本發(fā)明涉及一種(s)-奧拉西坦晶型ii的制備方法。
背景技術(shù)：
(s)-奧拉西坦，化學(xué)名為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(cas號(hào)為62613-82-5)，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中atp/adp的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。
為有效將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲(chǔ)存。對(duì)于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開了一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii及其制備方法，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii手性純度在98-99％左右，其中r異構(gòu)體含量接近1％。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：
一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，采用良溶劑溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后加入不良溶劑混合制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，其特征在于：
所述良溶劑為二甲基乙酰胺或異丙醇，不良溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚；其中當(dāng)良溶劑為二甲基乙酰胺時(shí)，不良溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯；當(dāng)良溶劑為異丙醇時(shí)，不良溶劑為正己烷或石油醚。
為了提高(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的收率與純度，優(yōu)選良溶劑為二甲基乙酰胺時(shí)，不良溶劑為丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯；當(dāng)良溶劑為異丙醇時(shí)，不良溶劑為正己烷或石油醚。
本發(fā)明制備得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發(fā)明通過反溶劑滴加法，選擇特定的良溶劑與不良溶劑的配合，成功制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，大大的推動(dòng)了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。
在制備過程中發(fā)現(xiàn)，有時(shí)候制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii難以分離，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，原料中某些量微但是難以分離的物質(zhì)如
為了提高(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的收率與純度，降低后處理的難度，優(yōu)選由以下方法制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，然后通過上述反溶劑法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii。
具體的說，一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
操作步驟為：
1)、先用環(huán)戊醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后加入疊氮化鈉在120～130℃下反應(yīng)2～3小時(shí)得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；
2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為10～40℃，反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)；
3)用四氫呋喃將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸正丁酯反應(yīng)7～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為50～60℃；所述中間體ii與溴乙酸正丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用乙醇將中間體ⅲ溶解，在70～80℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時(shí)間為8～10小時(shí)；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)13～18小時(shí)，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
7)將步驟6)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用二甲基乙酰胺溶解，然后溶液滴加到丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中，不斷攪拌3～5h，后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得。
上述步驟7)也可以為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用異丙醇溶解，然后溶液滴加到正己烷或石油醚中，不斷攪拌4～6h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得。
本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，線路簡單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)
附圖說明
圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；
圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；
圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；
圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；
圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；
圖6是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。
實(shí)施例1
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入環(huán)戊醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，保持溫度120～130℃反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下在10～30℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的四氫呋喃中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸正丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌7小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):0.96-1.62(m,7h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.08-4.11(m,3h)
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml乙醇溶解，升溫至75℃反應(yīng)8小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去乙醇，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)0.96(t,3h)1.33(m,2h),1.57(m,2h)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過濾得到類白色粗品24g，化學(xué)純度99.0％。(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學(xué)純度99.5％。經(jīng)核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h).
(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)式如下：
7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備：
用10ml的二甲基乙酰胺溶解步驟6)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到乙酸乙酯中，不斷攪拌5h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型。
將得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型進(jìn)行粉末衍射發(fā)現(xiàn)，在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii產(chǎn)生的紅外光譜在以下波數(shù)顯示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii進(jìn)行光學(xué)純度測定：
取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流動(dòng)相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算未知雜質(zhì)的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動(dòng)相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計(jì)算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積；
σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。
經(jīng)三次測量，取平均值，得實(shí)施例1的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的光學(xué)純度為99.92％。
對(duì)于使用反溶劑法進(jìn)行(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培養(yǎng)而言，不同的良溶劑與不良溶劑的配比，將可能得到完全不同的結(jié)果。以下對(duì)比試驗(yàn)均采用實(shí)施例1步驟6)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料。
對(duì)比例1
用10ml的二甲基乙酰胺溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到石油醚中，不斷攪拌5h，無法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無法形成沉淀。
對(duì)比例2
用10ml的二甲基乙酰胺溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到正己烷中，不斷攪拌5小時(shí)，無法形成沉淀；繼續(xù)攪拌12小時(shí)，仍然無法形成沉淀。
對(duì)比例3
用10ml的異丙醇溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到乙醚中，不斷攪拌5小時(shí)，形成沉淀，過濾后真空干燥，經(jīng)過檢測，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i相同。
對(duì)比例4
用10ml的異丙醇溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到四氫呋喃中，不斷攪拌5h，無法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無法形成沉淀。
將對(duì)比例4中的四氫呋喃換成二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯，均無法形成沉淀。
對(duì)比例5
用10ml的異丙醇溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到乙醚中，不斷攪拌5小時(shí)，形成沉淀，過濾后真空干燥，經(jīng)檢測，為cn102249975a披露的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i。
對(duì)比例6
用10ml的甲醇溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到四氫呋喃中，不斷攪拌5小時(shí)，無法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無法形成沉淀。
將對(duì)比例6中的四氫呋喃換成正己烷、石油醚，均無法形成沉淀。
對(duì)比例7
用10ml的醋酸溶解(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到丙酮中，不斷攪拌5小時(shí)，無法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無法形成沉淀。
將對(duì)比例7中的醋酸換成正丙醇、異丙醇或正丁醇，均無法形成沉淀。
對(duì)比例8
用10ml的乙醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到正己烷中，不斷攪拌5小時(shí)，形成沉淀，過濾后真空干燥，經(jīng)過檢測，為s-奧拉西坦晶型i和s-奧拉西坦晶型ii的混合物。
試驗(yàn)表明，有的溶劑組合可以制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，有的溶劑組合可以制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i和(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的混合物，有的溶劑組合無法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型；綜上，通過良溶劑/不良溶劑的方式培養(yǎng)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。
實(shí)施例2
用二甲基乙酰胺8ml溶解純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到四氫呋喃中，不斷攪拌3h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)檢測，與實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
實(shí)施例3
用二甲基乙酰胺10ml溶解純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到丙酮中，不斷攪拌5h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)檢測，與實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
實(shí)施例4
用異丙醇10ml溶解純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到石油醚中，不斷攪拌4h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)檢測，與實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
實(shí)施例5
用二甲基乙酰胺10ml溶解純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后將澄清溶液滴加到二氯甲烷中，不斷攪拌3h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)檢測，與實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
參照實(shí)施例1制得實(shí)施例6-8,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：
實(shí)施例6-8制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有