本發明涉及(s)-奧拉西坦，具體涉及一種(s)-奧拉西坦晶型ii的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經道路有刺激作用，提高大腦中atp/adp的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。研究表明其左旋體的療效更好，(s)-奧拉西坦結構如下：
為有效將(s)-奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的(s)-奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩定性。cn102558013a公開了一種(s)-奧拉西坦晶型ii及其制備方法，(s)-奧拉西坦經過冰水頂洗過后結晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利方法制備(s)-奧拉西坦ii，反應時間為1～3天，而且處理比較繁瑣。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種工藝簡單，所需時間短，后處理容易的(s)-奧拉西坦ii的方法。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種(s)-奧拉西坦晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，所需時間短，制得的產品手性純度高。
本發明所涉及的技術方案如下：
一種(s)-奧拉西坦晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
用純化水將(s)-奧拉西坦配制成90～170mg/ml的水溶液，加入相當于(s)-奧拉西坦2.3～3.2倍物質的量的甲酸溶液，升溫至80～100℃保溫2.5～3.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為24～28％的氨水溶液調ph至7～8，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質量濃度為86～94％。
本發明制備得到的(s)-奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發明開辟了一條全新的培養(s)-奧拉西坦單晶的路線，以特定濃度的(s)-奧拉西坦經過特定濃度的甲酸通過調整ph值，成功的制得了(s)-奧拉西坦晶型ii，大大推動了(s)-奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。本發明工藝時間短，整個晶型培養不超過4小時，相對于cn102558013a而言，制備效率大大提高。
上述活性炭用量優選為(s)-奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。
在研發過程中發現，制得的(s)-奧拉西坦對晶型ii純度偏低，甚至有時候出現量微但難以分離的雜質，如
為了保證產品的純度，可以先制得高純度(s)-奧拉西坦，然后在特定的條件下制得(s)-奧拉西坦晶型ii。
一種(s)-奧拉西坦晶型ii的制備方法，先制得(s)-奧拉西坦，然后用ph法培養晶型ii，其特征在于，制備(s)-奧拉西坦的路線為：
具體步驟為：
(1)、先用dmso將s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應2.5～3.5小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
(2)、用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為5～25℃；
(3)、用異丙醇將中間體ii溶解，在碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應7～8小時，反應溫度為30～40℃；所述中間體ii與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
(4)用二甲苯將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關環反應得到中間體iv；
(5)、將中間體iv與濃度為25-28％的氨水在20～30℃下反應8～12小時，得到(s)-奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；
(6)、將(s)-奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(s)-奧拉西坦；
7)用純化水將(s)-奧拉西坦配制成100～150mg/ml的水溶液，加入相當于(s)-奧拉西坦2.5～3倍物質的量的甲酸溶液，升溫至86～94℃保溫3～3.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為26～28％的氨水溶液調ph至7.3～7.6，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質量濃度為88～90％；所述活性炭用量為(s)-奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。
本發明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-奧拉西坦，中間體及產物均不需要柱層析，且制備過程中不產生難以去除的雜質
附圖說明
圖1是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；
圖2是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的單晶結構圖；
圖3是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；
圖4是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；
圖5是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；
圖6是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。本發明原料均為市售產品。
實施例1
用10ml純化水將1.2g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為88％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3倍物質的量，升溫至92℃左右保溫3.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為28％的氨水溶液調ph至7.3左右，抽濾，干燥既得。
將制得的(s)-奧拉西坦晶型進行結構鑒定，圖1是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；圖2是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的單晶結構圖；圖3是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；圖4是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；圖5是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；圖6是(s)-奧拉西坦水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
得到的(s)-奧拉西坦晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
其中經過x射線粉末衍射試驗，衍射峰解析如下表：
將實施例1制得的(s)-奧拉西坦晶型ii進行光學純度測定：
取(s)-奧拉西坦晶型ii，精密稱取數量(相當于含(s)-奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分(s)-奧拉西坦的峰面積；
σa為s-構型和r-異構體奧拉西坦的峰面積之和。
經三次測量，取平均值，得實施例1的(s)-奧拉西坦晶型ii的光學純度為99.92％。
對于使用ph法進行(s)-奧拉西坦的晶型培養而言，(s)-奧拉西坦水溶液的濃度，甲酸的濃度與用量、堿液的濃度及調整的ph范圍，均可能不同程度的影響晶型培養結果。(s)-奧拉西坦水溶液濃度過低，則無法得到(s)-奧拉西坦粉末或單晶，濃度過高則容易出現晶型包裹以及晶型i與晶型ii的混合物。甲酸的濃度過低則無法制得(s)-奧拉西坦晶型，甲酸的用量過大，則會得不到(s)-奧拉西坦粉末或者晶型，甚至造成(s)-奧拉西坦藥物分解。
對比例1
用10ml純化水將5g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為88％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3倍物質的量，升溫至92℃左右保溫3.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為28％的氨水溶液調ph至7.3左右，抽濾，干燥既得，經過x粉末衍射檢測，發現為晶型i與晶型ii的混合物。晶型i具體參數參見cn102249975a。
對比例2
用10ml純化水將1.2g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為88％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3倍物質的量，升溫至92℃左右保溫3.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為28％的氨水溶液調ph至4，抽濾，結果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質。
參照對比例2試驗，當ph為1時，藥物分解；當ph為2-4時，結果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質；當ph為9-13時，既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質；當ph為14時，藥物分解。
實施例2
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入dmso10ml，攪拌，保持溫度30～40℃加入疊氮化鈉5g，加完后升溫至50℃左右反應3小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的甲醇中，冷卻至外溫10℃左右，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下攪拌5小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的異丙醇中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸乙酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢后繼續攪拌7小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml二甲苯溶解，升溫至95℃左右反應5小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).
中間體iv：
(5)(s)-奧拉西坦的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌10小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品24g，化學純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學純度99.5％，其中不含有
(s)-奧拉西坦結構式如下：
(7)(s)-奧拉西坦晶型ii的制備：
用10ml純化水將1.5g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為88％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3倍物質的量，升溫至90℃左右保溫3h，然后加入20mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為26％的氨水溶液調ph至7.6，抽濾，干燥既得；經過x粉末衍射法驗證，與實施例1制得的晶型ii相同，且光學純度為99.90％。
參照實施例2制得實施例3-5,部分參數按照以下運行：
實施例3-5制得的(s)-奧拉西坦化學純度高，其中不含有
實施例6
用10ml純化水將1.5g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為86％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3.2倍物質的量，升溫至100℃左右保溫2.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為24％的氨水溶液調ph至7，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.90％。
實施例7
用10ml純化水將1.2g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為90％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的2.8倍物質的量，升溫至88℃左右保溫3h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為27％的氨水溶液調ph至7.6，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。
實施例8
用10ml純化水將1g(s)-奧拉西坦溶解，加入質量濃度為94％的甲酸溶液，甲酸溶液的量為(s)-奧拉西坦的3.2倍物質的量，升溫至80℃左右保溫3.5h，然后加入12mg活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為28％的氨水溶液調ph至8，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.90％。