本發明屬于化學合成領域，涉及一種沙格列汀中間體的制備方法，即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法。

背景技術：

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(CAS號：361440-67-7)是合成治療糖尿病手性藥物沙格列汀(商品名為Onglyza)的重要中間體，其化學式如下：

沙格列汀產品由百時美施貴寶公司上市。該藥物的重要優勢是使用方便，不良反應少，低血糖風險低和不引起體重增加，具有很好的市場前景(chemical review，2011,111,6557-6602.)。

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成一般采用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯為原料(如反應式1，國際專利PCT Int.Appl.,2005106011,10Nov 2005)，通過與二乙基鋅和氯碘甲烷反應引入手性三元環，產生的順反異構體比例大概為1:1，接著通過甲胺水溶液反應，分離出所需要的順式結構，再通過兩步反應得到目前產物。該路線使用易自燃的二乙基鋅和價格比較貴的氯碘甲烷，最大的缺點是生成1:1的順反結構，造成原料的利用率只有50％。另外，該專利中也報道了(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺為原料直接與二乙基鋅和碘甲烷反應制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如反應式2)。同樣該路線的缺點是使用易自燃的二乙基鋅和價格比較貴且毒性很大的碘甲烷，最大的缺點也是生成1:1的順反結構，造成原料的利用率只有50％。

反應式1：

中國專利報道了一種沙格列汀中間體的制備方法(201310124347.2)(如反應式3)，但路線太長，順反異構比例為1:1。

反應式3：

技術實現要素：

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種制備工藝簡便、反應條件溫和、成本低、產品得率高的沙格列汀中間體即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法，以克服現有技術中存在的上述缺陷。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種沙格列汀中間體的制備方法，包括如下步驟：在二氯甲烷溶劑中，手性催化劑作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺進行Simmons-Smith環丙烷化制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反應溫度為-30～40℃，反應時間為1～48h，該反應式如下：

所述手性催化劑為1,8-二氮雜萘雙席夫堿衍生物，結構如下：

其中，R為鄰、間或對位的氟、氯、溴、氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

本發明還具有以下附加技術特征：

優選的，所述手性催化劑(自制)的合成路線如下：

其中，R為鄰、間或對位的氟、氯、溴、氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

所述合成路線具體為(以R為氫原子為例)：2,7-二乙酰基-1,8-萘啶5.0g(23.3mmol)、(S)-1-苯基乙胺3.0(24.7mmol)和40mL甲苯置于100mL單口燒瓶中，加熱回流12小時，反應完畢后先減壓除去溶劑，剩余物為中再加入無水二氯化鎳3.2g(24.7mmol)和20mL無水乙醇，室溫攪拌2小時后，析出固，抽濾并用無水乙醇洗滌產品，干燥后得手性催化劑14.0g，收率99.0％。

優選的，R為間位甲氧基。

優選的，所述手性催化劑的用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺的0.2～10wt％。

優選的，所述手性催化劑的用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺的2wt％。

優選的，所述二氯甲烷的用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺用量的2～30倍。

優選的，所述二氯甲烷用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺的10倍。

優選的，所述反應時間為8h。

優選的，所述反應溫度為-10～25℃。

優選的，所述反應溫度為0～25℃。

優選的，反應溫度為20-25℃。

催化劑可以重復利用10次以上，催化活性基本不變。

具體的，本發明提供的沙格列汀中間體(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法是以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺為原料，制備過程如下：

在二氯甲烷溶劑中，同時二氯甲烷也作為反應物，在手性催化劑作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺進行Simmons-Smith環丙烷化制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，其中手性催化劑的用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺的0.2～10％，按重量計；二氯甲烷的用量為(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺用量的2～30倍，按重量計；反應溫度為-30～40℃。

本發明的(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的檢測方法及結果如下：

采用高效液相色譜(HPLC)檢測反應進程，具體檢測條件如下：色譜柱YMC ODS-AM C18(4.6mm×150mm,5μm)；流動相為0.1％磷酸水溶液-乙腈(40∶60)；檢測波長210nm；柱溫25℃；流速1.0mL/min。在反應完畢后，先水洗，有機相干燥后，除去溶劑后濃縮物采用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶得目標產物，產品為純白色固體，ee值為99.5％。

綜上所述，本發明具有如下優點：

在本發明以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰為原料，1,8-二氮雜萘雙席夫堿衍生物為手性誘導催化劑，二氯甲烷為反應物并同時為溶劑制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，具有反應條件溫和、催化劑可回收利用、產率高、無污染和ee值高的產率高的特點。

本發明(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法，該技術路線具有路線短、操作簡便、無污染和易于工業化生產的特點，是一種非常經濟、簡便的制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的方法。

具體實施方式

以下公開本發明的一些實施例，本領域技術人員可以根據本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

實施例1

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為氫原子的手性催化劑(0.15g)和30.0g二氯甲烷，室溫25℃反應12h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品4.50g(理論5.33g)，ee值為97％，收率84.4％。

實施例2

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為間位甲氧基的手性催化劑(0.1g)和35.0g二氯甲烷，室溫25℃反應12h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品5.15g(理論5.33g)，ee值為99.5％，收率96.6％。

實施例3

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為間位甲氧基的手性催化劑(0.1g)和20.0g二氯甲烷，0℃反應30h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品4.9g(理論5.33g)，ee值為98％，收率92.0％。

實施例4

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為間位甲氧基的手性催化劑(0.1g)和50.0g二氯甲烷，-10℃反應48h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品3.70g(理論5.33g)，ee值為95％，收率69.4％。

實施例5

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為對位甲氧基的手性催化劑(0.1g)和50.0g二氯甲烷，室溫25℃反應15h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品4.64g(理論5.33g)，ee值為94％，收率87.0％。

實施例6

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、鄰為對位甲氧基的手性催化劑(0.3g)和60.0g二氯甲烷，室溫25℃反應20h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品4.0g(理論5.33g)，ee值為98％，收率75.0％。

實施例7

在100mL兩口燒瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R為氫原子的手性回收催化劑(第10次使用)(0.15g)和30.0g二氯甲烷，室溫25℃反應12h后，先過濾除去催化劑，有機相再進行濃縮，除去溶劑后，濃縮物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(體積比)重結晶，抽濾后進行冷凍干燥得產品4.50g(理論5.34g)，ee值為96％，收率85.0％。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。