本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種磷酸特地唑胺的純化方法。

背景技術：

噁唑烷酮作為一類化學成分發現在治療和預防比如細菌感染和動脈粥樣硬化的醫學疾病的藥物中有廣泛的應用。噁唑烷酮衍生物的各種結構已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公開了3-苯基-2-噁唑烷酮的單取代或二取代衍生物。

特地唑胺（Tedizolid）是一種新型噁唑烷酮類抗菌素，其磷酸鹽（tedizolid phosphate）已經獲得FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）。磷酸特地唑胺結構式如下式I所示，

，

化學名：單-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。

中國專利CN1894242B和CN102702184A公開了特地唑胺及磷酸特地唑胺的制備方法，其中磷酸特地唑胺是通過將特地唑胺磷酸雙（四丁基酯）溶于甲醇和氯仿的混合物中，然后與甲醇鈉（0.3摩爾/升甲醇溶液）反應，得到磷酸特地唑胺二鈉鹽，再將磷酸特地唑胺二鈉鹽溶于二氯甲烷中，與三氟乙酸反應，乙醇和乙醚結晶，制備獲得。而研究發現，磷酸特地唑胺在強堿性條件下，容易產生降解雜質。

CN102177156A公開了一種磷酸特地唑胺的制備方法，通過將特地唑胺與三氯氧磷反應，得到磷酸特地唑胺，后處理需要攪拌過夜，用厄特曼濾紙過濾，濾餅用水和甲醇沖洗，純度約95.3%（AUC）。該方法操作步驟繁瑣，制備的產品純度較低，不適合制備成制劑。

目前關于磷酸特地唑胺的純化方法文獻報道的比較少，現有方法，操作繁瑣，純度較低。仍需要開發適合工業化生產，能滿足臨床需求的制備高質量磷酸特地唑胺的方法。

技術實現要素：

本發明目的是提供一種操作方法簡單，適合工業化生產，能顯著提供磷酸特地唑胺純度的磷酸特地唑胺純化方法。

為達到上述目的，本發明提供了一種磷酸特地唑胺（式I化合物）的純化方法，包括將磷酸特地唑胺粗品的水溶液與弱堿溶液混合，然后再調節pH至1~2，分離出磷酸特地唑胺，

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進一步的，所述一種磷酸特地唑胺（式I化合物）的純化方法，包括，將磷酸特地唑胺粗品加入水中，攪拌下加入弱堿的水溶液，攪拌，得到磷酸特地唑胺鹽的水溶液，過濾，向濾液中加入1~2倍體積的四氫呋喃，然后調節pH至1~2，升溫至回流，降溫后過濾，得到磷酸特地唑胺。

在上述制備方法中，所述弱堿對應的共軛酸pKa值范圍為4~11，優選5~8。

在上述制備方法中，所述弱堿溶液為有機弱堿溶液、無機弱堿溶液、或其混合。所述有機弱堿選自以下一種或一種以上的組合：檸檬酸氫二鈉、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸氫二鋰、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀、丁酸鈉、丁酸鉀、異丁酸鈉、異丁酸鉀、酒石酸鈉、酒石酸鉀、草酸鈉、草酸鉀、苯甲酸鈉、三梨酸鈉、蘋果酸鈉、琥珀酸一鈉、琥珀酸鈉、氨水、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺；所述無機弱堿選自以下一種或一種以上的組合物：碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、硼酸鈉、硫氫化鈉、硫氰化鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、氫氧化鋰；優選，所述無機弱堿為碳酸氫鈉。

在上述制備方法中，所述弱堿與磷酸特地唑胺的摩爾比為1.5~3:1，優選2~2.5:1。

在另一個實施方式中，本發明提供的一種磷酸特地唑胺（式I化合物）的純化方法，包括，將磷酸特地唑胺粗品加入水中，攪拌下加入2倍摩爾比的5%碳酸氫鈉溶液，攪拌1-2h，得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾，向濾液中加入1~2倍體積的四氫呋喃，然后用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干，得到磷酸特地唑胺。

發明人通過深入研究發現，將無機弱堿溶液、有機弱堿溶液或其混合溶液加入到磷酸泰地唑胺粗品水溶液中，制備得到磷酸泰地唑胺弱堿鹽，然后再通過調節pH，均能制備出高純度的磷酸特地唑胺，該方法操作簡便，工藝重現性好，產品質量高，適合工業化生產。

采用甲醇鈉或氫氧化鈉等強堿制備成磷酸特地唑胺鈉鹽后，再通過調節pH，制備磷酸特地唑胺，雖然甲醇鈉或氫氧化鈉濃度相對于整個體系而言較低，但在滴加過程中，局部的堿濃度過高，導致磷酸特地唑胺發生降解，從而導致雜質含量過高。發明人經過深入研究確定了，在強堿性條件下，磷酸特地唑胺產生如下結構的降解雜質：

。

為避免上述存在的明顯缺陷，發明人進行了深入研究，意外的發現采用無機弱堿溶液、有機弱堿溶液或其混合加入磷酸特地唑胺水溶液中，可大大降低磷酸特地唑胺的降解，反應體系攪拌過濾后，將濾液pH調節到1~2，制備得到的磷酸特地唑胺純度顯著提高。此外，發明人進一步深入研究發現，弱堿溶液的濃度對制備鈉鹽也存在影響。理論上弱堿濃度越低越好，但是濃度過低，顯然不符合實際生產的要求，結合實驗數據發現弱堿的質量濃度選定為為3%~20%，較佳的，弱堿的質量濃度為5%~20%。

發明人又通過對磷酸特地唑胺鹽的溶液用不同pH調節，游離出磷酸特地唑胺質量進行研究，發現當溶液pH調節至1~2時，磷酸特地唑胺幾乎全以磷酸酯的形式存在。

附圖說明

圖1顯示的是實施例1方法制備的式I化合物的HPLC色譜圖；其中涉及的各峰的保留時間及其面積等數據如下表所列：

；

其中降解雜質的保留時間為13.271min；磷酸特地唑胺的保留時間為13.774min。

圖2顯示實施例6方法制備的式I化合物的HPLC色譜圖；其中涉及的各峰的保留時間及其面積等數據如下表所列：

；

其中降解雜質的保留時間為13.261min；磷酸特地唑胺的保留時間為13.764min。

圖3顯示的是降解雜質的¹H-NMR譜圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。

除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。

本發明所述弱堿是指在水溶液中不完全電離的堿，即指質子化反應不完全，其對應的共軛酸pKa 值范圍為4-11，優選5-8。下表1列出了主要弱堿對應的共軛酸的pKa值。

表1主要弱堿對應的共軛酸的pKa值：

注：標注a的pKa值不在本文要求的范圍內。

式I 化合物的HPLC 純度測定方法為：

色譜柱為Waters XTerra RP18，4.6mm*150mm，3.5μm，流動相A為25mM醋酸銨水溶液，流動相B為四氫呋喃:乙腈=1:9， 柱溫為40℃，流速為1.0ml/min，檢測波長為300nm。按下表進行梯度洗脫：

。

實施例1：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入5%碳酸氫鈉溶液74.6g（44.4mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺8.94g，收率89.4%，HPLC：99.83%。

實施例2：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入5%碳酸鈉溶液70.60g（33.3mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺9.05g，收率90.5%，HPLC：99.84%。

實施例3：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入8%醋酸鈉溶液68.3g（66.6mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺9.23g，收率92.3%，HPLC：99.85%。

實施例4：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入20%檸檬酸氫二鉀溶液89.2g（66.6mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鉀鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺8.89g，收率88.9%，HPLC：99.83%。

實施例5：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入15%酒石酸鉀溶液87.0g（55.5mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鉀鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺9.14g，收率91.4%，HPLC：99.81%。

實施例6：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入5%氫氧化鈉溶液35.5g（44.4mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺8.85g，收率88.5%，HPLC：99.02%。

實施例7：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入10%檸檬酸鈉溶液和10%檸檬酸氫二鈉溶液（44.4mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺8.92g，收率89.2%，HPLC：99.82%。

實施例8：

將磷酸特地唑胺粗品10g（22.2mmol）加入100ml水中，攪拌下加入3%丙酸鈉溶液和3%苯甲酸鈉溶液（44.4mmol），攪拌1-2h，則得到磷酸特地唑胺鈉鹽水溶液，將水溶液過濾后，向得到的濾液中加入100ml四氫呋喃，然后使用鹽酸調節pH至1~2，升溫至回流，過夜打漿，降溫后過濾，烘干后得到磷酸特地唑胺8.90g，收率89.0%，HPLC：99.82%。

以上僅為本發明列舉的幾個較佳實施例，采用本發明披露的其他弱堿按照上述實施例類似方法操作，均能獲得類似效果。