合，獲得式(X)的化合物或其鹽。2)步驟(b3)∶在步驟(b3)中，使步驟(a3)所獲得的式(X)的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備下列式(XI)所代表的化合物：[式52]其中，每個符號如以上所定義，或其鹽。在式(XI)中，Pr5代表：(i)當Q是氧原子時，代表任選保護的羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q是硫原子時，代表保護的羥基。Pr6代表：(i)當Q1是氧原子時，代表羥基或保護的硫醇基，(ii)當Q1是硫原子時，代表羥基。在本文中，任選保護的羥基和保護的硫醇基中的保護基的例子，包括與上面Pr4列舉的保護基相同的保護基。優選，Pr5是保護的羥基，更優選，氰化的C1-6烷基保護的羥基，特別優選，2-氰基乙基保護的羥基。優選，Pr6是保護的羥基，更優選，氰化的C1-6烷基保護的羥基，特別優選，2-氰基乙基保護的羥基。在步驟(b3)中，利用與亞磷酰胺法的步驟(b1)一樣的方法，使步驟(a3)所獲得的式(X)的化合物或其鹽進行氧化反應或硫化反應，制備式(XI)的化合物或其鹽。氧化反應、硫化反應和隨后任選的封端反應，可以利用與上述亞磷酰胺法的步驟(b1)一樣的方法來進行。在本文中，式(XI)化合物中的Pr5相當于從Pr4中除去了氫膦酸酯結構而得的取代基。式(XI)的化合物，其中，Q1是氧原子時，例如，具有下列結構(或帶有鹽的下列結構)∶[式53]其中每個符號如以上所定義。化合物11相當于Pr6是羥基的化合物。化合物12相當于Pr6是硫醇基的化合物。化合物13相當于Pr6是氰基乙基保護的硫醇基的化合物。式(XI)的化合物，其中，Q1是硫原子時，例如，具有下列結構(或帶有鹽的下列結構)∶[式54]其中每個符號如以上所定義。化合物12'相當于Pr6是羥基的化合物。3)步驟(c3)∶在步驟(c3)中，利用與亞磷酰胺法的步驟(c1)一樣的方法，使步驟(b3)獲得的式(XI)的化合物或其鹽進行脫保護反應，制備目的的式(II)的化合物或其鹽。脫保護反應可以利用與上述亞磷酰胺法的步驟(c1)一樣的方法來進行。以此方式，通過氫膦酸酯方法，可以制備目的的式(II)的化合物或其鹽。此外，在上述氫膦酸酯方法中，由于在各個步驟中使用的合成中間體具有攜帶疏水基的結構部分，所以，可以在液相反應之后，分離每個合成的化合物，不用進行柱色譜純化。例如，可以在反應之后濃縮溶劑，并進行抽濾，分離合成的化合物。在制備核酸寡聚物的上述方法的說明中，在磷酸部位處具有不對稱點的核酸寡聚物可以是旋光活性形式，或可以是旋光活性形式的混合物，例如，消旋體。具有多個不對稱點的核酸寡聚物可以是非對映體的混合物。由此制備的核酸寡聚物用作“通過抑制基因功能來治療疾病的藥物”，例如，當用作siRNA時，包括抗腫瘤劑和抗病毒劑。為了制備腸胃外給藥制劑，例如，可以為核酸寡聚物配合常規助劑，例如，緩沖劑和/或穩定劑。或者，為了制備局部應用制劑，例如，軟膏劑、乳膏劑、液劑或硬膏劑，可以為核酸寡聚物配合常規藥物載體。在下文中，參考實施例，更詳細地描述本發明。然而，本發明不受這些實施例的限制。實施例實施例1具有三個十八烷基氧基的脫氧胸腺嘧啶(dT)型核苷單體化合物(化合物(E5))的合成[式55](1)被三個十八烷基氧基取代的苯甲酸甲酯(化合物(E1))[式56]向沒食子酸甲酯(9.2g)和碳酸鉀(103.7g)中加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(170mL)，并將該混合物在80℃下攪拌30分鐘。向其中加入1-溴十八烷(69.1mL)，并將該混合物在80℃下攪拌12小時。將40℃熱水加入到該反應液體中，懸浮，然后抽濾收集沉淀，而后將獲得的固體用乙腈、丙酮和甲醇洗滌，定量獲得E1所代表的化合物(48.0g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(s,2H),3.99-4.03(m,6H),3.89(s,3H),1.78-1.84(m,4H),1.71-1.77(m,2H),1.44-1.50(m,6H),1.20-1.38(m,84H),0.88(t,J＝7.0Hz,9H)(2)被三個十八烷基氧基取代的苯甲酸(化合物(E2))的合成[式57]將化合物(E1)(22.5g)和乙醇(225mL)量測到茄型燒瓶中，進行懸浮。向其中氫氧化鉀(13.4g)，并將該混合物在80℃下攪拌3小時。將反應液體減壓濃縮，在室溫下，向其中加入1M鹽酸(240mL)，并將該混合物攪拌30分鐘。在50℃，將抽濾獲得的固體懸浮在甲醇中，然后抽濾收集懸浮物，獲得化合物(E2)(21.4g，產率百分比∶96.7％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(s,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(t,J＝6.5Hz,4H),1.78-1.86(m,4H),1.71-1.78(m,2H),1.43-1.52(m,6H),1.21-1.40(m,84H),0.88(t,J＝7.0Hz,9H)。(3)被三個十八烷基氧基取代的苯甲酰氯(化合物(E3))的合成[式58]在茄型燒瓶中，將化合物(E2)(15g)懸浮在甲苯(120mL)中，向其中加入亞硫酰氯(3.5mL)和N,N'-二甲基甲酰胺(2.5mL)，并將該混合物在50℃下攪拌2小時。將反應液體減壓濃縮，獲得化合物(E3)(15.1g，產率百分數∶98.7％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(t,J＝6.5Hz,4H),1.78-1.86(m,4H),1.70-1.78(m,2H),1.40-1.52(m,6H),1.21-1.40(m,84H),0.88(t,J＝7.0Hz,9H)。(4)合成dT型核苷(化合物(E4))[式59]將1-((2R,4S,5R)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100g)溶于四氫呋喃(500mL)中，順序加入乙酰丙酸(33.0g)、2.24g的N,N'-二甲基氨基吡啶(18.4mmol，0.1當量重量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(53.8g)，并將該混合物在室溫下攪拌90分鐘。在室溫下，將10％乙酸/三乙胺(500mL)和乙酸乙酯水溶液(500mL)加入到該反應液體中，進行分離提取。將有機層減壓濃縮，獲得化合物(E4)(132.6g，產率百分數∶112.4％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.93(brs,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.26-7.33(m,6H),7.20-7.26(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,4H),6.46(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),5.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.15(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,6H),3.44-3.50(m,2H),2.70-2.82(m,2H),2.55-2.63(m,2H),2.40-2.53(m,2H),2.15-2.21(m,3H),1.38(s,3H)。(5)具有三個十八烷基氧基的dT型核苷單體化合物(化合物(E5))的合成[式60]向化合物(E4)(8.15g)中順序加入吡啶(100mL)、N,N'-二異丙基乙胺(6.83g)和三甲基氯硅烷(2.87g)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入3,4,5-三(十八烷基氧基)苯甲酰氯(化合物(E3))(10g)，并將該混合物在60℃下攪拌3小時。在室溫下，將甲醇加入到該反應液體中，并將該混合物用冰冷卻。抽濾收集沉淀的固體，獲得化合物(E5)(13.3g，產率百分數∶81.1％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(brs,1H),7.36-7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.23-7.34(m,7H),7.13(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,4H),6.38-6.46(m,1H),5.48(d,J＝5.4Hz,1H),4.16(d,J＝1.3Hz,1H),3.92-4.07(m,6H),3.80(s,6H),3.49(br_s,2H),2.67-2.81(m,2H),2.38-2.62(m,2H),2.15-2.21(m,2H),2.18(s,3H),1.76-1.84(m,4H),1.68-1.76(m,2H),1.41-1.50(m,6H),1.39(s,3H),1.17-1.36(m,84H),0.88(t,J＝7.0Hz,9H)。實施例2具有三個十八烷基氧基的脲嘧啶(U)型核苷單體化合物(化合物(E7))的合成[式61](1)合成U型核苷(化合物(E6))[式62]將1-((2R,3R,4R,5R)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g)溶于四氫呋喃(5mL)中。向其中順序加入乙酰丙酸(0.272g)、N,N'-二甲基氨基吡啶(0.0185g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.444g)，并將該混合物在室溫下攪拌18小時。在室溫下，將10％乙酸/三乙胺(10mL)和乙酸乙酯水溶液(10mL)加入到該反應液體中，進行分離提取。將獲得的有機層減壓濃縮，獲得化合物(E6)(1.21g，產率百分數∶105.7％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(brs,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.22-7.28(m,5H),6.85(d,J＝8.2Hz,4H),5.98(d,J＝5.0Hz,1H),5.34(t,J＝4.6Hz,1H),5.29(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,1H),4.21-4.27(m,1H),3.80(s,6H),3.53(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),3.44(dd,J＝11.0,1.9Hz,1H),2.75-2.84(m,1H),2.64-2.75(m,2H),2.56-2.63(m,1H),2.20(s,3H),0.86(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。(2)具有三個十八烷基氧基的U型核苷單體化合物(化合物(E7))的合成[式63]向化合物(E6)(1.60g)中順序加入吡啶(15mL)、N,N'-二異丙基乙胺(1.02g)和三甲基氯硅烷(0.431g)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入3,4,5-三(十八烷基氧基)苯甲酰氯(1.5g)，并將該混合物在60℃下攪拌3小時。在室溫下，將甲醇加入到該反應液體中，而后將該混合物用冰冷卻。對生成物進行抽濾收集，獲得化合物(E7)(2.34g，產率百分數∶88.5％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(brd,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.30(m,5H),7.13(s,2H),6.84-6.90(m,4H),5.99(d,J＝4.7Hz,1H),5.31-5.45(m,2H),4.54(t,J＝4.9Hz,1H),4.24(brs,1H),4.04(t,J＝6.6Hz,2H),3.91-4.01(m,4H),3.80(d,J＝1.3Hz,6H),3.56(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),3.47(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),2.74-2.83(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.19(s,3H),1.75-1.83(m,4H),1.69-1.75(m,2H),1.45(m,6H),1.17-1.36(m,84H),0.88(t,J＝7.3Hz,9H),0.86(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。實施例3具有三個十四烷氧基的脲嘧啶(U)型核苷單體化合物(化合物(E8))的合成[式64](1)被三個十四烷氧基取代的苯甲酸甲酯(化合物(E9))[式65]向沒食子酸甲酯(5.5g)和碳酸鉀(62.2g)中加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(100mL)，并將該混合物在80℃下攪拌45分鐘。向其中加入1-溴十四烷(26.9mL)，并將該混合物在80℃下攪拌12小時。將水加入到該反應液體中，懸浮，然后抽濾收集沉淀，并將獲得的固體用50％乙腈的水溶液和乙腈洗滌，獲得化合物(E9)(22.6g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(2H,s),3.99-4.03(6H,m),3.89(3H,s,COOMe),1.71-1.84(6H,m),1.44-1.50(6H,m),1.23-1.38(60H,br),0.88(9H,tJ＝7.0Hz)。(2)被三個十四烷氧基取代的苯甲酸(化合物(E10))的合成[式66]將乙醇(100mL)加入到化合物(E9)(7.7g)和氫氧化鉀(6.7g)中，并將該混合物在85℃下攪拌2小時。將反應液體減壓濃縮，在室溫下，向其中加入1N鹽酸(21mL)，并將該混合物攪拌30分鐘。抽濾收集沉淀，并將獲得的固體用水和乙腈洗滌，獲得化合物(E10)(8.2g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(2H,s),3.96(2H,tJ＝6.5Hz),3.91(4H,tJ＝6.5Hz),1.70-1.76(6H,m),1.37-1.49(6H,m),1.21-1.35(60H,br),0.88(9H,tJ＝7.0Hz)。(3)具有三個十四烷氧基的U型核苷單體化合物(化合物(E8))的合成[式67]向化合物(E10)(532mg)中加入亞硫酰氯(5.2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(110μl)，然后將該混合物在50℃下攪拌6.5小時，然后減壓蒸餾出溶劑，向其中加入N,N-二異丙基乙胺(2mL)和吡啶(2.6mL)，向其中加入溶于吡啶(2mL)中的化合物(E6)(1.59g)的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后加入甲醇，進行濃縮，將濃縮物冷卻至0℃，而后抽濾收集沉淀的固體，用甲醇洗滌，獲得化合物(E8)(595mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(1H,brdJ＝7.5Hz),7.25-7.38(9H,m),7.13(2H,s),6.85-6.88(4H,m),5.99(1H,dJ＝4.8Hz),5.33-5.39(2H,m),4.53(1H,m),4.26(1H,br),3.94-4.08(6H,m),3.81(6H,s),3.43-3.57(2H,m),2.51-2.82(4H,m),2.19(3H,s),1.70-1.83(6H,m),1.42-1.50(6H,m),1.21-1.34(60H,br),0.85-0.89(18H,m),0.06-0.09(6H,m)。實施例4具有兩個十八烷基氧基的脲嘧啶(U)型核苷單體化合物(化合物(E11))的合成[式68](1)被兩個十八烷基氧基取代的苯甲酸甲酯的合成(化合物(E12))[式69]向3,5-二羥基苯甲酸甲酯(5.0g)和碳酸鉀(41.5g)中加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(100mL)，并將該混合物在80℃下攪拌25分鐘。向其中加入1-溴十八烷(27.6mL)，并將該混合物在70℃下攪拌14小時。將水加入到該反應液體中，攪拌該溶液，然后抽濾收集沉淀，并將獲得的固體用水和乙腈洗滌，獲得化合物(E12)(6.5g)。(2)被兩個十八烷基氧基取代的苯甲酸(化合物(E13))的合成[式70]將乙醇(100mL)加入到化合物(E12)(6.8g)和氫氧化鉀(6.7g)中，并將該混合物在85℃下攪拌2小時。將反應液體減壓濃縮，在室溫下，向其中加入1N鹽酸(21mL)，并將該混合物攪拌30分鐘。抽濾收集沉淀，并將獲得的固體用水和乙腈洗滌，獲得化合物(E13)(6.5g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(2H,dJ＝2.2Hz),6.68(1H,tJ2.4Hz),3.97(4H,tJ＝6.5Hz),1.75-1.81(4H,m),1.42-1.48(4H,m),1.21-1.36(56H,br),0.88(6H,tJ＝7.0Hz)。(3)具有兩個十八烷基氧基的U型核苷單體化合物(化合物(E11))的合成[式71]向化合物(E13)(461mg)中加入亞硫酰氯(5.2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(110μl)，然后將該混合物在50℃下攪拌4小時，然后減壓蒸餾出溶劑，向其中加入N,N-二異丙基乙胺(2mL)和吡啶(2.6mL)，向其中加入溶于吡啶(2mL)中的化合物(E6)(1.59g)的溶液，并將該混合物在50℃下攪拌3小時，然后加入甲醇，進行濃縮，將濃縮物冷卻至-30℃，而后抽濾收集沉淀的固體，用甲醇洗滌，獲得化合物(E11)(658mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(1H,brdJ＝8.4Hz),7.25-7.38(9H,m),7.02(2H,brdJ＝2.0Hz),6.85-6.88(4H,m),6.69(1H,brs),5.99(1H,m),5.40(1H,tJ＝4.3Hz),5.34(1H,m),4.54(1H,tJ＝4.8Hz),4.24(1H,br),3.95(4H,tJ＝6.5Hz),3.81(6H,brs),3.43-3.56(2H,m),2.52-2.82(4H,m),2.19,2.17(3H,s),1.74-1.79(4H,m),1.41-1.47(4H,m),1.22-1.33(56H,br),0.84-0.89(15H,m),0.06-0.11(6H,m)。實施例5具有一個十八烷基氧基的脲嘧啶(U)型核苷單體化合物(化合物(E14))的合成[式72](1)被一個十八烷基氧基取代的苯甲酸甲酯(化合物(E15))的合成[式73]向3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(851mg)和碳酸鉀(3.5g)中加入1,3-二甲基-2-咪唑...