本發(fā)明提供一種帕博昔布晶型A的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
帕博昔布，英文名：Palbociclib，分子式:C24H29N7O2，
CAS號(hào):571190-30-2；化學(xué)結(jié)構(gòu)：
Palbociclib是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種口服細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDKs)4和6抑制劑。CDKs 4和6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其能夠觸發(fā)細(xì)胞周期進(jìn)展。Palbociclib的適應(yīng)癥為聯(lián)合來(lái)曲唑用于治療雌激素受體陽(yáng)性，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(ER+/HER2-)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，作為初始的內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的方案治療轉(zhuǎn)移性疾病。
WO2014128588A1中公開(kāi)了一種Palbociclib晶型A的制備方法，該方法使用“一鍋法”(如下式)將化合物INB直接脫保護(hù)制備得到游離堿產(chǎn)物，并利用苯甲醚/正丁醇體系得到游離堿的藥用A晶型。
該方法的缺點(diǎn)是：
1、該方法雖操作步驟少，但是所需反應(yīng)溫度較高(>120℃)，較難在工業(yè)上廣泛應(yīng)用。 并且苯甲醚工業(yè)應(yīng)用很少，具有特殊難聞異味，易燃，對(duì)人的皮膚有刺激性，危害環(huán)境。
2、該“一步合成法”經(jīng)歷脫保護(hù)、游離堿的制備、制備晶型三個(gè)環(huán)節(jié)，該方法較容易引入未知雜質(zhì)，不易實(shí)現(xiàn)化合物的純化，難以保證產(chǎn)物的純度。
Palbociclib作為藥用原料，還需要開(kāi)發(fā)更好的結(jié)晶方法，提高產(chǎn)物純度，以使產(chǎn)品達(dá)到藥用晶型的標(biāo)準(zhǔn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制備方法，要求簡(jiǎn)單易行，使用試劑均為常規(guī)試劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求，并且產(chǎn)品純度高，滿足藥用晶型對(duì)純度的要求。
本發(fā)明提供的帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制備方法為“兩步法”，具體如下：
步驟1：用化合物INB作為起始物，與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，制備Palbociclib的鹽；
步驟2：將Palbociclib的鹽與強(qiáng)堿的水溶液反應(yīng)，制備Palbociclib游離堿晶型A；
本發(fā)明合成路線如下；
反應(yīng)式1：
式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示藥學(xué)上可接受的酸。
優(yōu)選的，反應(yīng)式1中HR表示的酸，選自下列酸中的一種：鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、羥乙基磺酸。
進(jìn)一步優(yōu)選的酸包括：鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、草酸、戊酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、羥乙基磺酸等。
優(yōu)選的，Palbociclib的鹽是指其藥學(xué)上可接受的鹽，選自：鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、苯甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、十二烷基磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。
進(jìn)一步優(yōu)選的鹽包括：鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、苯甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。
優(yōu)選的，本發(fā)明制備方法中，步驟1的反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇-水混合溶劑，其中低級(jí)醇∶水的體積比優(yōu)選在100:1～10:1，最優(yōu)選80:1；反應(yīng)溫度為55～65℃。
優(yōu)選的，本發(fā)明制備方法中，步驟2的反應(yīng)溶劑為水-低級(jí)醇混合溶劑，其中低級(jí)醇的體積百分比為0～75％，水∶低級(jí)醇的體積比最優(yōu)選為5:1；反應(yīng)溫度為室溫。
優(yōu)選的，所述低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種。
優(yōu)選的，強(qiáng)堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或甲醇鈉水溶液。
進(jìn)一步優(yōu)選的，本發(fā)明HR表示的酸優(yōu)選羥乙基磺酸，相對(duì)應(yīng)的，Palbociclib的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選羥乙基磺酸鹽。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在步驟1中使用羥乙基磺酸得到Palbociclib的羥乙基磺酸鹽，產(chǎn)物收率更好、純度更高；并且在步驟2中使用Palbociclib的羥乙基磺酸鹽得到Palbociclib的游離堿晶型，同樣產(chǎn)物收率更好、純度更高。
進(jìn)一步優(yōu)選的，以羥乙基磺酸為例，本發(fā)明反應(yīng)路線如下：
式中，boc表示叔丁氧羰基。
本發(fā)明同時(shí)提供了一個(gè)用于制備帕博昔布晶型A的中間體化合物INC，本發(fā)明中間體化合物INC的化學(xué)名為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的雙-羥乙基磺酸鹽；結(jié)構(gòu)式如下：
本發(fā)明中，化合物INB可按照WO2014128588A1中公開(kāi)的方法制備。
本發(fā)明中，Palbociclib的藥學(xué)上可接受鹽的制備，除了用本發(fā)明公開(kāi)的步驟1的方法外，還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的其它方法制備。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟1：用化合物INB作為起始物，與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，制備Palbociclib的鹽，具體操作如下：
將化合物INB加入低級(jí)醇-水混合溶劑，升溫至55-65℃；滴加藥學(xué)上可接受的酸，藥學(xué)上可接受的酸與化合物INB的摩爾比大于2:1；55-65℃持續(xù)攪拌至析出固體；過(guò)濾，得到產(chǎn)物。
進(jìn)一步優(yōu)選的，低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種。
進(jìn)一步優(yōu)選的，藥學(xué)上可接受的酸優(yōu)選羥乙基磺酸。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟2用Palbociclib的鹽作為起始物，與強(qiáng)堿的水溶液反應(yīng)，制備Palbociclib游離堿晶型A，具體操作如下：
將Palbociclib的鹽加入低級(jí)醇-水混合溶劑，攪拌至澄清；過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加強(qiáng)堿的水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值>8；持續(xù)室溫?cái)嚢柚廖龀龉腆w，過(guò)濾；水洗濾餅；干燥濾餅后得到產(chǎn)物。
進(jìn)一步優(yōu)選的，低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種。
進(jìn)一步優(yōu)選的，強(qiáng)堿的水溶液選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、甲醇鈉水溶液。
本發(fā)明制備方法的優(yōu)點(diǎn)如下：
1、化合物INB，CAS編號(hào)866084-31-3，是合成Palbociclib的重要中間體，化合物INB上的boc(叔丁氧羰基)基團(tuán)、以及丁醚基團(tuán)都是保護(hù)基，在下一步反應(yīng)中脫除。
現(xiàn)有技術(shù)WO2014128588A1中，使用“一鍋法”將化合物INB直接脫保護(hù)制備得到游離堿產(chǎn)物，并利用苯甲醚/正丁醇體系得到游離堿的藥用A晶型。該方法所需溫度較高(>120℃)，且較容易引入未知雜質(zhì)，不易實(shí)現(xiàn)化合物的純化，難以保證產(chǎn)物的純度。
本發(fā)明使用“兩步法”，先用化合物INB制備Palbociclib的鹽，再用Palbociclib的鹽制備Palbociclib游離堿晶型A；所需溫度較低，第一步反應(yīng)溫度55-65℃，第二步反應(yīng)溫度為室溫。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單易行、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求，并且產(chǎn)品純度高，滿足藥用晶型對(duì)純度的要求。
2、現(xiàn)有技術(shù)WO2014128588A1中，使用了苯甲醚作為結(jié)晶溶劑，苯甲醚工業(yè)應(yīng)用很少，成本高，具有特殊難聞異味，易燃，對(duì)人的皮膚有刺激性，危害環(huán)境，溶劑殘留在產(chǎn)品中對(duì)人體有危害性。
本發(fā)明使用試劑均為常規(guī)試劑，水、低級(jí)醇(例如甲醇)等，成本低，對(duì)人體和環(huán)境危害小，后處理易于除去。
3、化合物INB與酸反應(yīng)成鹽的步驟中，如果酸的量不足，將會(huì)得到Palbociclib分子與酸分子1:1的單鹽，或者單鹽和雙鹽的混合鹽，這種情況下，化合物INB不能充分的脫除保護(hù)基，下一步合成的Palbociclib堿的純度和收率都受影響。
本發(fā)明在步驟1成鹽的過(guò)程中加入了過(guò)量的酸，酸與化合物INB的摩爾比大于2:1，得到中間體Palbociclib的雙鹽，反應(yīng)能夠充分的脫除保護(hù)基，并且后處理容易，雜質(zhì)易于除去， 下一步合成的Palbociclib堿的純度和收率都較高。
4、本發(fā)明方法產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品純度達(dá)到99.9％以上，滿足藥用晶型對(duì)純度的要求。
附圖說(shuō)明
圖1：Palbociclib游離堿晶型A的粉末X射線衍射(PXRD)圖譜。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1：制備Palbociclib的鹽
稱取化合物INB 10克，加入甲醇230毫升，水3毫升。升溫至55℃，溶液呈黃色懸濁；滴加羥乙基磺酸8.5克，溶液逐漸澄清；升溫至65℃，攪拌12小時(shí)；體系析出大量固體，過(guò)濾，得到產(chǎn)物INC樣品10.02克，收率86.4％。
實(shí)施例2：制備Palbociclib游離堿晶型A
稱取實(shí)施例1產(chǎn)物INC 10克，加入水150毫升，甲醇30毫升，溶液澄清。過(guò)濾，母液滴加氫氧化鈉溶液(5％W/W)，調(diào)節(jié)溶液pH>8。持續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾。得到固體，加入水150毫升，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，水洗。干燥后得到產(chǎn)物5.4克，收率84.5％。純度99.9％。
實(shí)施例3：晶型的確定
檢測(cè)實(shí)施例2產(chǎn)物粉末X射線衍射(PXRD)：
使用日本理學(xué)Rigaku Dmax/2400型X光多晶粉末衍射儀(條件：Cu Kα，40kV)進(jìn)行測(cè)定；
PXRD圖譜見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖1：
PXRD圖譜的峰表：