本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術領域，具體涉及一種利奈唑胺的制備方法。
背景技術：
利奈唑胺(Linezolid，1)，又名利奈唑酮、利奈唑烷、雷奈佐利，化學名為：(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，CASNo：165800-03-3，是第一個用于臨床的新型噁唑烷酮類(oxazolidnone)抗菌藥。是由美國Pharmacia&Upiohn公司(已被輝瑞收購)研制生產的新型噁唑烷酮類全合成抗菌藥。美國FDA于2000年4月18日批準該藥上市，商品名Zyvox，本品為美國40年來第一個被批準用于治療甲氧西林耐藥金葡球菌感染的藥物。2007年9月在我國上市，屬于醫(yī)保乙類藥物。其化學結構式如下所示：
利奈唑胺的合成方法已見文獻報道的很多，根據所使用的起始原料手性源的不同，可以大概分為以下幾種路線：
US5688792報道以3,4-二氟硝基苯與嗎啉為起始原料，中間體經與氯甲酸芐酯縮合后，與(R)-縮水甘油丁酸酯反應，再依次經甲磺酰化、疊氮化反應、催化氫化、乙酰化得到利奈唑胺。合成路線如下所示：并采用了鄰苯二甲酰亞胺保護，其原子經濟性差。合成工藝路線如下所示：
該方法以(R)-縮水甘油丁酸酯為手性源構筑噁唑烷酮，原料成本較高，反應步驟長。構筑噁唑烷酮環(huán)的反應使用了極危險的丁基鋰，且需要無水、無氧及超低溫條件。此外，制備過程中需要使用易爆的疊氮鈉，大量制備存在安全隱患。
WO9737980報道了以3-氟-4-嗎啉基苯胺經與氯甲酸芐酯縮合后，與(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇縮合構筑噁唑烷酮，得到醇羥基中間體經4-硝基苯磺酸酯保護后，與水楊醛和氨水反應后，再經酸水解、乙酰化后得利奈唑胺。合成路線如下所示：
該法的起始原料(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇也較貴，反應過程中采用水楊醛保護氨基，帶來雜質較多，產品不易純化，也不利于工業(yè)化生產。
文獻(中國藥物化學雜志,2005,15,89-93.)報道以3-氟-苯基異氰酸酯為起始原料，與(R)-環(huán)氧氯丙烷環(huán)合得氯代噁唑烷酮中間體，再經疊氮化、催化氫化和乙酰化后得溴苯中間體，最后與嗎啉發(fā)生Ullmann反應得到利奈唑胺。合成路線如下所示：
該方法雖然以價廉易得的(R)-環(huán)氧氯丙烷為手性源構筑噁唑烷酮，但是起始原料3-氟-苯基異氰酸酯不易得，且制備過程仍然需要使用危險的疊氮鈉及高壓氫化反應。此外，Ullmann反應收率不高，反應的雜質多，產品不易純化。
CN101220001報道以3-氟-4-嗎啉基苯胺與N-(2R)-環(huán)氧乙酰胺縮合，再與羰基試劑環(huán)合得到利奈唑胺。適用的羰基化試劑包括三光氣、CDI(羰基二咪唑)或氯甲酸甲酯等。合成路線如下所示：
此方法雖然反應路線簡單，但是構建噁唑烷酮的環(huán)合反應的選擇性差，反應收率低(兩步收率僅約44％)，同時反應帶來的雜質也很多。
CN1673224以(S)-甘油醛縮丙酮與3-氟-4-嗎啉基苯胺縮合，與CDI或三光氣環(huán)合得到噁唑烷酮中間體，再經甲磺酰化、疊氮取代、催化還原以及乙酰化得利奈唑胺。合成路線如下所示：
該路線以(S)-甘油醛縮丙酮為手性源環(huán)合，無需使用丁基鋰或叔丁醇鋰關環(huán)，反應條件相對溫和易操作。但引入氨基時需使用危險易爆的疊氮鈉，存在安全隱患。
文獻(OrganicLetters,2008,10,5489-5492.)報道同樣用3-氟-4-嗎啉基苯胺和甘油醛縮丙酮為原料，依次經還原胺化、縮合、去異丙叉保護后氧化成醛，再在小分子手性催化下，經不對稱Aldol縮合，得到S-構型中間體，再縮合成羥胺后，經Beckmann重排得到利奈唑胺。合成路線如下所示：
該法以丙酮保護的甘油醛為手性原料，以手性有機小分子催化不對稱Aldol縮合反應來構建手性中心，反應條件溫和，較容易操作。但手性催化劑價格昂貴且回收不易，反應的收率及立體選擇性有待進一步提高。此外，Beckmann重排的副反應較多，收率低。路線的合成步驟較多，產品不易純化，不適合大規(guī)模產業(yè)化生產。
此外，有文獻(Tetrahedronletters,1999,40,4855-4856.)報道以D-甘露醇為手性源合成噁唑烷酮類化合物的方法。合成路線如下所示：
該方法使用價廉易得的D-甘露醇引入手性源，原料易得。但在使用四醋酸鉛氧化二醇化合物斷裂后，將所得的醛還原成醇，再經過甲磺酰保護后，用危險易爆的疊氮鈉取代，再還原、乙酰化后制備利奈唑胺。該方法反應步驟多，總收率只有15.5％，合成效率較低，且使用了易爆的疊氮鈉，給工業(yè)化生產帶來極大的安全隱患。
綜述上述路線，利奈唑胺的制備難點之一就是其結構中噁唑酮五元環(huán)的構建。從合成的策略上說，噁唑酮的關環(huán)可以使用1分子的含有離去基團的酰胺氧基片段與環(huán)氧氯丙烷或其衍生物在堿的促進下進行，早期使用正丁基鋰、深冷條件進行該反應，反應條件非常苛刻(TetrahedronLett.1996,37,7937-7940)，之后改進的方法使用醇鋰促進但轉化率較低(Org.ProcessRes.Dev.2003,7,533-546；WO2007116284)；相比較而言，以醇鋰作為堿解決了之前正丁基鋰作為堿參與反應的深冷條件問題，同時鋰原子較鈉、鉀原子而言更易于穩(wěn)定亞胺醇中間體進而使得反應條件溫和、副產物較少。然而，醇鋰(如叔丁醇鋰、叔戊醇鋰等)易于吸潮、不易保存，市售的醇鋰無論是試劑級還是工業(yè)級都難以達到滿足制備利奈唑胺的純度要求，所以往往以新鮮制備的醇鋰促進該反應。以叔丁醇鋰的制備為例，文獻OrganicSyntheses,1988,6,259報道了以叔丁醇和正丁基鋰反應制備叔丁醇鋰，蒸出溶劑后直接參與酯化反應；該方法可行但原子/過程不經濟、提純操作及無水要求苛刻。
技術實現要素：
為解決現有技術存在的上述技術問題，本發(fā)明提供了一種利奈唑胺的制備方法，其各步反應條件溫和，合成方法操作簡單，收率和純度高，適合工業(yè)化生產。
本發(fā)明的技術方案如下：
一種利奈唑胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
1)以(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)為原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(化合物2)發(fā)生取代反應得到化合物3；
2)在N2保護的條件下，化合物3在PhICl2-NaN3體系的作用下經Curtius重排生成相應的異氰酸酯，異氰酸酯與分子內的羥基親核加成生成相應的2-噁唑烷酮，得到化合物4；
3)化合物4與4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5)偶聯(lián)得到化合物6；
4)化合物6在水合肼的作用下水解得到(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)；
5)(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)進行氨基的乙酰化反應得到利奈唑胺；其合成路線如下：
作為優(yōu)選的，步驟1)中，反應溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)；(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(化合物2)的摩爾比為1：1.0～1.2；反應溫度60℃～90℃，反應時間3～5h。
作為優(yōu)選的，步驟2)中，所述化合物3、PhICl2和NaN3的摩爾比為1：3～6：6～12；以乙酸乙酯為反應溶劑，在0℃反應4小時，然后在80℃反應8小時。
作為優(yōu)選的，步驟3)中，反應是在催化劑、反應配體、非質子極性溶劑和堿存在的條件下進行的偶聯(lián)反應。進一步的，所述催化劑為CuO、Cu2O、CuI、CuCl、CuBr、Cu(OAc)2中的一種或兩者以上的混合物；所述反應配體為N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-環(huán)已二胺、甘氨酸、脯氨酸中的一種或兩者以上的混合物；所述堿為CH3ONa、K3PO4、K2CO3、CsCO3中的一種或兩者以上的混合物；所述非質子極性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亞砜、乙酸乙酯中的一種或兩者以上的混合物。進一步的，化合物4、4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5)、催化劑、配體和堿的摩爾比為1.0～1.2：1：0.03-0.15：0.05-0.15：1.0-2.5。更進一步的，步驟3)中，反應以CuI為催化劑、(±)-反式-1,2-環(huán)己二胺為配體、在K2CO3作用下60～120℃溫度反應8～20小時；反應溶劑為1,4-二氧六環(huán)、DMSO或DMF。
作為優(yōu)選的，步驟4)中，反應時間為1～8小時，反應溫度為40℃～90℃，反應溶劑為甲醇、乙醇或1,4-二氧六環(huán)。
作為優(yōu)選的，步驟5)中，所述的氨基的乙酰化反應采用乙酰氯或者醋酸酐進行反應。
有機高價碘試劑二氯碘苯[PhICl2]是最常用的三價碘試劑，其對環(huán)境友好，制備簡單，性質溫和，反應選擇性高，因此被廣泛地應用于現代有機合成化學中，其結構式如下所示：
相對于現有技術，本發(fā)明具有以下的有益效果：
1)本發(fā)明創(chuàng)新性的以(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)為原料引入手性中心，安全性更高；先以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽胺化取代后生成化合物2，從而保證了利奈唑胺的光學純度。
2)本發(fā)明創(chuàng)新性的將含1，3-丁二醇的化合物2，在PhICl2-NaN3條件下轉化為2-噁唑烷酮。該反應的機理可以分為以下三步：首先，在冰浴條件下時，PhICl2和NaN3進行配體交換反應生成二疊氮碘苯[PhI(N3)2]中間體，二疊氮碘苯將1，3-丁二醇氧化為相應的3-羥基丁醛；其次，3-羥基丁醛在二疊氮碘苯[Phi(N3)2]條件下轉化為3-羥基酰基疊氮；最后，在加熱條件下，3-羥基酰基疊氮發(fā)生Curtius重排生成相應的異氰酸酯，異氰酸酯與分子內的羥基親核加成生成相應的2-噁唑烷酮。本反應實現了噁唑烷酮的高效制備，該方法較為操作簡單、條件溫和、產物易于分離，便于操作，無需使用金屬催化劑，反應快速，產品收率高達90％以上；且重排后的產物構型保持，即重排不影響手性。
3)在化合物4與化合物5經Ullmann偶聯(lián)反應得到化合物6，本發(fā)明采用在碘化亞銅配體和無機堿的條件下非氮氣保護條件下溫和的條件下進行，產品收率達85％以上。
4)本發(fā)明提供的新的合成利奈唑胺的方法，以(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)為原料，經鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽取代、Curtius重排關環(huán)、Ullmann偶聯(lián)、肼解、酰胺化得到利奈唑胺；合成過程不僅污染小，易處理，且各步驟的收率和純度高，對環(huán)境友好，生產成本低，適合工業(yè)化生產。
具體實施方式
為了更好的理解本發(fā)明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發(fā)明的內容所做的限制。
實施例1-1：化合物3的合成
反應瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(55.6g，0.3mol)、(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1，37.4g，0.3mol)和300mLDMF，加熱至80℃反應3h，反應液倒入400mL水中，攪拌10min，抽濾，減壓干燥，得白色固體65.4g(化合物2)，收率92.3％。
實施例1-2：化合物3的合成
反應瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(66.7g，0.36mol)、(S)-4-氯-3-羥基丁腈(化合物1，37.4g，0.3mol)和300mLDMF，加熱至70℃反應5h，反應液倒入400mL水中，攪拌10min，抽濾，減壓干燥，得白色固體68.6g(化合物2)，收率96.8％。
實施例2-1：化合物4的合成
在N2保護的條件下，將47.3g化合物2(0.2mo1)加入到帶有磁子的反應瓶中，加入2000mL乙酸乙酯，將反應瓶放入冰水浴降溫至0℃，依次加入PhICl2(218.3g，0.8mo1)和NaN3(104.0g，1.6mo1)，反應在0℃條件下攪拌4h，然后升溫至80℃攪拌8h。將反應體系降至室溫，加入乙酸乙酯2000mL，并將其轉移到分液漏斗中，用飽和的Na2S203溶液(1500mL)洗滌，分離出的水相用乙酸乙酯萃取(2×500mL)，合并有機相，飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水Na2S04干燥，旋蒸除去有機溶劑，得到46.1g化合物4，HPLC純度為99.2％，收率93.3％。
實施例2-2：化合物4的合成
在N2保護的條件下，將47.3g化合物2(0.2mo1)加入到帶有磁子的反應瓶中，加入2000mL乙酸乙酯，將反應瓶放入冰水浴降溫至0℃，依次加入PhICl2(273g，1mo1)和NaN3(130.0g，2mo1)，反應在0℃條件下攪拌4h，然后升溫至80℃攪拌8h。將反應體系降至室溫，加入乙酸乙酯2000mL，并將其轉移到分液漏斗中，用飽和的Na2S203溶液(1500mL)洗滌，分離出的水相用乙酸乙酯萃取(2×500mL)，合并有機相，飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水Na2S04干燥，旋蒸除去有機溶劑，得到44.6g化合物4，HPLC純度為99.5％，收率90.6％。
實施例3-1：化合物5的合成
反應瓶中依次加入實施例2-1制得的37.1g化合物4(0.15mol)、CuI(1.9g，10mmol)、(±)-反式-1,2-環(huán)己二胺(2.28g，20mmol)、碳酸鉀69.1g(0.5mol)和1,4-二氧六環(huán)500mL，攪拌下再加入4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5，39.1g，0.15mol)，放入100℃油浴中反應15小時；待反應結束后，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，傾入500mL水中，用乙酸乙酯分三次萃取(3×500mL)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物再用乙酸乙酯重結晶，得到55.3g化合物6，收率86.5％，純度為99.5％。
實施例3-2：化合物6的合成
反應瓶中依次加入實施例2-2制得的44.4g化合物4(0.18mol)、CuI(1.9g，10mmol)、N，N’-二甲基乙胺(30mmol，1.5mL)、碳酸鉀69.1g(0.5mol)和400mL二氯甲烷，攪拌下再加入4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5，39.1g，0.15mol)，將反應瓶封好，放入110℃油浴中反應20小時；待反應結束后，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，傾入500mL水中，用乙酸乙酯分三次萃取(3×500mL)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物再用乙酸乙酯重結晶，得到59.4g化合物6，收率92.8％，純度為99.5％。
實施例4-1：(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮的合成
在反應瓶中加入實施例3-1制得的42.6g化合物6(0.1mol)、甲醇1000mL，在室溫下滴加80％水合肼(0.8mmol)，然后升溫至加熱回流2h，TLC監(jiān)控反應，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，加入1000mL的水，用二氯甲烷提取2次(500mL×2)。二氯甲烷相經無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，得到白色固體，真空干燥得到化合物7(化合物7，27.6g)；收率93.0％，純度為99.5％。
實施例4-2：(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮的合成
在反應瓶中加入實施例3-2制得的63.5g化合物6(0.1mol)、乙醇1000mL，在室溫下滴加80％水合肼(0.825mmol)，然后升溫至加熱回流4h，TLC監(jiān)控反應，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾去除溶劑，加入1000mL的水，用二氯甲烷提取2次(500mL×2)。二氯甲烷相經無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，得到白色固體，真空干燥得到(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7，28.3g)；收率95.4％，純度為99.7％。
實施例5-1：利奈唑胺的合成
反應瓶中加入實施例4-1制得的(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7，23.7g，0.08mol)、醋酸酐(10.2g，0.1mol)、三乙胺(40.5g，0.4mol)加入500mL乙酸乙酯中，室溫反應2小時，至反應完全。加水，分得有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除大部分溶劑，冷凍結晶，過濾得粗品。粗品用乙酸乙酯重結晶得利奈唑胺23.5g，摩爾收率86.9％，HPLC化學純度99.8％，光學純度99.9％。
實施例5-2：利奈唑胺的合成
反應瓶中加入實施例4-2制得的(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7，23.7g，0.08mol)、乙酰氯(6.3g，0.08mol)、三乙胺(40.5g，0.4mol)加入500mL乙酸乙酯中，室溫反應2小時，至反應完全。加水，分得有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除大部分溶劑，冷凍結晶，過濾得粗品。粗品用乙酸乙酯重結晶得利奈唑胺25.1g，摩爾收率92.8％，HPLC化學純度99.8％，光學純度100.0％。