本發(fā)明涉及化合物的生產(chǎn)制備領域，具體而言，涉及一種4-聯(lián)苯乙酸的制備與純化方法。
背景技術：
4-聯(lián)苯乙酸(4-Biphenylacetic acid)，分子式C14H12O2，系一種非甾體抗炎藥，也是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶等中間體的原料。目前廠家生產(chǎn)的工藝為聯(lián)苯與乙酰氯進行付氏反應做成聯(lián)苯單乙酮，然后經(jīng)嗎啉和硫磺進行轉位反應，再水解成4-聯(lián)苯乙酸，經(jīng)甲苯重結晶得成品，三廢排放量大，總收率約為37％，合成的純度為98％～99％，這種質(zhì)量滿足不了作為醫(yī)用的要求。美國、日本等制藥公司要求4-聯(lián)苯乙酸單項雜質(zhì)不得超過0.1％，總雜質(zhì)之和不得大于0.3％，而高純度4-聯(lián)苯乙酸的價格也比普通純度產(chǎn)品高出10萬元/噸，達到27萬元/噸。
因此，對4-聯(lián)苯乙酸的合成路線進行改進，得到更高純度的4-聯(lián)苯乙酸，是目前亟待解決的一個問題。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，以解決上述問題。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：
一種4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，包括：
將4-聯(lián)苯乙酸粗品與甲醇進行酯化反應制得4-聯(lián)苯乙酸甲酯，對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化后再水解成4-聯(lián)苯乙酸并對所述4-聯(lián)苯乙酸精制即得成品。
本發(fā)明提供的制備方法通過先將4-聯(lián)苯乙酸粗品制成較為容易純化的4-聯(lián)苯乙酸甲酯，從而有效克服了本領域難以將4-聯(lián)苯乙酸進一步純化的技術難題，將制得的4-聯(lián)苯乙酸的純度達到了99.8％以上，不僅大大提高了產(chǎn)品的價值，還降低了制藥應用時的臨床驗證成本。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，所述酯化反應以濃硫酸做催化劑；在反應制得4-聯(lián)苯乙酸甲酯之后、在對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化之前還包括：
將含甲醇的硫酸層作下批套用。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化的方法為減壓蒸餾法。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，所述減壓蒸餾法的實施條件為：
收集210℃～216℃、4.5mmHg～5.5mmHg餾份。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，對所述4-聯(lián)苯乙酸精制的方法為乙醇重結晶法。
一種4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，包括如下步驟：
1)、聯(lián)苯經(jīng)氯甲基化反應制得4-苯基芐基氯；
2)、4-苯基芐基氯與氰化鈉反應制得4-聯(lián)苯乙腈；
3)、4-聯(lián)苯乙腈水解得到所述4-聯(lián)苯乙酸粗品；
4)、采用如上所述的純化方法對所述4-聯(lián)苯乙酸粗品進行純化。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，步驟1)具體包括：
將聯(lián)苯、多聚甲醛、鹽酸溶液以及氯化鋅在70℃～80℃下反應6h～8h后靜置分層，對下層油層進行蒸餾得4-苯基芐基氯。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，步驟2)具體包括：
將4-苯基芐基氯以及氰化鈉在70℃～75℃下反應3h～5h后經(jīng)冷卻、過濾得4-聯(lián)苯乙腈。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，4-聯(lián)苯乙腈水解反應在堿性反應體系下進行。
如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法制備的4-聯(lián)苯乙酸。
可選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，所述堿性反應體系具體為NaOH溶液體系。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明提供的制備方法通過先將4-聯(lián)苯乙酸粗品制成較為容易純化的4-聯(lián)苯乙酸甲酯，從而有效克服了本領域難以將4-聯(lián)苯乙酸進一步純化的技術難題，將制得的4-聯(lián)苯乙酸的純度達到了99.8％以上，不僅大大提高了產(chǎn)品的價值，還降低了后期制藥應用時的臨床驗證成本。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本發(fā)明提供了一種4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，包括：
將4-聯(lián)苯乙酸粗品與甲醇進行酯化反應制得4-聯(lián)苯乙酸甲酯，對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化后再水解成4-聯(lián)苯乙酸并對所述4-聯(lián)苯乙酸精制即得成品。
該制備方法通過先將4-聯(lián)苯乙酸粗品制成較為容易純化的4-聯(lián)苯乙酸甲酯，從而有效克服了本領域難以將4-聯(lián)苯乙酸進一步純化的技術難題，將制得的4-聯(lián)苯乙酸的純度達到了99.8％以上，不僅大大提高了產(chǎn)品的價值，還降低了制藥應用時的臨床驗證成本。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，所述酯化反應以濃硫酸做催化劑；在反應制得4-聯(lián)苯乙酸甲酯之后、在對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化之前還包括：
將含甲醇的硫酸層作下批套用。
本發(fā)明將過量的甲醇和起催化作用的濃硫酸回收，反復利用，可有效降低成本。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，對所述4-聯(lián)苯乙酸甲酯進行純化的方法為減壓蒸餾法。
進一步優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，所述減壓蒸餾法的實施條件為：
收集210℃～216℃、4.5mmHg～5.5mmHg餾份。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的純化方法，對所述4-聯(lián)苯乙酸精制的方法為乙醇重結晶法。
一種4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，包括如下步驟：
1)、聯(lián)苯經(jīng)氯甲基化反應制得4-苯基芐基氯；
2)、4-苯基芐基氯與氰化鈉反應制得4-聯(lián)苯乙腈；
3)、4-聯(lián)苯乙腈水解得到所述4-聯(lián)苯乙酸粗品；
4)、采用如上所述的純化方法對所述4-聯(lián)苯乙酸粗品進行純化。
本發(fā)明以聯(lián)苯為原料，經(jīng)氯甲基化、氰基取代及酸水解制得4-聯(lián)苯乙酸，并優(yōu)化了各步的反應條件。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，步驟1)具體包括：
將聯(lián)苯、多聚甲醇、鹽酸溶液以及氯化鋅在70℃～80℃下反應6h～8h后靜置分層，對下層油層進行蒸餾得4-苯基芐基氯。
本發(fā)明采用鹽酸溶液進行反應，優(yōu)選的，按重量份計，反應體系具體包括：
聯(lián)苯150～158份、多聚甲醛30～34份、水480～520份、質(zhì)量百分數(shù)為27％～33％的鹽酸140～160份以及氯化鋅8～12份。
該反應體系不需要添加烷烴作為溶劑，安全性更好，反應時不容易燃燒爆炸，固而反應可在較高的溫度下快速進行，從而進一步提高了反應效率。
優(yōu)選的，該反應的反應溫度為70℃～80℃，反應時間為6h～8h。
此外，采用鹽酸溶液而非本領域常用的氯化氫氣體，可有效避免氯化氫對反應設備的腐蝕。
即本申請更適應于工業(yè)化大規(guī)模的生產(chǎn)。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，步驟2)具體包括：
將4-苯基芐基氯以及氰化鈉在70℃～75℃下反應3h～5h后經(jīng)冷卻、過濾得4-聯(lián)苯乙腈。
優(yōu)選的，如上所述的4-聯(lián)苯乙酸的制備方法，4-聯(lián)苯乙腈水解反應在堿性反應體系下進行。
優(yōu)選的，按重量份計，該步驟的反應體系包括：
水480～520份、4-聯(lián)苯乙腈170～178份以及氫氧化鈉45～55份。
堿性反應體系具體為NaOH溶液體系。
申請人發(fā)現(xiàn)，該水解反應在堿性條件下比酸性條件下進行的速度更快更徹底。
本發(fā)明所采用的化學反應原理為：
實施例1
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入150g聯(lián)苯、30g多聚甲醛、480g水、140g 30％的鹽酸以及8g氯化鋅升溫至70℃～80℃保溫反應6小時，靜置后棄上層水層，分出下面油層進行蒸餾得聯(lián)苯單氯芐。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入520g水、188g聯(lián)苯單氯芐、46g氰化鈉、升溫至70℃～75℃之間保溫反應3小時，冷卻至室溫過濾得4-聯(lián)苯乙腈，水經(jīng)雙氧水處理后棄掉。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入520g水、178g4-聯(lián)苯乙腈以及55g片堿，升溫回流反應5小時，酸析、冷卻過濾烘干得4-聯(lián)苯乙酸粗品。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入480g甲醇、180g濃硫酸以及170g4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫回流反應1小時，冷卻至室溫，靜置25分鐘，分出含甲醇的硫酸層作下批套用，上面油層水洗后進行減壓蒸餾，收集210℃～216℃/5mmHg餾份，為4-聯(lián)苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入680g水，35g片堿，175 4-聯(lián)苯乙酸甲酯，升溫至70℃保溫反應4小時，酸析、冷卻過濾得產(chǎn)品，水洗后烘干待精制。
向2000ml四口瓶內(nèi)加入1176g無水乙醇，168g4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫至物料全溶，加入10g活性炭脫色30min，熱過濾冷卻結晶過濾得固體經(jīng)水洗烘干即得成品4-聯(lián)苯乙酸，母液回收乙醇作下批精制套用。
實施例2
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入158g聯(lián)苯、34g多聚甲醛、520g水、160g 30％的鹽酸以及12g氯化鋅升溫至70℃～80℃保溫反應8小時，靜置后棄上層水層，分出下面油層進行蒸餾得聯(lián)苯單氯芐。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入480g水、176g聯(lián)苯單氯芐、42g氰化鈉、升溫至70℃～75℃之間保溫反應5小時，冷卻至室溫過濾得4-聯(lián)苯乙腈，水經(jīng)雙氧水處理后棄掉。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入480g水、162g4-聯(lián)苯乙腈以及45g片堿，升溫回流反應3小時，酸析、冷卻過濾烘干得4-聯(lián)苯乙酸粗品。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入520g甲醇、220g濃硫酸以及190g4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫回流反應1.5小時，冷卻至室溫，靜置35分鐘，分出含甲醇的硫酸層作下批套用，上面油層水洗后進行減壓蒸餾，收集210℃～216℃/5mmHg餾份180.8g，為4-聯(lián)苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入720g水，45g片堿，1854-聯(lián)苯乙酸甲酯，升溫至70℃保溫反應4小時，酸析、冷卻過濾得產(chǎn)品，水洗后烘干待精制。
向2000ml四口瓶內(nèi)加入1176g無水乙醇，168g 4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫至物料全溶，加入10g活性炭脫色30min，熱過濾冷卻結晶過濾得固體經(jīng)水洗烘干即得成品，母液回收乙醇作下批精制套用。
實施例3
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入154g聯(lián)苯、32g多聚甲醛、500g水、150g 30％的鹽酸以及10g氯化鋅升溫至70℃～80℃保溫反應7小時，靜置后棄上層水層，分出下面油層進行蒸餾得聯(lián)苯單氯芐182.2g。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入500g水、182.2g聯(lián)苯單氯芐、44.1g氰化鈉、升溫至70℃～75℃之間保溫反應4小時，冷卻至室溫過濾得4-聯(lián)苯乙腈173.7g，水經(jīng)雙氧水處理后棄掉。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入500g水、173.7g4-聯(lián)苯乙腈以及50g片堿，升溫回流反應4小時，酸析、冷卻過濾烘干得4-聯(lián)苯乙酸粗品180g。
向1000ml帶回流冷凝器的四口瓶內(nèi)投入500g甲醇、200g濃硫酸以及180g4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫回流反應1小時，冷卻至室溫，靜置30分鐘，分出含甲醇的硫酸層作下批套用，上面油層水洗后進行減壓蒸餾，收集210℃～216℃/5mmHg餾份180.8g，為4-聯(lián)苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶內(nèi)投入700g水，40g片堿，180.84-聯(lián)苯乙酸甲酯，升溫至70℃保溫反應4小時，酸析、冷卻過濾得產(chǎn)品，水洗后烘干得168g待精制。
向2000ml四口瓶內(nèi)加入1176g無水乙醇，168g 4-聯(lián)苯乙酸粗品，升溫至物料全溶，加入10g活性炭脫色30min，熱過濾冷卻結晶過濾得固體經(jīng)水洗烘干得160g。
實驗例
發(fā)明人對本發(fā)明實施例1～3的熔點、單項雜質(zhì)、收率以及4-聯(lián)苯乙酸純度進行統(tǒng)計測量，結果如表1所示。
表1 各實施例的效果參數(shù)
4-聯(lián)苯乙酸具有解熱、抗炎和鎮(zhèn)痛的作用，臨床上廣泛應用于變形性關節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎、網(wǎng)球肘、腱周炎、肌肉痛等癥的鎮(zhèn)痛消炎。4-聯(lián)苯乙酸為消炎鎮(zhèn)痛藥物布洛芬的活性代謝產(chǎn)物，其消炎鎮(zhèn)痛活性已被肯定。由于該藥具有速效、高效、安全等特點，產(chǎn)品投放市場后，深受廣大關節(jié)炎患者的歡迎。國內(nèi)外市場4-聯(lián)苯乙酸的市場需求正不斷加大，合成工藝已成為研究熱點。近年來，國內(nèi)外報道的4-聯(lián)苯乙酸合成文獻較多，其合成方法都有反應條件苛刻、生產(chǎn)危險系數(shù)大、毒性大、產(chǎn)品純度不高等特點。
本發(fā)明提供的制備方法通過先將4-聯(lián)苯乙酸粗品制成較為容易純化的4-聯(lián)苯乙酸甲酯，從而有效克服了本領域難以將4-聯(lián)苯乙酸進一步純化的技術難題。從上表可知，本發(fā)明可將4-聯(lián)苯乙酸純度提高至99.8％以上，單項雜質(zhì)含量小于0.1％，符合廣大制藥廠家對4-聯(lián)苯乙酸質(zhì)量的要求；
此外，本發(fā)明循環(huán)使用母液，提高了各原料的利用率，并可提高產(chǎn)率，收率大大提高。
最后應說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，但本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術方案的范圍。