本發明涉及一種雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的制備方法，具體為一種利用黃體酮母液物制備雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法。

背景技術：

雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸（4-Androsten-3-one-5-ene-17-carboxylic acid），又名：3-氧代-雄甾-4-烯-17Β-羧酸，CAS：302-97-6，分子式：C20H28O3，分子量：316.44，結構式如下：

非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是細胞內酶-II型5a-還原酶的特異性抑制劑，可抑制前列腺增生和防止脫發。雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸是合成非

那雄胺的重要中間體；

國內廠家普遍采用雙烯醇酮醋酸酯為原料經過氫化﹑溴仿、酯化﹑氧化﹑水解﹑五步反應合成雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸；雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸再經過縮

合、開環﹑環合﹑氫化﹑脫氫四步反應合成非那雄胺。

技術實現要素：

本發明針對現有工藝路線長，收率低，雜質大，成本高，污染大的特點，提供一種合成路線短，收率高的合成路線，特提出一種利用黃體酮母液物制備雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：一種利用黃體酮母液物制備雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法，包括如下步驟：

（1）取以雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮過程中所得的黃體酮母液物固體于反應瓶1#中，加入叔丁醇，水攪拌均勻，降溫備用；在反應瓶2#中加入氫氧化鈉、水，攪拌全溶后降溫，控溫滴加溴素，其中黃體酮母液物的純度≧90%；

（2）將反應瓶2#中含溴溶液用1小時勻速滴加入到反應瓶1#中，過程中控溫，保溫反應，TLC監控至反應完全，加入亞硫酸氫鈉水溶液終止反應，常壓濃縮回收叔丁醇，加鹽酸，降溫析晶放置；過濾、水洗濾餅至中性，抽干、出料、干燥得到雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；

（3）將雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含乙醇、甲醇、二氯甲烷的反應瓶3#中，升溫回流，降溫析晶，過濾，干燥得到雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品。

進一步的改進在于：所述步驟（1）中的叔丁醇、水的質量與黃體酮母液物的質量的比例為：40~42:4~5:1；降溫溫度為：0~5℃；氫氧化鈉、水、溴素與黃體酮母液物的質量的比例為：2.4~2.5:12~13:2.5~3:1。

進一步的改進在于：所述步驟（2）中的滴加溫度為：5~10℃，反應溫度為：10~15℃，反應時間為：6~7h；亞硫酸氫鈉、水與黃體酮母液物的質量的比例為：0.7~0.8:2.5~3:1。

進一步的改進在于：所述步驟（2）中的鹽酸與黃體酮母液物的質量的比例為：2.2~2.5:1，析晶溫度為：20~25℃，靜置時間為：2~4h；干燥溫度為：70~80℃。

進一步的改進在于：所述步驟（3）中的乙醇、甲醇、二氯甲烷質量與雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品質量比例為1~1.2:1~1.2:0.5~0.8:1；升溫回流時間為：0.5~1h，析晶溫度為：20~25℃，析晶時間為：2~4h，干燥溫度為：70~80℃。

有益效果：

本發明是鑒于現有技術存在的不足提供的一種易于操作、高效的雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的制備方法，所涉及該方法優點如下：

1）合成路線短，原料成本低廉，收率高。

2）雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品呈類白色，收率≥80%，產品純度≥99.5%，可滿足國際市場質量標準。

具體實施方式

實施例一：

（1）取以雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮過程中所得的黃體酮母液物固體（黃體酮純度：90%）100g于反應瓶1#中，加入4000g叔丁醇，400g水攪拌均勻，降溫至0℃備用；在反應瓶2#中加入240g氫氧化鈉、1200g水，攪拌全溶后降溫至0℃，滴加250g溴素，滴加過程控溫5~10℃；

（2）將反應瓶2#中含溴溶液用1小時勻速滴加入到反應瓶1#中，滴加過程中控溫5~10℃，10℃保溫反應7h，TLC監控至反應完全，加入亞硫酸氫鈉水溶液（亞硫酸氫鈉：70g，水：250g）終止反應，常壓濃縮回收叔丁醇，加入220g鹽酸，降溫至20℃析晶放置2h；過濾，水洗濾餅至中性，抽干、出料，70℃干燥得到95g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；

（3）將95g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含95g乙醇、95g甲醇、48g二氯甲烷的反應瓶3#中，升溫回流0.5h，降溫至20℃，析晶2h，過濾，干燥得到80g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品，純度：99.5%，收率80%。

實施例二：

（1）取以雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮過程中所得的黃體酮母液物固體（黃體酮純度：92%）100g于反應瓶1#中，加入4200g叔丁醇，500g水攪拌均勻，降溫至5℃備用；在反應瓶2#中加入250g氫氧化鈉、1300g水，攪拌全溶后降溫至5℃，滴加300g溴素，滴加過程控溫5~10℃。

（2）將反應瓶2#含溴溶液用1小時勻速滴加入到反應瓶1#中，滴加過程中控溫5~10℃，15℃保溫反應6h，TLC監控至反應完全，加入亞硫酸氫鈉水溶液（亞硫酸氫鈉：80g，水：300g）終止反應，常壓濃縮回收叔丁醇，加入250g鹽酸，降溫至25℃析晶放置4h；過濾，水洗濾餅至中性，抽干、出料，80℃干燥得到98g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；

（3）將98g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含117g乙醇、117g甲醇、78g二氯甲烷的反應瓶3#中，升溫回流1h，降溫至25℃，析晶4h，過濾，干燥得到82g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品，純度：99.7%，收率：82%。