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技術領域

本文描述的發明涉及用于制備2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法。

2-氯-5-甲基吡啶是生產藥物化合物和農藥的有用的中間體。已描述了若干種制備該有用的化合物的方法。例如，參見WO1995015313及其中引用的參考文獻。

已知通過使3-甲基吡啶N-氧化物與三氯氧磷反應，除了其它同分異構體2-氯-3-甲基吡啶、4-氯-3-甲基吡啶和3-氯-5-甲基吡啶之外，還獲得2-氯-5-甲基吡啶(查閱Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, 第14卷, 增刊, 第2部分, 第112頁)。該反應的主要產物是4-氯-3-甲基吡啶，并且2-氯-5-甲基吡啶的百分比通常在25%以下。美國專利號US 4897488描述了使用三氯氧磷(POCl₃)在堿性有機氮化合物和稀釋劑的存在下在介于約-50 °C和50 °C之間的溫度下，由3-甲基吡啶1-氧化物制備2-氯-5-甲基吡啶。此外，美國專利號5,099,025描述了2-氯-5-甲基吡啶的制備，其包括使3-甲基吡啶N-氧化物與磺酰氯或氨磺酰氯在堿性有機氮化合物和稀釋劑的存在下在介于約-120 °C和150 °C之間的溫度下反應。盡管這些方法提供了優于由Weissberger描述的3-甲基吡啶N-氧化物與三氯氧磷的反應的改善，但由這些方法獲得的2-氯-5-甲基吡啶與2-氯-3-甲基吡啶的產率和比率使得這里仍存在對于制備產率增加和/或純度提高的2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法的持續需求。

本文描述的是由3-甲基吡啶N-氧化物 (II)制備產率改善且雜質(包括同分異構的2-氯-3-甲基吡啶)水平降低的2-氯-5-甲基吡啶 (I)的改善的方法。

(I)

(II)

通過以下條款描述本發明的若干示例性的實施方式：

一種制備2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步驟：

(a) 在約-20 °C至約20 °C的第一溫度下使在稀釋劑中的3-甲基吡啶N-氧化物與POCl₃和式(III)的受阻環狀胺堿接觸，

(III)

其中在各種情況下，從氫和C1-C4烷基中獨立地選擇R和R'，且其中至少一個R不是氫，且至少一個R'不是氫。

前述條款所述的方法，其進一步包括步驟：

b) 使在稀釋劑中的3-甲基吡啶N-氧化物在與POCl₃，和受阻環狀胺接觸之前與氯化鋁(AlCl₃)接觸。

一種制備2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步驟：

(a) 在約-20 °C至約20 °C的溫度下，使在稀釋劑中的3-甲基吡啶N-氧化物與POCl₃、氯化鋁(AlCl₃)和式(III)的受阻環狀胺堿接觸

(III)

其中在各種情況下，從氫和C1-C4烷基中獨立地選擇R和R'，且其中至少一個R不是氫，且至少一個R'不是氫。

前述兩個條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量為約0.1摩爾至約0.3摩爾。

前述條款所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量為約0.2摩爾至約0.25摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中所述稀釋劑選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石腦油、里格羅因(ligroin)、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二氧六環、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙腈和丙腈。

前述條款中任一項所述的方法，其中所述稀釋劑是二氯甲烷。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量為約1至約5摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量為約1.5至約2.5摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量為約2摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻環狀胺的量為約1至約5摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻環狀胺的量為約1.5至約2.5摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻環狀胺的量為約2摩爾。

前述條款中任一項所述的方法，其中至少一個R和至少一個R'是甲基。

前述條款中任一項所述的方法，其中各個R和R'是甲基。

前述條款中任一項所述的方法，其進一步包括步驟：

b)將來自步驟a)的所得混合物加熱至第二溫度，同時通過蒸餾除去一部分稀釋劑。

前述條款中任一項所述的方法，其進一步包括步驟：

c)將由步驟b)獲得的混合物保持在第二溫度下一段時間，其中所述第二溫度為約50 °C至約150 °C。

在本文描述的任何實施方式中，每摩爾的3-甲基吡啶N-氧化物各使用大約2摩爾的三氯氧磷和受阻環狀胺。

如本文所使用的稀釋劑通常是指在本文描述的方法的條件下對于POCl₃、AlCl₃和受阻環狀胺堿惰性的有機溶劑。可用于本文描述的方法的溶劑示例性地包括，但不限于，鹵代烴或非鹵代烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石腦油、里格羅因、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯、醚類例如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃和二氧六環，脂類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯，以及腈類例如乙腈和丙腈。

在本文描述的方法的任何實施方式中，最初可將3-甲基吡啶N-氧化物引入稀釋劑中，并伴隨攪拌和冷卻，在同一時間(“同時地”、“并行”)將溶解在稀釋劑中的POCl₃和同樣溶解在稀釋劑中的受阻環狀胺以適當的速率添加到反應混合物中。在本文描述的任何實施方式中，在添加受阻環狀胺之前開始添加POCl₃，使得到開始添加受阻環狀胺的時候反應混合物中已經存在5%和20%之間的POCl₃。

在本文描述的方法的替代的實施方式中，可將在稀釋劑中的3-甲基吡啶N-氧化物以適當的速率添加到在稀釋劑中的POCl₃和受阻環狀胺的混合物中。如本文所使用的“以適當的速率添加”通常表示以允許反應進行同時維持添加期間反應混合物所需的溫度范圍的速率添加。外部加熱或冷卻可用于維持所需的溫度范圍。

可使用本領域技術人員已知的任何常規方式進行產物的整理(work-up)和分離。在本文描述的方法的任何實施方式中，可伴隨攪拌和冷卻將水添加到反應混合物中，可例如通過蒸餾除去稀釋劑，可用堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液(諸如，例如氫氧化鈉溶液)將水相調節至約5-6的pH，并且可通過水蒸氣蒸餾從該混合物中大量移除反應產物。在一些實施方式中，水蒸氣餾出物的有機部分含有產物2-氯-5-甲基吡啶。

以下實施例進一步例示本發明的特定實施方式；但是，以下示例性實施例不應以任何方式理解為限制本發明。

實施例

除了本領域中通常使用的那些縮寫以外，下文中使用以下縮寫，氯甲基吡啶，CMP、2-氯-5-甲基吡啶，2C5MP、2-氯-3-甲基吡啶，2C3MP、4-氯-3-甲基吡啶，4C3MP、2,2,6,6-四甲基哌啶，TMP、3-甲基-吡啶-N-氧化物，3-PNO。

在以下實施例中，在整理反應混合物后，通過水蒸氣蒸餾從反應混合物中回收粗、濕氯甲基吡啶(粗產率)。

實施例1

在2-L燒瓶中裝入3-甲基-吡啶-N-氧化物(3-PNO) (38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂(742.0 g, 560 ml)，并冷卻至0-5°C，向該燒瓶中添加在CH₂Cl₂ (93.3 g, 70 ml)中的10%的三氯氧磷(POCl₃) (107.4g, 0.7 mol)溶液。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂(92.8 g, 70 ml)中的二異辛胺(DIOA) (169.0 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下將混合物攪拌2小時。緩慢將水(105.2 g)加入燒瓶中，并且保持溫度在20°C下或20°C以下。將混合物攪拌30分鐘，隨后通過蒸餾(600 ml)至67°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至25°C。向反應混合物中添加20% NaOH溶液(392.2 g)至pH為5.6。隨后向燒瓶中加水(101.4 g)，并通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 99.9%；粗產物 = 75.1 g；2C5MP的產率 = 14%；比率2C5MP/2C3MP = 1.1/1

實施例2

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.4 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。制備在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃ (108.1 g, 0.705 mol)溶液，并在0-5°C下將10%的該溶液加入燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP, 98.9 g, 0.7 mol)的溶液并流(co-currently)添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，并允許其在室溫下放置過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，保持溫度在25°C下或25°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度從燒瓶中除去CH₂Cl₂。向反應混合物中添加20% NaOH(405.5 g)至pH為5.2，并且保持溫度在30-35°C下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 41.1 g；2C5MP的產率 = 74.3%；比率2C5MP/2C3MP = 17.7/1

實施例3

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (744.1 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (93.1 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二環己胺(126.9 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，并允許其在室溫下放置過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，并保持溫度在30°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至50°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至25-30°C。添加20% NaOH(380.4 g)至pH為5.2，并且保持溫度在40°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 46.8 g；2C5MP的產率 = 63.2%；比率2C5MP/2C3MP = 5.0/1

實施例4

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的2,6-二甲基哌啶(79.4 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并在室溫下放置度過周末。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，并保持溫度在35°C下或35°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾直至罐溫度為60°C來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至25°C。向反應混合物中添加20% NaOH(401.3 g)至pH為5.2，保持溫度在35°C下或35°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 49.0 g；2C5MP的產率 = 64.9%；比率2C5MP/2C3MP = 2.9/1

實施例5

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的N,N-二異丙基乙胺(90.5 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢升至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.1 g)加入燒瓶中，并保持溫度在35°C下或35°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾直至罐溫度為60°C來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至30°C。向反應混合物中添加20% NaOH(430.7 g)至pH為5.0，并保持溫度在35°C下或35°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 62.6 g；2C5MP的產率 = 45.7%；比率2C5MP/2C3MP = 9.3/1

實施例6

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.3 g, 0.351 mol)、四甲基氯化銨(9.6 g, 0.088 mol)和CH₂Cl₂ (744.9 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.7 g, 0.702 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丙胺(70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.1 g)加入燒瓶中，并保持溫度在30°C下或30°C以下。將混合物攪拌1小時。通過蒸餾至65°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至<40°C。向反應混合物中添加20% NaOH(403.2 g)至pH為5.2，并保持溫度在40°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%; 粗產物 = 46.1 g；2C5MP的產率 = 64.9%；比率2C5MP/2C3MP = 5.4/1

實施例7

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.2 g, 70 ml)中的二異丙胺(35.7 g, 0.353 mol)和N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺(質子海綿; 75.0 g,0.35 mol)溶液添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.1 g)加入燒瓶中，并保持溫度在35°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至40°C。在40°C下或40°C以下向反應混合物中添加20% NaOH(400.5 g)，使pH升至5.7。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 54.4 g；2C5MP的產率 = 63.4%；比率2C5MP/2C3MP = 5.3/1

實施例8

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (93.1 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，并保持溫度在40°C以下。使混合物冷卻并攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至35°C。在35°C下或35°C以下向反應混合物中添加20% NaOH(408.8 g)至pH為4.9。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 45.9 g；2C5MP的產率 = 79.8%；比率2C5MP/2C3MP = 19.6/1

實施例9

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(24.3 g, 0.223 mol)和CH₂Cl₂ (472.4 g, 356 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (59.2 g, 45 ml)中的10%的POCl₃ (68.6 g, 0.447 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (59.6 g, 45 ml)中的N-叔丁基異丙胺 (51.3 g, 0.445 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(66.8 g)加入燒瓶中，同時保持溫度在最大的35°C下或35°C以下。將所得混合物攪拌30分鐘。將混合物加熱，并通過蒸餾至68°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至24°C。在35°C或35°C以下向反應混合物中添加20% NaOH(263.1 g)至pH為5.0。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 30.7 g；2C5MP的產率 = 63.5%；比率2C5MP/2C3MP = 9.1/1

實施例10

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.4 g, 0.352 mol)和CH₂Cl₂ (742.4 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.5 g, 0.701 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的六甲基二硅氮烷(113.0 g, 0.7 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(155.0 g)加入燒瓶中。將混合物攪拌30分鐘，隨后通過蒸餾至60°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至20°C。向反應混合物中添加20% NaOH(432.2 g)至pH為5.2。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 67.2 g；2C5MP的產率 = 0.9%；比率2C5MP/2C3MP = 1.2/1

實施例11

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。逐份地將氯化鋁(AlCl₃) (11.7 g, 0.088 mol)加入燒瓶中。由于放熱反應，緩慢進行溶液添加。將混合物冷卻燒瓶至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (93.3 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丙胺 (71.0 g, 0.702 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，并保持溫度在35°C下或35°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至25°C。向反應混合物中添加20% NaOH(416.2 g)至pH為5.0，同時保持溫度在35°C下或35°C以下。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 50.2 g；2C5MP的產率 = 84.4%；比率2C5MP/2C3MP = 8.3/1

實施例12

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。逐份地將AlCl₃ (11.7 g,0.088 mol)加入燒瓶中。放熱反應。使混合物冷卻燒瓶至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.4 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.2 g)加入燒瓶中，并保持溫度在35°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至35°C。向燒瓶中添加20% NaOH(479.8 g)至pH為5.2，保持溫度在40°C下或40°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 53.3 g；2C5MP的產率 = 93.5%；比率2C5MP/2C3MP = 21.7/1

實施例13

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.1 g, 560 ml)。將混合物冷卻至約8°C。逐份地將AlCl₃ (15.4 g, 0.116 mol)加入燒瓶中。在添加期間使混合物的溫度達到24°C。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.8 g, 0.703 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丙胺 (70.9 g, 0.701 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫。將混合物攪拌度過周末。小心將水(105.2 g)加入燒瓶中，保持溫度在30°C下或30°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至66°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至40°C。向燒瓶中添加20% NaOH(417.4 g)至pH為約5，保持溫度在40°C下或40°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 99.9%；粗產物 = 45.8 g；2C5MP的產率 = 76.6%；比率2C5MP/2C3MP = 7.3/1

實施例14

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。將混合物冷卻至約0°C。逐份地將AlCl₃ (46.7 g, 0.35 mol)加入燒瓶中，保持溫度在20°C以下。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丙胺 (70.8 g, 0.7 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.1 g)加入燒瓶中，保持溫度＜35°C。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾直至罐溫度達到62°C來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至40°C以下。向反應混合物中添加20% NaOH(499.5 g)和額外的H₂O (150 ml)至pH為5.5。

3-PNO的轉化率 = 99.8%；粗產物 = 42.3 g；2C5MP的產率 = 61.8%；比率2C5MP/2C3MP = 3.4/1

實施例15

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (699.0 g)。使混合物冷卻至0-5°C。將AlCl₃ (21.0 g, 0.157 mol)加入燒瓶中，并在w/ CH₂Cl₂ (43.2 g)中沖洗。放熱反應-溫度達到25°C。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C 下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(155.6 g, 1.015 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的二異丙胺 (105.5 g,1.043 mol)的溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，并隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(181.7 g)加入燒瓶中，保持溫度在35°C以下。將混合物攪拌30分鐘，隨后通過蒸餾至60°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至40°C以下。向反應混合物中添加20% NaOH(630.4 g)至pH為5.1。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 86.0 g；2C5MP的產率 = 72.2%；比率2C5MP/2C3MP = 6.0/1

實施例16

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (600.4 g)。將混合物冷卻至0-5°C。將AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)加入燒瓶中，并在w/ CH₂Cl₂ (48.4 g)中沖洗。溫度達到22°C。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃(214.7 g, 1.4 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫。將混合物攪拌過夜隨后允許放置度過周末。緩慢將水(210.1 g)加入燒瓶中，保持溫度在43°C下或43°C以下。將混合物攪拌30分鐘。將CH₂Cl₂從反應混合物中蒸餾出來直至罐溫度達到60°C。將混合物冷卻至55°C。向反應混合物中添加20% NaOH(883g)至pH介于4和5之間。通過水蒸氣蒸餾回收產物。向混合物中添加額外的50% NaOH (197 g)，并通過水蒸氣蒸餾回收TMP。回收的TMP = 193.4 g。分析顯示TMP純度為96.5%，對應于90%回收率。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 104.3 g；2C5MP的產率 = 94.5%；比率2C5MP/2C3MP = 28.8/1

實施例17

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (694.6 g, 524 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。逐份地將AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)加入燒瓶中，保持溫度<15°C。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (214.7 g, 1.4 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (198.1 g, 1.402 mol)溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫。將混合物攪拌過夜隨后允許放置度過周末。緩慢將水(210.1 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C以下。通過蒸餾至65°C的罐溫度除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至45°C。向反應混合物中添加20% NaOH(700.1 g)和50% NaOH (73.6 g)至pH為4.8。通過水蒸氣蒸餾回收產物。向反應混合物中添加50% NaOH (208.1 g)使pH升至>10并水蒸氣蒸餾TMP。回收的TMP = 193.9 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 93.4 g；2C5MP的產率 = 87.9%；比率2C5MP/2C3MP = 29.6/1

實施例18

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)和CH₂Cl₂ (649.9 g, 49 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的POCl₃(215.0 g, 1.402 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(新鮮批次, 197.8 g, 1.4 mol)的溶液同時添加到燒瓶中。將燒瓶保持在0-5°C下2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(210.2 g)加入燒瓶中，維持溫度在40°C以下。通過蒸餾直至罐溫度達到60°C來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至43°C。向反應混合物中添加20% NaOH(718.7 g)和50% NaOH (71.1 g)至pH為4.9。通過使用Dean-Stark分水器進行水蒸氣蒸餾回收產物。在完成產物水蒸氣蒸餾之后，向燒瓶中添加額外的50% NaOH (200.9 g)以使pH增至約10。使用Dean-Stark分水器經由水蒸氣蒸餾回收TMP。回收的濕TMP = 191.3g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 98.2 g；2C5MP的產率 = 91.1%；比率2C5MP/2C3MP = 31.6/1

實施例19

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)和CH₂Cl₂ (649 g, 490 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.7 g, 1.4 mol)的溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶(回收自較早的反應, 198 g, 1.4 mol)同時添加到燒瓶中。將TMP溶解在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中用于添加。在添加后將反應混合物攪拌(0-5°C)2小時，并隨后允許其緩慢溫熱至室溫。將混合物攪拌過夜。小心將水(210.0 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C以下。通過蒸餾直至罐溫度達到65°C來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至40°C以下。向反應混合物中添加20% NaOH(720.3 g)和50% NaOH(61.6 g)至pH為4.6。通過水蒸氣蒸餾回收產物。在已回收產物之后，向燒瓶中添加額外的50% NaOH(208.3 g)以使pH升至約10。通過水蒸氣蒸餾回收TMP。回收的濕TMP = 195.2 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 94.6 g；2C5MP的產率 = 90.3%；比率2C5MP/2C3MP = 29.8/1

實施例20

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (30.4 g, 0.228 mol)和CH₂Cl₂ (384.8 g, 290 ml)。將燒瓶冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (109.2 g, 1.0 mol)的溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(306.8 g, 2.001 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶(lot B377/03; 282.6 g, 2.0 mol)的溶液同時添加到燒瓶中。將反應混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(300.4 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C下或40°C以下。通過蒸餾至75°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至60°C。向反應混合物中添加20% NaOH(354.0 g)和50% NaOH (359.1 g)至pH為4.1。通過水蒸氣蒸餾回收產物。在已回收產物之后，向燒瓶中添加額外的50% NaOH(300.7 g)以使pH升至約10。隨后通過水蒸氣蒸餾回收TMP?；厥盏臐馮MP = 280.0 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 121.2 g；2C5MP的產率 = 82.7%；比率2C5MP/2C3MP = 26.1/1

實施例21

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (21.3 g, 0.160 mol)和CH₂Cl₂ (650.6 g, 490 ml)。將燒瓶冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到燒瓶中。制備在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃ (215.1 g, 1.483 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)的溶液。在0-5°C下將10%的TMP溶液添加到燒瓶中。隨后在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的TMP溶液和POCl₃溶液同時添加到燒瓶中。將反應混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(210.0 g)加入燒瓶中，同時維持溫度在40°C以下。通過蒸餾至70°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至60°C。向反應混合物中添加20% NaOH(720.7 g)和50% NaOH (67.0 g)至pH為4.6。通過水蒸氣蒸餾回收產物。在已回收產物之后，向反應混合物中添加額外的50% NaOH(222.1 g)使pH升至9.7。通過水蒸氣蒸餾回收TMP。回收的濕TMP = 99.1 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 78.4 g；2C5MP的產率 = 77.5%；比率2C5MP/2C3MP = 31.3/1

實施例22

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (15.1 g, 0.113 mol)和CH₂Cl₂ (651.2 g, 490 ml)。將燒瓶冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.8 g, 1.401 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (lot B377/06, 197.8 g, 1.4 mol)的溶液同時添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌度過周末。小心將水(210.3 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C下或40°C以下。通過蒸餾直至罐溫度達到75.0°C來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至50°C。向反應混合物中添加20% NaOH(723.7 g)和50% NaOH (59.4 g)至pH為4.9。通過水蒸氣蒸餾回收產物。在完成產物水蒸氣蒸餾之后，向燒瓶中添加50% NaOH(209.6 g)以使pH升至約10。通過水蒸氣蒸餾收集頂部有機相來回收TMP。回收的濕TMP = 193.8 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 81.4 g；2C5MP的產率 = 77.2%；比率2C5MP/2C3MP = 19.9/1

實施例23

在2-L燒瓶中裝入AlCl₃ (21.0 g, 0.157 mol)和CH₂Cl₂ (186.0 g, 140 ml)。使燒瓶冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.8 g, 1.401 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml lot B377106)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)的溶液同時添加到燒瓶中。將燒瓶在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(210.0 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C下或40°C以下。通過蒸餾至75°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至40°C。向反應混合物中添加20% NaOH(721.0 g)和50% NaOH (56.3 g)至pH為4.2。通過水蒸氣蒸餾回收產物。在已回收產物之后，向燒瓶中添加50% NaOH(211.3 g)以使pH升至約。隨后通過水蒸氣蒸餾回收TMP?；厥盏臐馮MP = 195.6 g。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 71.8 g；2C5MP的產率 = 72.3%；比率2C5MP/2C3MP = 26.4/1

實施例24

在配備有攪拌、外部冷卻和冷凝器的2升圓底燒瓶中裝入二氯甲烷 (742 g)和3-甲基吡啶N-氧化物 (382 g, 0.35 mol)。隨后在15分鐘的時間內以小份將氯化鋁(11.7 g, 0.88 mol)添加到燒瓶中。隨后將內容物冷卻至0至+5 °C。將三氯氧磷 (107.4 g, 0.70 mol)與二氯甲烷 (93 g)混合，并轉移至注射泵并連接至2升燒瓶。將2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)與二氯甲烷 (93 g)混合，并轉移至第二注射泵并連接至2升燒瓶。啟動含有三氯氧磷溶液的注射泵并在20分鐘的時間內將10%的該溶液添加到2升燒瓶中。隨后啟動含有四甲基哌啶溶液的注射泵并共進料至2升燒瓶中。該兩種溶液的添加均在3小時內完成。完成之后，將反應內容物攪拌2小時。貫穿該步驟將反應燒瓶的溫度保持在0至+5 °C。緩慢將水(105 g)加入反應燒瓶中。允許溫度升至35 °C。將內容物攪拌30分鐘，隨后通過蒸餾除去二氯甲烷。當罐溫度達到60 °C時停止蒸餾。使混合物冷卻至35 °C以下并緩慢向燒瓶中添加20%氫氧化鈉溶液(480 g)。此刻測量反應混合物的pH 為5.2。隨后通過水蒸氣蒸餾移除產物和未反應的吡啶?；厥盏倪拎さ闹亓繛?3.3 g。分析顯示回收的吡啶含有0% 3-甲基吡啶N-氧化物、93.7% 2-氯-5-甲基吡啶、4.3% 2-氯-3-甲基吡啶、0.1% 4-氯-3-甲基吡啶和2.0% 3-甲基吡啶，其等同3-甲基吡啶 N-氧化物的100%轉化率和向2-氯-5-甲基吡啶的94%的產率。

實施例25

向圓底燒瓶中添加680 mL二氯甲烷、161克三氯氧磷和148克2,2,6,6-四甲基哌啶。在0-5 °C下在3小時的時間內將在21 mL二氯甲烷中的76克3-甲基吡啶N-氧化物的溶液加入反應燒瓶中。允許反應混合物在0-5 °C下攪拌2小時，隨后將內容物加熱并從混合物中蒸餾出二氯甲烷直至罐溫度達到140°C。將反應混合物保持在140 °C 下3.5小時，并隨后冷卻至90 °C。將二氯甲烷 (100 mL)加回到燒瓶中，并使混合物冷卻至室溫。緩慢將水 (310克)加入反應燒瓶中，同時維持反應溫度在45°C以下。在添加水之后，通過蒸餾除去二氯甲烷直至罐溫度達到70 °C。使反應混合物冷卻至35 °C并向燒瓶中添加173克 50% 氫氧化鈉，使pH 升至4和5之間。通過水蒸氣蒸餾從反應混合物中回收粗、濕氯甲基吡啶(94.6 克)。分析顯示2-氯-5-甲基吡啶的化學產率為79%，且2-氯-5-甲基吡啶/2-氯-3-甲基吡啶同分異構體比率為24/1。

向燒瓶中剩余的反應混合物中添加額外的220克 50%氫氧化鈉，以使pH >9.0。繼續進行水蒸氣蒸餾以回收139克粗、濕2,2,6,6-四甲基哌啶。分析顯示測定(assay) = 96.5%，對應于90%回收率。

對比例1

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂ (742.1 g, 560 ml)并冷卻至0-5°C。將在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.8 g, 0.703 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丁胺(91.4 g, 0.707 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，并允許其放置度過周末。緩慢將水(105.2 g)加入燒瓶中，保持溫度在下或22°C以下。將混合物攪拌30分鐘，隨后通過蒸餾至70°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至20-25°C。在20-25°C下向反應混合物中添加20% NaOH(400.0 g)至pH為7.3。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 99.7%；粗產物 = 50.1 g；2C5MP的產率 = 16%；比率2C5MP/2C3MP = 1.0/1

對比例2

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂ (742.2 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.7 g, 0.702 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內并流添加剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的三丁胺(129.9 g, 0.7 mol)溶液。將混合物在0-5°C下攪拌2小時。在室溫下放置過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C以下。通過蒸餾至70°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。向反應混合物中添加20% NaOH(452.0 g)使pH升至5.4，保持溫度在30-35°C下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 105.1 g；2C5MP的產率 = 32%；比率2C5MP/2C3MP = 4.2/1

對比例3

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.6 g, 0.702 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二異丙胺 (DIA) (70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，隨后允許其緩慢溫熱至室溫，同時攪拌過夜。小心將水(105.1 g)加入燒瓶中，保持溫度在30°C下或30°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至60°C的罐溫度來除去CH₂Cl₂。使混合物冷卻至35°C。向反應混合物中添加20% NaOH(413.8 g)至pH為5.3，保持溫度在40°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 47.4 g；2C5MP的產率 = 69.4%；比率2C5MP/2C3MP = 5.3/1

對比例4

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(0.35 mol)和CH₂Cl₂ (38.2 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (98.2 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.9 g, 0.704 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C 下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的三乙胺(70.9 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2小時，允許其緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。小心將水(105.0 g)加入燒瓶中，保持溫度在40°C以下。將混合物攪拌30分鐘。通過蒸餾至罐溫度為60°C來除去CH₂Cl₂。將混合物冷卻至25°C。向反應混合物中添加20% NaOH(428.8 g)至pH為5.0，保持溫度在35°C下或35°C以下。通過水蒸氣蒸餾回收產物。

3-PNO的轉化率 = 100%；粗產物 = 53.6 g；2C5MP的產率 = 53.4%；比率2C5MP/2C3MP = 4.5/1

對比例5

在2-L燒瓶中裝入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。將混合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下將在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到燒瓶中。在0-5°C下在3小時的時間內將剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的二異丙胺 (70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到燒瓶中。將混合物在0-5°C下攪拌2.5小時。小心將水(305.8 g)加入燒瓶中，保持溫度在35°C以下。將混合物轉移至分液漏斗并分離層。在旋轉蒸發儀上將底部有機物層濃縮以得到粗產物。

3-PNO的轉化率 = 98%；粗產物 = 76.4 g；2C5MP的產率 = 37.2%；比率2C5MP/2C3MP = 6.4/1

表1

表2.

表2 (續)