本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯并噻嗪和苯并噻二嗪類及其類似物及制備方法，以及在制備抗腫瘤、抗炎藥物中的應(yīng)用。所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其類似物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物。

背景技術(shù)：

pi3k/akt/mtor通路是人類癌癥中異常活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。pi3k作為該信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶，目前已有近30種pi3k抑制劑先后進(jìn)入臨床研究，是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶標(biāo)。

pi3k可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。classipi3ks催化亞基有4種，即p110α、β、δ、γ。從而構(gòu)成classipi3ks的四種亞型：pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ。pi3kα和pi3kβ廣泛分布于全身各組織，而pi3kγ和pi3kδ則主要在造血系統(tǒng)中表達(dá)。研究表明，pi3kδ在b淋巴細(xì)胞腫瘤中異常活化，從而激活下游的akt誘導(dǎo)b細(xì)胞的惡性增殖并驅(qū)使其遷移至淋巴組織，此外，在其他血液瘤中亦可監(jiān)測(cè)到pi3kδ的高表達(dá)，因此，pi3kδ選擇性抑制劑在用于血液-淋巴系統(tǒng)腫瘤、特別是b淋巴細(xì)胞腫瘤治療時(shí)，比非選擇性classipi3ks抑制劑具有更強(qiáng)的安全性和耐受性，可顯著降低四種亞型的泛抑制而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

2014年7月，pi3kδ選擇性抑制劑idelalisib(cal-101,zydelig)獲得了美國(guó)食品藥品管理局的批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，cll)、非霍奇金b細(xì)胞濾泡性淋巴瘤(follicularb-cellnon-hodgkinlymphoma，fl)和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma，sll)的治療。其顯著優(yōu)勢(shì)在于藥效強(qiáng)、治療窗寬，無classipi3k抑制劑和pi3k/mtor雙重抑制劑用藥時(shí)血糖升高的不良反應(yīng)。此外，由intellikine公司開發(fā)的pi3kδ/γ選擇性抑制劑duvelisib(ipi-145,ink-1197)用于濾泡性淋巴瘤治療的iii期臨床實(shí)驗(yàn)已處于招募階段。但是，作為目前唯一上市的pi3kδ選擇性抑制劑，idelalisib的藥品說明書伴有黑框警告，idelalisib可能誘發(fā)的肝臟毒性、肺炎、嚴(yán)重腹瀉、腸炎和腸穿孔等副作用。因此，亟需尋找和發(fā)現(xiàn)新型的pi3kδ抑制劑，在保留高活性的同時(shí)，克服其毒副作用缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種新型的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其結(jié)構(gòu)類似物，所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其類似物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物。

術(shù)語說明：本發(fā)明所用術(shù)語“烷基”，除非指明不同數(shù)目的原子，是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。本發(fā)明所用“烷基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基和叔丁基。“烷基”還包括取代烷基。所述烷基可任選被鹵素或羥基一次或多次取代。因此，術(shù)語“烷基”可包括，如三氟甲基和三氟乙基，以及其它鹵代烷基，和羥基甲基和所指明的其它羥基化的烷基。

本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基”是指-o-烷基基團(tuán)，其中烷基如上所定義。本文所用“烷氧基”的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”還包括取代烷氧基。烷氧基可任選被鹵素取代一次或多次。

本發(fā)明所用術(shù)語“不飽和脂鏈烴基”是指含有雙鍵或者三鍵的碳原子數(shù)在2-6的直鏈或者支鏈的烯基或者炔基，不飽和脂鏈烴基的非限制性實(shí)例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。

本發(fā)明所用術(shù)語“芳基”是指5-12個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實(shí)例有：苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)。

本發(fā)明所用術(shù)語“芳雜環(huán)”是指5-12個(gè)碳原子的非全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實(shí)例有：吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮雜吲哚。

本發(fā)明所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和的碳環(huán)，實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

本發(fā)明所用術(shù)語“不飽和脂環(huán)基”是指3-8個(gè)環(huán)原子的不飽和的碳環(huán)，實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、1,4-環(huán)己二烯。

本發(fā)明所用術(shù)語“飽和脂雜環(huán)基”是指至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團(tuán)，可以具有3-8個(gè)成環(huán)原子，又包括飽和單環(huán)脂雜環(huán)基和飽和雙環(huán)脂雜環(huán)基。實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、四氫吡咯基、硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷并四氫吡咯基、環(huán)戊烷并四氫吡咯基等。

本發(fā)明所用術(shù)語“不飽和脂雜環(huán)基”是指至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)原子的不飽和環(huán)狀基團(tuán)，可以具有3-8個(gè)成環(huán)原子，又包括不飽和單環(huán)脂雜環(huán)基和不飽和雙環(huán)脂雜環(huán)基。實(shí)例包括但不限于2,5-二氫噻吩基、1,2-二氫吡啶基等，另外雜環(huán)烯基可以被氧代，如吡啶-2-酮，吡喃-4-酮等。

本發(fā)明所用術(shù)語“雜環(huán)芳基”是指5-12個(gè)環(huán)原子的不飽和的碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳被雜原子例如氧、氮、硫等置換。雜芳環(huán)可以是單環(huán)，也可以是雙環(huán)，即通過兩個(gè)環(huán)稠合而成。具體的雜環(huán)芳基可以是：呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異惡唑基，異噻唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、咪唑基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基等。

本發(fā)明所用術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

本發(fā)明中“藥學(xué)上可接受的鹽”包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、其他金屬鹽、無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、低級(jí)烷磺酸鹽、芳基磺酸鹽、有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽。

對(duì)于含有一個(gè)手性碳原子的化合物，本發(fā)明不僅包括其消旋體，而且涵蓋一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。

本發(fā)明提供的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物，具有通式a結(jié)構(gòu)：

式中：

環(huán)a選自至少被一個(gè)r1取代的苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、噻唑環(huán)、吡唑環(huán)、惡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)；r1選自氫、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6不飽和脂鏈烴基、c3-8環(huán)烷基、c3-8不飽和脂環(huán)基、c3-8飽和脂雜環(huán)基、鹵素、氰基；

x選自n或ch；

r2選自c1-6烷基、c1-6烷氧基或被rb取代的c6-14芳環(huán)、c5-14芳雜環(huán)、c7-c12芳烷基、c6-c12芳雜烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6不飽和脂鏈烴基、c3-8不飽和脂環(huán)基、c3-8飽和脂雜環(huán)基、c3-8不飽和脂雜環(huán)基；其中rb選自氫、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、氰基；

r3選自氫、c1-6烷基、c2-6不飽和脂鏈烴基、c3-8環(huán)烷基；當(dāng)r3不為氫原子時(shí)，相連的碳原子為手性碳，可以是s型和r型；當(dāng)r3為甲基和乙基時(shí)，y為nh時(shí)，相連的碳原子為s-構(gòu)型。

y選自n-rc、s、o；其中rc選自選自氫、c1-6烷基、c1-6烷氧基；n＝0或1；

當(dāng)n＝0時(shí)，環(huán)b為；

rd選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8環(huán)烷基；

當(dāng)n＝1時(shí)，y選自n-rc、s、o；環(huán)b選自被1-2個(gè)re取代的單環(huán)芳雜基或稠合雙環(huán)；re選自氫、氟、氯、溴、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、nrfrg、orf、so2nrfrg、nrfso2rg、nrfcon(rg)2、nrfcoorg、nrfcorg、coorf、conrfrg；rf、rg分別選自氫、c1-6烷基、c2-6不飽和脂鏈烴基。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其類似物，所述的選自但不局限于以下雜環(huán):

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其類似物，r1優(yōu)選為氫、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6不飽和脂鏈烴基、氟、氯、溴、氰基。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物，r2優(yōu)選為c1-6烷基、c1-6烷氧基或由rb取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、環(huán)己基、噻唑基、芐基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、惡唑基、咪唑基。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物，r3優(yōu)選為c1-6烷基、c2-6不飽和脂鏈烴基、c3-8環(huán)烷基。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物，y優(yōu)選為nh。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物，環(huán)b優(yōu)選為被1-3個(gè)re取代的單環(huán)芳雜基或稠合雙環(huán)；

當(dāng)b為單環(huán)芳雜基時(shí)，優(yōu)選為：

當(dāng)b為稠和雙環(huán)時(shí)，優(yōu)選為：

應(yīng)了解，本發(fā)明包括本發(fā)明定義的特定基團(tuán)的所有組合和亞組，包括上文的簡(jiǎn)述中定義的、在整個(gè)說明書中的各個(gè)實(shí)施例中所示例的以及所附權(quán)利要求中所述的取代基。

更具體地，本發(fā)明通式a結(jié)構(gòu)的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物的優(yōu)選化合物(或化合物藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物)選自表1所示化合物。

表1

本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為上述化合物中的s構(gòu)型異構(gòu)體，包括表2所示化合物。

表2

本發(fā)明提供的上述化合物的制備方法，通過以下步驟制備，但不僅限于以下方法：

通式a結(jié)構(gòu)的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其結(jié)構(gòu)類似物可通過以下步驟合成：

化合物i(苯并噻二嗪及其結(jié)構(gòu)類似物)系列的合成方法(此方法適合x＝n、y＝n時(shí))：

具體的反應(yīng)過程是：

將原料1、原料2溶于無水dmf中，加入無水k2co3室溫?cái)嚢柽^夜得中間體1；

將中間體1溶于二氯甲烷中，加入等體積的去離子水，冰浴攪拌下緩慢鼓入氯氣，得到中間體2；

中間體2溶于干燥的二氯甲烷中，加入適量的吡啶，冰浴下滴加原料3的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，抽濾、萃取、濃縮得中間體3，直接用于下步反應(yīng)；

中間體3溶于適量的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，加入適量的氯化鎳六水合物，超聲使其溶解，冰浴下緩慢加入適量硼氫化鈉，室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，旋去溶劑，乙酸乙酯超聲提取產(chǎn)物，抽濾使提取液通過一定量的硅膠，濾液水洗、干燥、濃縮得中間體4，直接用于下步反應(yīng)；

中間體4溶于適量的原料4中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)，減壓蒸餾除去甲醇和過量的原料4，殘留物溶于二苯醚，氮?dú)獗Ｗo(hù)下高溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，快速柱層析得中間體5；

中間體5溶于適量冰乙酸中，加入適量乙酸鈉，一定溫度下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量水，抽濾，濾餅溶于二氯甲烷中，堿洗、干燥、濃縮、乙酸乙酯重結(jié)晶得中間體6；

中間體6和鄰苯二甲酰亞胺溶于適量干燥的dmf中，加入適量碳酸鉀，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量水，抽濾，濾餅溶于二氯甲烷中，飽和鹽水洗滌、干燥、濃縮物溶于適量的乙醇中，加入適量的水合肼，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱攪拌，反應(yīng)完畢后冷卻、抽濾，濾液旋干，乙酸乙酯提取，氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥，旋去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析得中間體7；

中間體7和適量原料5溶于叔丁醇中，加入適量dipea，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱攪拌，反應(yīng)完畢旋去溶劑，萃取，殘留物經(jīng)柱層析得目標(biāo)化合物。

化合物ⅱ(苯并噻二嗪及其結(jié)構(gòu)類似物)系列的合成方法(此方法適合x＝n、y＝s/o時(shí))：

具體的反應(yīng)過程是：實(shí)施例1中的中間體6與6-巰基嘌呤在堿性條件下反應(yīng)，其中所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉，溶劑為dmf，反應(yīng)溫度為室溫，經(jīng)過柱層析生成ⅱ系列化合物。

化合物ⅲ(苯并噻二嗪及其結(jié)構(gòu)類似物)系列的合成方法(此方法適合x＝n、n＝0時(shí))：

具體的反應(yīng)過程是：實(shí)施例1中的中間體6與腺嘌呤在堿性條件下反應(yīng)，其中所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉，溶劑為dmf，反應(yīng)溫度為室溫，經(jīng)過柱層析生成ⅲ系列化合物。

化合物ⅳ(苯并噻嗪及其結(jié)構(gòu)類似物)系列的合成方法(此方法適合x＝c、y＝n時(shí))

具體的反應(yīng)過程如下：

r1取代的苯磺酰氯(原料8)與r2取代的胺在堿性條件下，80℃回流得到磺酰胺衍生物(中間體9)，所用的堿主要為吡啶。鄰苯二甲酰亞胺與r3取代的手性丁炔-2-醇(原料9)在偶氮二甲酸二乙酯(dead)和(三苯基膦)pph3作用下，制備手性中間體10，所用溶劑為thf,反應(yīng)溫度為室溫。中間體1和2在堿性條件下由鈀催化環(huán)合生成苯并噻嗪母核衍生物(中間體11)，所用的堿主要為有機(jī)堿，如三乙胺、正丁基胺、二異丙基乙胺等,所用溶劑為n,n-二甲基甲酰胺(dmf),催化劑選擇二氯(三苯基膦)鈀，反應(yīng)溫度為80-100℃。中間體11與水合肼反應(yīng)生成苯并噻嗪芐胺衍生物(中間體12)，溶劑一般選用乙醇，反應(yīng)溫度為70-80℃。得到的單一構(gòu)型的化合物在堿性條件下再與原料5反應(yīng)，所用溶劑一般為叔丁醇，所用的堿一般為二異丙基乙胺，80℃回流，經(jīng)柱層析可得到純品ⅳ系列化合物。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種活性組分以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，所述的活性組分可任選自通式a結(jié)構(gòu)的化合物及其優(yōu)選化合物、所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、前藥(酯或磷酸酯)、立體異構(gòu)體、氘代物以及溶劑合物中的任意一種或任意多種。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物在制備抗腫瘤和抗炎藥物中的應(yīng)用，所述藥物由所述類似物及藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成。

所述“藥學(xué)上可接受的載體”是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉等，粘合劑如纖維素衍生物、明膠等，濕潤(rùn)劑如甘油，崩解劑如瓊脂、碳酸鈣等，吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，表面活性劑如十六烷醇，吸附載體如高嶺土和皂黏土，潤(rùn)滑劑如滑石粉等，必要時(shí)還可以加入香味劑，甜味劑等。

藥物制劑適用于通過任何適當(dāng)途徑給藥，如口服(包括含服或舌下給藥)、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括含服、舌下給藥或經(jīng)皮給藥)、陰道給藥或胃腸外給藥(包括皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射或皮內(nèi)注射)途徑。這些制劑可由藥劑學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備。例如通過將活性成分與載體或賦形劑混在一起的方法。

本發(fā)明提供所述的通式a結(jié)構(gòu)的化合物及其優(yōu)選化合物、所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物的溶劑合物、前藥(酯或磷酸酯)、立體異構(gòu)體、氘代物以及與其他藥物聯(lián)合使用在抗炎和抗腫瘤藥物中的用途。其中所述腫瘤選自白血病、淋巴瘤、骨髓增生癥、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌、胰腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭癌、頸癌、甲狀腺癌、肝癌、卵巢癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、胃腸道間質(zhì)瘤、皮膚癌，尤其是在治療期間復(fù)發(fā)的濾泡b-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞性白血病、復(fù)發(fā)的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。所述炎性疾病選自過敏、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性角膜炎、干眼癥、慢性阻塞性肺病、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥和晚期腎病。

能和本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽聯(lián)合使用的抗腫瘤藥包括但并非限定至少一種以下種類：有絲分裂抑制劑(如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓)；微管蛋白分解抑制劑(如泰素)；烷基化試劑(如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺)；抗代謝物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、絲裂霉素和爭(zhēng)光霉素)；酶(如天門冬氨酶)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如依托伯苷和喜樹堿)；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如干擾素)；蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)。

本發(fā)明通過多次實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明所合成的化合物均具有pi3kδ抑制作用，其中大部分化合物選擇性的對(duì)pi3kδ有顯著的抑制作用。

具體實(shí)施方式

下面包含的特定實(shí)施例是為了舉例說明，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

實(shí)施例1：ⅰ類化合物(苯并噻二嗪類)的合成路線

步驟一：芐基(2-氟-6-硝基苯基)硫醚(1a)

將2,3-二氟硝基苯(5.00g,31.3mmol)、芐硫醇(3.7ml,31.3mmol)溶于無水dmf(30ml)中，加入無水k2co3(4.51g,32.7mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜。向體系中加入適量乙酸乙酯，依次采用水、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水na2so4干燥、濃縮得淡黃色固體，直接用于下步反應(yīng)。收率95％；mp60–61℃。

芐基(2-氯-6-硝基苯基)硫醚(1b)

中間體1b的制備參考1a的合成，將2,3-二氟硝基苯替換為2,3-二氯硝基苯。淡黃色固體。收率93％；mp55–57℃。

步驟二：2-氟-6-硝基苯磺酰氯(2a)

將1a(7.82g,29.7mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入等體積的去離子水，冰浴攪拌下緩慢通入氯氣2h后，分層，將有機(jī)層緩慢滴入飽和na2s2o3溶液中，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水na2so4干燥、濃縮得淡黃色固體，直接用于下步反應(yīng)。收率61％；mp90–92℃。

2-氯-6-硝基苯磺酰氯(2b)

中間體2b的制備參考2a的合成，將1a替換為1b。淡黃色固體；收率58％；mp85–88℃。

步驟三：n-環(huán)己基-2-硝基苯磺酰胺(3a)

將環(huán)己胺(1.26ml,11.0mmol)溶于無水二氯甲烷(20ml)中，加入無水吡啶(0.97ml,12.0mmol)，冰浴攪拌下緩慢滴入鄰硝基苯磺酰氯(2.20g,10.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，室溫?cái)嚢?.5h。向體系中加入適量的稀鹽酸(1n)，抽濾，濾液經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水na2so4干燥、濃縮，殘留物采用etoh重結(jié)晶得淡黃色固體。收率76％；esi-ms:m/z＝283[m-h]^-。

n-苯基-2-硝基苯磺酰胺(3b)

中間體3b的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為苯胺。淺黃色固體；收率83％；esi-ms:m/z＝277[m-h]^-。

n-(4-氟苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3c)

中間體3c的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為4-氟苯胺。淺黃色固體；收率76％；esi-ms:m/z＝295[m-h]^-。

n-(3-三氟甲基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3d)

中間體3d的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為間三氟甲基苯胺。淺黃色固體；收率73％；esi-ms:m/z＝345[m-h]^-。

n-(4-三氟甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3e)

中間體3e的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為4-三氟甲氧基苯胺。淺黃色固體；收率82％；esi-ms:m/z＝361[m-h]^-。

n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3f)

中間體3f的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為3,4-二甲氧基苯胺。淺黃色固體；收率89％；esi-ms:m/z＝337[m-h]^-。

n-(吡啶-3-)-2-硝基-苯磺酰胺(3g)

中間體3g的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為3-氨基吡啶，產(chǎn)物通過快速柱層析得到，洗脫劑為乙酸乙酯/pe(1:2)。淺黃色固體；收率70％；esi-ms:m/z＝278[m-h]^-。

n-苯基-2-氟-6-硝基苯磺酰胺(3h)

中間體3h的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為苯胺、鄰硝基苯磺酰氯替換為2-氟-6-硝基苯磺酰氯，通過快速柱層析得到黃色固體；收率68％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.14(s,1h),7.93–7.85(m,1h),7.78(d,8.0hz,1h),7.73(t,9.0hz,1h),7.29(d,8.0hz,2h),7.16–7.02(m,3h)；esi-ms:m/z＝295[m-h]^-。

n-苯基-2-氯-6-硝基苯磺酰胺(3i)

中間體3i的制備參考3a的合成，將環(huán)己胺替換為苯胺、鄰硝基苯磺酰氯替換為2-氯-6-硝基苯磺酰氯，通過快速柱層析得到黃色固體；收率：63％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.14(s,1h),7.91–7.85(m,2h),7.81(t,8.0hz,1h),7.29–7.24(m,2h),7.10–7.06(m,3h)；esi-ms:m/z＝311[m-h]^-。

步驟四：n-環(huán)己基-2-氨基苯磺酰胺(4a)

燒瓶中依次加入3a(2.17g,7.64mmol)、氯化鎳六水合物(3.62g,15.3mmol)、二氯甲烷(40ml)和meoh(10ml)，待體系澄清后，于冰浴條件下緩慢加入nabh4(1.16g,30.6mmol)，室溫?cái)嚢?.5h。旋去溶劑，殘留物中加入適量乙酸乙酯，抽濾，濾液依次采用水、飽和食鹽水洗滌，na2so4干燥，濃縮得白色固體收率87％；esi-ms:m/z＝253[m-h]^-。

n-苯基-2-氨基苯磺酰胺(4b)

中間體4b的制備參考4a的合成，將3a替換為3b。白色固體；收率91％；esi-ms:m/z＝247[m-h]^-。

n-(4-氟苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4c)

中間體4c的制備參考4a的合成，將3a替換為3c。白色固體；收率94％；esi-ms:m/z＝265[m-h]^-。

n-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4d)

中間體4c的制備參考4a的合成，將3a替換為3d。白色固體；收率88％；esi-ms:m/z＝315[m-h]^-。

n-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4e)

中間體4e的制備參考4a的合成，將3a替換為3e。白色固體；收率92％；esi-ms:m/z＝331[m-h]^-。

n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4f)

中間體4f的制備參考4a的合成，將3a替換為3f。白色固體；收率90％；esi-ms:m/z＝307[m-h]^-。

n-(吡啶-3-)-2-氨基-苯磺酰胺(4g)

中間體4g的制備參考4a的合成，將3a替換為3g。白色固體；收率82％；esi-ms:m/z＝248[m-h]^-。

n-苯基-2-氨基-6-氟苯磺酰胺(4h)

中間體4h的制備參考4a的合成，將3a替換為3h。白色固體；收率93％；esi-ms:m/z＝265[m-h]^-。

n-苯基-2-氨基-6-氯苯磺酰胺(4i)

中間體4i的制備參考4a的合成，將3a替換為3i。白色固體；收率89％；esi-ms:m/z＝281[m-h]^-。

步驟五：2-環(huán)己基-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5a)

將4a(1.35g,5.30mmol)和原丙酸三乙酯(2.1ml,10.6mmol)分別置于圓底燒瓶中，130℃攪拌反應(yīng)2h，減壓蒸餾除去溶劑得到粘稠油狀物，加入二苯醚(4ml)，250℃攪拌反應(yīng)4h，冷卻后經(jīng)柱層析得類白色固體，兩步收率：60％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.82(d,9.5hz,1h),7.75(t,9.5hz,1h),7.53(t,9.5hz,2h),4.07(tt,4.5hz,15.0hz,1h),2.84(q,4.0hz,2h),2.20–2.02(m,2h),1.82(d,14.5hz,2h),1.76(d,16.0hz,2h),1.59(d,16.0hz,1h),1.38–1.35(m,2h),1.23(t,9.0hz,3h),1.17–1.02(m,1h)；esi-ms:m/z＝293[m+h]⁺。

2-苯基-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5b)

中間體5b的制備參考5a的合成，將4a替換為4b，得類白色固體，兩步收率94％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.95(dd,8.0,1.5hz,1h),7.88–7.82(m,1h),7.67–7.63(m,1h),7.62–7.56(m,4h),7.53–7.48(m,2h),2.33(q,7.5hz,2h),1.11(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝287[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5c)

中間體5c的制備參考5a的合成，將4a替換為4c。類白色固體，兩步收率89％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.90–7.83(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.57–7.52(m,2h),7.51–7.43(m,2h),2.30(q,7.5hz,2h),1.10(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝305[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5d)

中間體5d的制備參考5a的合成，將4a替換為4c、原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。白色固體；兩步收率85％；esi-ms:m/z＝319[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5e)

中間體5e的制備參考5a的合成，將4a替換為4d。類白色固體，兩步收率90％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00–7.95(m,3h),7.91–7.81(m,3h),7.66(d,9.5hz,1h),7.60(t,9.5hz,1h),2.33(q,9.0hz,2h),1.11(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝355[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5f)

中間體5f的制備參考5a的合成，將4a替換為4d、原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。類白色固體，兩步收率83％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00–7.92(m,3h),7.89–7.81(m,3h),7.66(d,9.5hz,1h),7.60(t,9.5hz,1h),2.30(t,9.0hz,2h),1.71–1.55(m,2h),0.83(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝369[m+h]⁺。

2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5g)

中間體5g的制備參考5a的合成，將4a替換為4e、原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。類白色固體，兩步收率91％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(d,7.5hz,1h),7.86(t,8.0hz,1h),7.71–7.64(m,3h),7.62–7.55(m,3h),2.32(t,7.5hz,2h),1.67–1.59(m,2h),0.85(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝385[m+h]⁺。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5h)

中間體5h的制備參考5a的合成，將4a替換為4f、原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。類白色固體，兩步收率87％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.94(dd,7.5，1.5hz,1h),7.86–7.79(m,1h),7.62(d,8.0hz,1h),7.59–7.56(m,1h),7.12(d,8.5hz,1h),7.06(dd,8.5，2.5hz,1h),7.01(d,2.5hz,1h),3.84(s,3h),3.76(s,3h),2.34(t,7.5hz,2h),1.70–1.61(m,2h),0.86(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝361[m+h]⁺。

2-(吡啶-3-)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(5i)

中間體5i的制備參考5a的合成，將4a替換為4g。白色固體；兩步收率：76％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.78(dd,1.5hz,5.0hz,1h),8.72(d,2.5hz,1h),8.07–8.03(m,1h),7.98(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.89–7.85(m,1h),7.69–7.60(m,3h),2.34(q,7.5hz,2h),1.12(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝288[m+h]⁺。

2-苯基-3-乙基-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5j)

中間體5j的制備參考5a的合成，將4a替換為4h。類白色固體；兩步收率：84％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.90–7.83(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.57–7.52(m,2h),7.51–7.43(m,2h),2.30(q,7.5hz,2h),1.10(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝305[m+h]⁺。

2-苯基-3-丙基-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5k)

中間體5k的制備參考5a的合成，將4a替換為4h、原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。類白色固體；兩步收率87％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.89–7.81(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.55–7.51(m,2h),7.50–7.44(m,2h),2.28(t,7.0hz,2h),1.65–1.57(m,2h),0.82(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝319[m+h]⁺。

2-苯基-3-乙基-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5l)

中間體5l的制備參考5a的合成，將4a替換為4i。加料完畢后，氮?dú)夥諊掠?30℃攪拌反應(yīng)4h，減壓蒸餾除去反應(yīng)生成的etoh和過量的原丙酸三乙酯得粘稠油狀物，加入適量meoh，0℃攪拌，有大量白色固體析出，抽濾，meoh洗滌，干燥得產(chǎn)物。類白色固體，兩步收率88％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.84–7.76(m,1h),7.70–7.50(m,7h),2.28(q,9.0hz,2h),1.09(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝321[m+h]⁺。

2-苯基-3-丙基-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5m)

中間體5m的制備參考5l的合成，將原丙酸三乙酯替換為原丁酸三甲酯。類白色固體，兩步收率90％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.80(d,8.5hz,1h),7.66(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.63–7.57(m,4h),7.55–7.50(m,2h),2.67(t,7.5hz,2h),1.65–1.57(m,2h),0.82(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝335[m+h]⁺。

步驟六：2-環(huán)己基-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6a)

將5a(930mg,3.18mmol)、acona(360mg,4.45mmol)、hac(6ml)分別置于圓底燒瓶中，室溫下加入液溴(228μl,4.45mmol)，40℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，向體系中加入適量水，抽濾，固體溶于二氯甲烷中，依次采用飽和na2s2o3溶液、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水na2so4干燥，濃縮得油狀物，經(jīng)快速柱層析得白色固體。收率：84％；esi-ms:m/z＝371[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6b)

中間體6b的制備參考6a的合成，將5a替換為5b，后處理后得到的粗產(chǎn)品以經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體。收率：91％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,1.5hz,8.0hz,1h),7.94–7.88(m,1h),7.75(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.68(dt,1.0hz,8.0hz,1h),7.65–7.42(m,5h),4.55(q,6.5hz,1h),1.93(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝365[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6c)

中間體6c的制備參考6a的合成，將5a替換為5c。類白色固體；收率：83％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,8.0，1.0hz,1h),7.95–7.87(m,1h),7.75(d,8.0hz,1h),7.72–7.54(m,3h),7.45(t,8.0hz,2h),4.59(q,6.5hz,1h),1.93(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝383[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6d)

中間體6d的制備參考6a的合成，將5a替換為5d。類白色固體；收率：85％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00(dd,7.5，1.0hz,1h),7.95–7.87(m,1h),7.73(d,7.5hz,1h),7.70–7.67(m,1h),7.61(s,2h),7.46(t,7.5hz,2h),4.30(q,7.0hz,1h),2.42–2.33(m,1h),2.18–2.09(m,1h),0.94(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝397[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6e)

中間體6e的制備參考6a的合成，將5a替換為5e。類白色固體；收率：79％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.02–7.97(m,3h),7.92(t,9.5hz,2h),7.85(t,9.5hz,1h),7.76(d,10.5hz,1h),7.69(d,9.5hz,1h),4.58(q,8.0hz,1h),1.94(d,8.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝433[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6f)

中間體6f的制備參考6a的合成，將5a替換為5f。類白色固體；收率：79％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.03–7.99(m,2h),7.96–7.82(m,4h),7.75(d,10.5hz,1h),7.69(t,9.5hz,1h),4.29(t,9.0hz,1h),2.44–2.31(m,1h),2.18–2.07(m,1h),0.94(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝447[m+h]⁺。

2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6g)

中間體6g的制備參考6a的合成，將5a替換為5g。類白色固體；收率：84％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00(d,9.5hz,1h),7.91(t,9.5hz,1h),7.83–7.52(m,6h),4.32(t,9.0hz,1h),2.43–2.31(m,1h),2.21–2.07(m,1h),0.94(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝463[m+h]⁺。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6h)

中間體6h的制備參考6a的合成，將5a替換為5h。類白色固體；收率：93％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,7.5,1.5hz,1h),7.92–7.86(m,1h),7.71(dd,8.5,1.0hz,1h),7.68–7.65(m,1h),7.15–6.88(m,3h),4.33(t,7.5hz,1h),3.84(s,3h),3.74(s,3h),2.43–2.33(m,1h),2.14–2.08(m,1h),0.93(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝439[m+h]⁺。

2-(吡啶-3-)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6i)

中間體6i的制備參考6a的合成，將5a替換為5i。白色固體；收率76％；esi-ms:m/z＝366[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-溴乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6j)

中間體6j的制備參考6a的合成，將5a替換為5j。類白色固體；收率：89％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.97–7.87(m,1h),7.71–7.45(m,7h),4.51(q,6.5hz,1h),1.91(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝383[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-溴丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6k)

中間體6k的制備參考6a的合成，將5a替換為5k。白色固體；收率86％；esi-ms:m/z＝397[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-溴乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6l)

中間體6l的制備參考6a的合成，將5a替換為5l。類白色固體；收率：92％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.62–7.57(m,3h),7.56–7.50(m,4h),7.48(dd,2.0hz,7.0hz,1h),4.38(q,7.0hz,1h),1.96(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝399[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-溴丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6m)

中間體6m的制備參考6a的合成，將5a替換為5m。類白色固體；收率：87％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.86(t,8.5hz,1h),7.75(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.68(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.65–7.42(m,5h),4.19(t,7.5hz,1h),2.40–2.31(m,1h),2.15–2.06(m,1h),0.92(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝413[m+h]⁺。

步驟七：2-環(huán)己基-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7a)

將中間體6a(980mg,2.66mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(390mg,2.66mmol)、無水k2co3(730mg,5.32mmol)依次加入三頸瓶中，氮?dú)庵脫Q，注入dmf(6ml)，40℃攪拌反應(yīng)6h。冷卻至室溫，加入適量乙酸乙酯，依次采用水、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水na2so4干燥，濃縮得油狀物。加入etoh(20ml)、水合肼(85％,200μl)，80℃攪拌反應(yīng)2h，充分冷卻后抽濾，濾液濃縮得到殘留物，經(jīng)快速柱層析得淡黃色油狀物，兩步收率41％；esi-ms:m/z＝308[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7b)

中間體7b的制備參考7a的合成，將6a替換為6b,得米黃色固體；兩步收率52％；esi-ms:m/z＝302[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7c)

中間體7c的制備參考7a的合成，將6a替換為6c。淡黃色油狀物；兩步收率39％；esi-ms:m/z＝320[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7d)

中間體7d的制備參考7a的合成，將6a替換為6d。淡黃色油狀物；兩步收率44％；esi-ms:m/z＝334[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7e)

中間體7e的制備參考7a的合成，將6a替換為6e。淡黃色油狀物；兩步收率32％；esi-ms:m/z＝370[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7f)

中間體7f的制備參考7a的合成，將6a替換為6f。淡黃色油狀物；兩步收率54％；esi-ms:m/z＝384[m+h]⁺。

2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7g)

中間體7g的制備參考7a的合成，將6a替換為6g。淡黃色油狀物；兩步收率50％；esi-ms:m/z＝400[m+h]⁺。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7h)

中間體7h的制備參考7a的合成，將6a替換為6h。淡黃色油狀物；兩步收率55％；esi-ms:m/z＝376[m+h]⁺。

2-(吡啶-3-)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7i)

中間體7i的制備參考7a的合成，將6a替換為6i。淡黃色油狀物；兩步收率34％；esi-ms:m/z＝303[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7j)

中間體7j的制備參考7a的合成，將6a替換為6j。淡黃色油狀物，兩步收率37％；esi-ms:m/z＝320[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-胺基丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7k)

中間體7k的制備參考7a的合成，將6a替換為6k。黃色固體；兩步收率53％，¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91–7.82(m,1h),7.66–7.56(m,3h),7.55–7.45(m,4h),3.14–3.07(m,1h),2.03(brs,2h),1.74–1.63(m,1h),1.47–1.37(m,1h),0.76(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝334[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7l)

中間體7l的制備參考7a的合成，將6a替換為6l。淡黃色油狀物，兩步收率40％；esi-ms:m/z＝336[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-胺基丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7m)

中間體7m的制備參考7a的合成，將6a替換為6m。黃色固體；兩步收率：56％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.81(t,8.0hz,1h),7.67(dd,8.0,1.0hz,1h),7.64(dd,8.5,1.0hz,1h),7.61–7.56(m,3h),7.55–7.46(m,2h),3.14–3.02(m,1h),2.00(brs,2h),1.76–1.61(m,1h),1.47–1.35(m,1h),0.77(d,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝350[m+h]⁺。

步驟八：2-環(huán)己基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-1)

將中間體7a(122mg,0.39mmol)、6-氯嘌呤(72mg,0.47mmol)、dipea204μl,1.17mmol)、叔丁醇(4ml)依次加入三頸瓶中，80℃攪拌反應(yīng)8h。旋去溶劑，加入適量二氯甲烷，依次采用飽和nahco3水溶液、稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水na2so4干燥，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析得淡黃色固體。收率：27％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,1h),8.21(s,3h),7.84(d,9.5hz,1h),7.70(t,9.5hz,1h),7.55(t,9.5hz,1h),7.44(d,9.5hz,1h),5.48(s,1h),4.58–4.54(m,1h),2.21–2.09(m,1h),2.05–1.96(m,1h),1.94–1.85(m,1h),1.82–1.70(m,1h),1.68–1.44(m,7h),1.40–1.22(m,2h)；esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-2)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7b。亮黃色固體；收率：28％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,0.8h),12.10(s,0.2h),8.41-8.12(m,2h),7.94(d,7.5hz,2h),7.80(t,7.5hz,1h),7.67–7.49(m,7h),4.88–4.74(m,1h),1.48(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺；m/z＝418[m-h]^-。

2-(4-氟苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-3)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7c。黃色固體；收率：21％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.85h),12.05(s,0.15h),8.25-8.12(m,2h),8.04(s,1h),7.95(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.71–7.64(m,2h),7.58(t,7.5hz,1h),7.55–7.50(m,1h),7.36(s,2h),4.86–4.73(m,1h),1.49(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-4)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7e。黃色固體；收率：39％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.98(s,0.8h),12.13(s,0.2h),8.30–8.09(m,2h),7.98–7.72(m,3h),7.68–7.51(m,4h),7.44–7.31(m,2h),4.79–4.73(m,0.3h),4.70–4.60(m,0.7h),2.06–1.85(m,2h),0.92(t,7.0hz,0.8h),0.85(t,7.0hz,2.2h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-5)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7d。亮黃色固體；收率：25％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.95(s,1h),8.17(s,2h),8.01(s,1h),7.97(d,8.0hz,1h),7.93(s,2h),7.84(t,7.0hz,2h),7.77–7.67(m,1h),7.61(dd,15.0,8.0hz,2h),4.91–4.83(m,1h),1.50(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝488[m+h]⁺。

2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-6)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7f。亮黃色固體；收率：40％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,1h),8.18(s,1h),8.11–7.70(m,8h),7.61(dd,15.0,7.5hz,2h),4.82–4.55(m,1h),2.11–1.85(m,2h),0.86(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝502[m+h]⁺。

2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-7)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7g。亮黃色固體；收率47％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.98(s,0.85h),12.12(s,0.15h),8.30–8.04(m,2h),7.95(d,7.0hz,2h),7.82(t,7.0hz,1h),7.78–7.66(m,2h),7.65–7.44(m,4h),4.85–4.56(m,1h),2.08–1.80(m,2h),0.86(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝518[m+h]⁺。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-8)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7h。亮黃色固體；收率40％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.99(s,0.8h),12.21(s,0.2h),8.31–8.05(m,2h),7.94(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.77–7.64(m,1h),7.58(t,7.5hz,1h),7.56–7.48(m,1h),7.27–6.94(m,3h),4.94–4.71(m,1h),3.84(s,3h),3.65(s,3h),2.08–1.81(m,2h),0.88(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝494[m+h]⁺。

2-(吡啶-3-)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-9)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7i。亮黃色固體；收率：19％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,0.8h),12.01(s,0.2h),8.77(s,1h),8.66(s,1h),8.29–8.10(m,2h),8.08(s,2h),7.98–7.95(m,1h),7.86–7.81(m,1h),7.64–7.49(m,3h),4.84–4.74(m,1h),1.51(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-10)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7g。類白色固體；收率46％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.99(brs,0.8h),12.16(brs,0.2h),8.34–8.08(m,2h),7.98–7.72(m,2h),7.70–7.52(m,5h),7.46(t,9.0hz,1h),7.36(d,7.5hz,1h),4.77–4.53(m,1h),2.06–1.73(m,2h),0.81(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-11)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7k。類白色固體；收率：23％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.8h),12.06(s,0.2h),8.29–8.10(m,2h),8.02(brs,1h),7.74(t,8.0hz,1h),7.70–7.62(m,3h),7.60–7.51(m,3h),7.48–7.43(m,1h),4.79–4.65(m,1h),1.47(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-12)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7m。類白色固體；收率51％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(brs,1h),8.20(s,1h),8.16(s,1h),7.93–7.82(m,1h),7.75(t,8.0hz,1h),7.68–7.53(m,6h),7.48(d,8.0hz,1h),4.74–4.49(m,1h),2.02–1.78(m,2h),0.83(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((2-氟-9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-13)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7b、6-氯嘌呤替換為2-氟-6-氯嘌呤。白色固體；收率46％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.15(s,0.8h),12.12(s,0.2h),8.71(d,4.5hz,1h),8.43–8.14(s,1h),7.95(d,7.0hz,1h),7.81(t,7.0hz,1h),7.67–7.43(m,7h),4.84–4.65(m,1h),1.49(d,6.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((2-氯-9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-14)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7b、6-氯嘌呤替換為2,6-二氯嘌呤。白色固體；收率38％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.26–12.95(m,0.8h),12.14(s,0.2h),8.70(d,6.5hz,1h),8.41–8.20(m,1h),7.95(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.68(d,7.5hz,2h),7.60(t,7.5hz,1h),7.56(s,3h),7.50(d,7.5hz,1h),4.80–4.65(m,1h),1.48(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((2-氟-9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-15)

參考目標(biāo)化合物i-1的合成，將中間體7a替換為7l、6-氯嘌呤替換為2-氟-6-氯嘌呤。白色固體；收率42％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.08(brs,1h),8.65(s,1h),8.40–8.10(m,1h),7.83(dd,9.0,2.5hz,1h),7.64–7.37(m,7h),4.63–4.42(m,1h),2.04–1.84(m,2h),0.83(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝470[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-16)

將7b(100mg,0.33mmol)、4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(51mg,0.33mmol)、dipea(173μl,0.99mmol)、叔丁醇(4ml)依次加入三頸瓶中，80℃攪拌反應(yīng)4h。充分冷卻，抽濾，固體用etoh洗滌，真空干燥得類白色固體。收率63％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(dd,7.5,1.5hz,1h),7.93(s,1h),7.87–7.81(m,1h),7.69(d,7.0hz,1h),7.64–7.50(m,7h),7.32(s,2h),4.73–4.65(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-17)

參考目標(biāo)化合物i-16的合成，將中間體7b替換為7g。類白色固體,收率58％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.93(s,1h),7.89–7.82(m,1h),7.70(d,7.0hz,1h),7.63–7.59(m,2h),7.57–7.52(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.43(d,8.0hz,1h),7.31(brs,2h),4.72–4.58(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-18)

參考目標(biāo)化合物i-16的合成，將中間體7b替換為7l。類白色固體,收率69％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.90–7.83(m,1h),7.57(s,5h),7.54–7.48(m,2h),7.43(d,8.0hz,1h),7.33(brs,2h),4.59–4.52(m,1h),1.94–1.84(m,2h),0.76(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-19)

參考目標(biāo)化合物i-16的合成，將中間體7b替換為7k。類白色固體,收率：62％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.76(t,8.0hz,1h),7.66–7.63(m,2h),7.59–7.56(m,2h),7.53–7.45(m,4h),7.28(brs,2h),4.69–4.56(m,1h),1.38(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-20)

參考目標(biāo)化合物i-16的合成，將中間體7b替換為7m。類白色固體；收率：71％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.81(t,8.0hz,1h),7.69(d,7.5hz,1h),7.57(s,5h),7.52(t,7.5hz,2h),7.33(brs,2h),4.59–4.49(m,1h),1.93–1.81(m,2h),0.76(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-21)

參考目標(biāo)化合物i-16的合成，將4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為6-氯-7-脫氮嘌呤。白色固體；兩步收率41％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.18(s,1h),10.53(s,1h),8.01(s,1h),7.79(dd,8.0,1.5hz,1h),7.62(s,1h),7.36(t,3.0hz,1h),7.33–7.29(m,2h),7.28–7.24(m,1h),7.21–7.17(m,2h),7.10–7.05(m,1h),6.88–6.83(m,1h),6.72(dd,3.0,2.0hz,1h),6.22(dd,8.5,1.0hz,1h),2.17(s,3h)；esi-ms:m/z＝419[m+h]⁺。

實(shí)施例2：ⅰ類化合物(吡啶并噻二嗪類)化合物的合成路線

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-22)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-23)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，按照實(shí)施例1方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-24)

按照實(shí)施例1方法，以3-氯-4-硝基吡啶為原料,制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(i-25)

以3-氯-4-硝基吡啶為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，按照實(shí)施例1方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

實(shí)施例3：ⅰ類化合物(吡嗪并噻二嗪類)化合物的合成路線

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-26)

以2-氯-3-硝基吡嗪為原料，按照實(shí)施例1的方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝422[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-27)

按照實(shí)施例1的方法，以2-氯-3-硝基吡嗪為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率：esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

實(shí)施例4：ⅰ類化合物(噻吩并噻二嗪類)化合物的合成路線

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-28)

按照實(shí)施例1的方法，以3-氯-2-硝基噻吩為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-29)

按照實(shí)施例1的方法，以3-氯-2-硝基噻吩為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

實(shí)施例5：ⅱ類化合物的合成路線

步驟：2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)硫代)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅱ-1)

在圓底燒瓶中依次加入中間體6b(500mg,1.4mmol)、6-巰基嘌呤(210mg,1.4mmol)、無水k2co3(190mg,1.4mmol)和無水dmf(10ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h。加入適量水，抽濾，濾渣溶于二氯甲烷，依次采用水和飽和食鹽水洗滌，無水na2so4干燥，濃縮，殘留物以柱層析得白色固體。收率：39％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.55(s,1h),8.46(s,1h),8.41(s,1h),7.97(dd,1.5hz,7.5hz,1h),7.92–7.84(m,1h),7.71(d,8.0hz,1h),7.66–7.61(m,1h),7.49(d,7.0hz,2h),7.43(t,7.5hz,1h),7.36(s,2h),5.08(q,7.0hz,1h),1.71(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝437[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氧代)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅱ-2)

按照ⅱ-1的合成方法，用6-羥基嘌呤代替6-巰基嘌呤，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率：39％；esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

實(shí)施例6：ⅲ類化合物的合成路線

步驟：2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[1,2,4][e]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-1)參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤。白色固體；收率65％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),7.99–7.92(m,2h),7.84(t,8.0hz,1h),7.64(t,7.5hz,1h),7.57(d,8.0hz,1h),7.53–7.42(m,3h),7.34(brs,2h),7.21(s,2h),5.41(q,7.0hz,1h),1.78(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-2)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6c替代6b。白色固體，收率47％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),8.02–7.93(m,2h),7.87(t,8.0hz,1h),7.75–7.53(m,3h),7.45–7.07(m,5h),5.44(q,7.0hz,1h),1.79(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

2-(4-氟苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-3)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6e替代6b。白色固體，收率62％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.20(s,1h),8.02–7.93(m,2h),7.89(t,7.5hz,1h),7.73–7.63(m,2h),7.50–7.00(m,6h),5.25(dd,9.5,5.0hz,1h),2.43–2.34(m,1h),2.31–2.21(m,1h),0.74(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]⁺。

2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-4)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6g替代6a。白色固體，收率55％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),7.98(d,7.5hz,1h),7.95–7.83(m,2h),7.74(d,7.5hz,1h),7.69(t,7.0hz,1h),7.58–6.88(m,6h),5.28(t,7.0hz,1h),2.45–2.35(m,1h),2.32–2.19(m,1h),0.74(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝518[m+h]⁺。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-5)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6h替代6a。白色固體；收率63％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.29(s,1h),7.97–7.90(m,2h),7.84(t,7.5hz,1h),7.63(t,7.5hz,2h),7.36–7.00(m,4h),6.57(s,1h),5.28(dd,5.5hz,9.0hz,1h),3.80(s,3h),3.55(s,3h),2.39–2.29(m,1h),2.28–2.20(m,1h),0.73(d,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝494[m+h]⁺。

2-(吡啶-3-)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-6)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6i替代6a。白色固體；收率52％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.63(d,4.5hz,1h),8.47(s,1h),8.14(s,1h),7.99(d,7.5hz,1h),7.95(s,1h),7.89(t,7.5hz,1h),7.76(brs,1h),7.71–7.63(m,2h),7.48(brs,1h),7.25(s,2h),5.46(q,6.5hz,1h),1.81(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-7)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6g替代6a。白色固體；收率48％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.16(s,1h),7.99(s,1h),7.91–7.82(m,1h),7.65–7.29(m,7h),7.25(s,2h),5.39(q,7.0hz,1h),1.78(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-8)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤、6l替代6a。白色固體；收率57％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.21(s,1h),7.96(s,1h),7.93–7.86(m,1h),7.64–7.27(m,7h),7.24(s,2h),5.21(dd,5.0hz,9.5hz,1h),2.41–2.20(m,2h),0.70(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]⁺。

2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-9)

參考目標(biāo)化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巰基嘌呤，6k替代6a。白色固體；收率41％；¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.18(s,1h),8.11(s,1h),7.61(t,8.0hz,1h),7.53–7.47(m,3h),7.45–7.40(m,2h),5.60(brs,2h),5.57(q,7.0hz,1h),1.86(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

實(shí)施例7：ⅳ系列化合物(苯并噻嗪類)合成路線

步驟一：n-苯基-2,6-二氯-苯磺酰胺(中間體9)

將2,6-二氯磺酰氯(5.00g,20.49mmol)溶于8ml無水吡啶中，0℃逐滴滴加苯胺(1.87ml,20.49mmol)，80℃攪拌1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中，抽濾，冰水洗，得淡黃色粉末。收率95％；esi-ms:m/z＝302[m+h]⁺。

步驟二：(s)-2-(2-丁基-3-炔)異吲哚啉-1,3-二酮(s-中間體10)

將鄰苯二甲酰亞胺(5.0g,34.30mmol)、(r)-3-丁炔-2-醇(2.0g,28.60mmol),pph3(9g,34.3mmol)溶于50ml的thf中，dead(6g，34.30mmol)置于恒壓滴液漏斗中，逐滴滴加dead，滴加完畢升至室溫?cái)嚢?7h，旋干溶劑，乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并有機(jī)層，飽和nacl洗滌，無水na2so4干燥，濃縮得淡黃色油狀物，柱層析得白色顆粒狀粉末。收率：88％；esi-ms:m/z＝200[m+h]⁺。

(r)-2-(2-丁基-3-炔)異吲哚啉-1,3-二酮(r-中間體10)

參考s-中間體10的合成，將(r)-3-丁炔-2-醇換成(s)-3-丁炔-2-醇,得到r-中間體10。esi-ms:m/z＝200[m+h]⁺。

步驟三：(s)-2-(1-(8-氯-1,1-二氧化物-2-苯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪)-3-乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(s-中間體11)

中間體9(5g，16.5mmol)、s-中間體10(5g,24.75mmol)和二氯(三苯基膦)鈀(5mol％)溶于無水dmf(50ml)以及三乙胺(50ml)中，冰浴，n2置換后，80℃回流過夜，旋干溶劑，乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，經(jīng)柱層析得淡黃色固體。收率：32％；esi-ms:m/z＝465[m+h]⁺。

(r)-2-(1-(8-氯-1,1-二氧化物-2-苯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪)-3-乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(r-中間體11)

參考s-中間體11的合成，將s-10換成r-10,得到r-中間體11。esi-ms:m/z＝465[m+h]⁺.步驟四：(s)-2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-中間體12)將s-中間體11(1.2g，2.6mmol)溶于10ml乙醇中，加入2.0ml水合肼，加熱反應(yīng)1小時(shí)，冷卻抽濾，濾液旋干，乙酸乙酯提取，氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥，旋去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析得中間體12。收率：89％；esi-ms:m/z＝335[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-中間體12)

參考s-中間體12的合成，將s-11換成r-11,得到r-中間體12。esi-ms:m/z＝335[m+h]⁺.步驟五：(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-1)

將s-中間體12(100mg,0.30mmol)、6-氯嘌呤(51.0mg,0.33mmol)、dipea(156μl,0.90mmol)、叔丁醇(2ml)依次加入三頸瓶中，回流反應(yīng)8h。旋去溶劑，加入適量二氯甲烷萃取，依次采用飽和nahco3水溶液、稀鹽酸(0.5n)和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水na2so4干燥，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析得淡黃色固體。收率：60％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.87(s,1h),8.07(s,1h),7.99(d,8.0hz,1h),7.85-7.78(m,2h),7.64-7.46(m,7h),6.02(d,9.5hz,1h),4.52(s,1h),1.08(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝453[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-1)

參考s-iv-1的合成，將s-12換成r-12,得到r-iv-1。esi-ms:m/z＝453[m+h]⁺.

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-2)

參考s-iv-1的合成，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)化合物。esi-ms:m/z＝453[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-2)

參考s-iv-1的合成，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)化合物。esi-ms:m/z＝453[m+h]⁺。

實(shí)施例8：ⅳ系列化合物(吡啶并噻嗪類)化合物的合成路線

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-3)

按照實(shí)施例7方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-3)

按照實(shí)施例7方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-4)

按照實(shí)施例7的合成方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-4)

按照實(shí)施例7的合成方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-5)

按照實(shí)施例7的方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-5)

按照實(shí)施例7的方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-6)

按照實(shí)施例7的合成方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-6)

按照實(shí)施例7的合成方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

實(shí)施例9：ⅳ系列化合物(吡嗪并噻嗪類)化合物的合成路線

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-7)

按照實(shí)施例7方法，以3-氯吡嗪-2-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-8)

按照實(shí)施例7的方法，以3-氯吡嗪-2-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

實(shí)施例10：ⅳ系列化合物(噻吩并噻嗪類)化合物的合成路線

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-9)

按照實(shí)施例7的方法，以2-氯噻吩-3-磺酰氯為原料，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝425[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-10)

按照實(shí)施例7的方法，以2-氯噻吩-3-磺酰氯為原料，將6-氯嘌呤換成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝425[m+h]⁺。

實(shí)施例11：苯并噻二嗪類似物手性異構(gòu)體的拆分

2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中間體7l)的拆分

以中間體7l的拆分為例，在圓底燒瓶中依次加入消旋的7l(1.47g,4.4mmol,)、etoh(20ml)，室溫?cái)嚢柘碌渭觭-扁桃酸(0.67g,4.4mmol)的etoh(10ml)溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，冷ea洗滌、干燥得白色固體，經(jīng)ea精制得7l的r-扁桃酸鹽。收率39％；de＝95.1％；白色絮狀結(jié)晶；mp174–175℃；esi-ms:m/z＝336[m+h]+。

合并上述拆分過程中的母液，濃縮得黃色油狀物，稱重(按純品計(jì)算)，加入適量ea，冰浴條件緩慢滴入naoh溶液(0.5n，1.5eq)，萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、無水na2so4干燥濃縮得黃色油狀物。將其溶于etoh(15ml)，室溫?cái)嚢柘碌渭觬-扁桃酸(0.8eq)的etoh溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，冷ea洗滌、干燥，經(jīng)ea精制得7l的s-扁桃酸鹽。收率57％；de＝99.3％；白色絮狀結(jié)晶；mp173–175℃；esi-ms:m/z＝336[m+h]+；

以naoh溶液(0.5n)分別游離7l的s-扁桃酸鹽和r-扁桃酸鹽，得到淡黃色泡沫狀固體。通過手性hplc對(duì)7l、s-7l和r-7l進(jìn)行分析，測(cè)定s-7l和r-7l的光學(xué)純度，結(jié)果顯示r-7l的tr為11.4min，ee值為95.3％；s-7l的tr為15.0min，ee值為98.4％。

實(shí)施例12：手性目標(biāo)化合物的合成

進(jìn)一步由所得到的手性中間體合成相應(yīng)的手性目標(biāo)化合物。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-11)

按照實(shí)施例1中的i-11的合成方法，將7l換成s-7l。收率：27％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.8h),12.06(s,0.2h),8.29–8.10(m,2h),8.02(brs,1h),7.74(t,8.0hz,1h),7.70–7.62(m,3h),7.60–7.51(m,3h),7.48–7.43(m,1h),4.79–4.65(m,1h),1.47(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-11)

按照實(shí)施例1中的i-11的合成方法，將7l換成r-7l。收率：26％；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺.

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-16)

按照實(shí)施例1中的i-16的合成方法，將7b換成s-7b。收率63％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(dd,7.5,1.5hz,1h),7.93(s,1h),7.87–7.81(m,1h),7.69(d,7.0hz,1h),7.64–7.50(m,7h),7.32(s,2h),4.73–4.65(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-16)

按照實(shí)施例1中的i-16的合成方法，將7b換成r-7b。收率60％；esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺.

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-17)

參考目標(biāo)化合物i-17的合成，將中間體7g替換為s-7g。類白色固體,收率58％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.93(s,1h),7.89–7.82(m,1h),7.70(d,7.0hz,1h),7.63–7.59(m,2h),7.57–7.52(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.43(d,8.0hz,1h),7.31(brs,2h),4.72–4.58(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-17)

參考目標(biāo)化合物i-17的合成，將中間體7g替換為r-7g。類白色固體,收率50％；esi-ms:m/z＝438[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-19)

參考實(shí)施例1中ⅰ-16的合成方法，將中間體7k替換為s-7k。類白色固體,收率：62％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.76(t,8.0hz,1h),7.66–7.63(m,2h),7.59–7.56(m,2h),7.53–7.45(m,4h),7.28(brs,2h),4.69–4.56(m,1h),1.38(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-19)

參考實(shí)施例1中ⅰ-16的合成方法，將中間體7k替換為r-7k。類白色固體,收率：62％；esi-ms:m/z＝454[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-20)

參考實(shí)施例1中ⅰ-20的合成方法，將中間體7m替換為s-7m。類白色固體；收率：71％；¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.81(t,8.0hz,1h),7.69(d,7.5hz,1h),7.57(s,5h),7.52(t,7.5hz,2h),7.33(brs,2h),4.59–4.49(m,1h),1.93–1.81(m,2h),0.76(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-20)

參考實(shí)施例1中ⅰ-20的合成方法，將中間體7m替換為r-7m。類白色固體；收率：68％；esi-ms:m/z＝468[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-22)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-22)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-23)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-23)

以2-氯-3-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝421[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-24)

以3-氯-4-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-24)

以3-氯-4-硝基吡啶為原料,按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-i-25)

以3-氯-4-硝基吡啶為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-i-25)

以3-氯-4-硝基吡啶為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝420[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-28)

以3-氯-2-硝基噻吩為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-28)

以3-氯-2-硝基噻吩為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-29)

以3-氯-2-硝基噻吩為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-29)

以3-氯-2-硝基噻吩為原料，按照實(shí)施例1的合成方法，以及實(shí)施例11的拆分方法，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。esi-ms:m/z＝426[m+h]⁺。

實(shí)施例12：本發(fā)明化合物(苯并噻二嗪類)的pi3kδ抑制和抗腫瘤細(xì)胞增殖活性

本部分以idelalisib為陽性對(duì)照，采用adp-gloluminescentassay評(píng)價(jià)了上述49個(gè)苯并噻二嗪衍生物的pi3kδ抑制活性，并在此基礎(chǔ)上通過celltiter-gloluminescentcellviabilityassay考察了22個(gè)化合物對(duì)人b淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株su-dhl-6的增殖抑制活性，本發(fā)明的其他化合物與以下所列舉的化合物有類似的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明化合物僅具有以下有益效果。結(jié)果見表3。

表3苯并噻二嗪類化合物的pi3kδ抑制活性和腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性

“++++”代表0-20nm；“+++”代表20-100nm；“++”代表100-1000nm；

“+”代表＞1000nm；“-”代表未測(cè)。

由表1中的抑酶活性數(shù)據(jù)可知，大多數(shù)化合物呈現(xiàn)出較強(qiáng)的pi3kδ抑制活性，部分化合物抑酶活性與idelalisib相當(dāng)，且對(duì)su-dhl-6細(xì)胞的增殖抑制活性比idelalisib更佳，具有良好的應(yīng)用前景。

實(shí)施例13：本發(fā)明優(yōu)選化合物的手性異構(gòu)體對(duì)classipi3ks和mtor的抑制活性

以下通過本發(fā)明的部分化合物對(duì)classipi3ks和mtor的抑制活性數(shù)據(jù)(表4)，進(jìn)一步闡述其對(duì)pi3k-δ的選擇性作用，本發(fā)明的其他化合物也有類似的效果，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明僅這幾個(gè)化合物具有以下效果。

表4化合物的classipi3ks和mtor抑制活性