本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種用于ICU鎮靜鎮痛的鹽酸右美托咪定的制備方法。
背景技術：
鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發的α2-腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮靜和鎮痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮靜，同時，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術中血液動力學的穩定性和降低心肌局部缺血的發生率。鹽酸右美托咪定的化學名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結構如下：
鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫藥研發人員主要對消旋體的拆分進行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關鍵中間體的方法，該關鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法公開了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，盡管該方法條件溫和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得鹽酸右美托咪定的成本較高。
鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中消旋化美托咪定拆分過程中還存在較多問題，本領域仍需發展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術實現要素：
本發明目的在于提供一種用于ICU鎮靜鎮痛的鹽酸右美托咪定的制備方法，該方法能夠克服現有的鹽酸右美托咪定的合成中消旋體中間體拆分收率不理想的問題。
為了實現上述目的，本發明提供一種用于ICU鎮靜鎮痛的鹽酸右美托咪定的制備方法，該制備方法包括：
(1)以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑為原料，與液體三氧化硫在1,4-二氧六環中接觸反應得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環取代的(S)-1-苯乙胺在無水乙醇中攪拌反應，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
(3)(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中反應，然后反應液使用二氯甲烷萃取，濃縮，然后在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌得到鹽酸右美托咪定。
在本發明中，優選地，步驟(1)中接觸反應的過程包括：先將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六環，然后升溫至80～90℃，滴加三氧化硫，滴畢，繼續反應1～2小時，減壓濃縮反應液，冷乙醇洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
為了減少副產物，特別是砜的優選地，步驟(1)反應中還包括加入硫酸鈉，所述硫酸鈉的用量為4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本發明中，用于磺化的磺化劑液體三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的當量，優選地，步驟(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與三氧化硫的摩爾比為1：1.2～1.5。
在本發明中，步驟(1)反應的產物為混合物，其組成主要為苯環4-位磺酸基產物，有少量苯環6-位磺酸基產物，令人高興的是，兩種產物在下步拆分反應中并沒有特別明顯的區別，都可以很好的完成對于(S)-產物的拆分。在本發明的條件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的轉化率達到98％以上。步驟(1)的反應產物結構如下：
優選地，步驟(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環取代的(S)-1-苯乙胺的摩爾比例為1：0.8～1。
在本發明中，步驟(2)所述苯環取代的(S)-1-苯乙胺可以為(S)-1-(2’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(3’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(4’-甲基苯基)乙胺或(S)-1-(3’-硝基苯基)乙胺等。
為了提高拆分效率，步驟(2)的攪拌反應條件優選包括：反應溫度為60～75℃，反應時間為3～6小時。
在本發明中，步驟(2)完成拆分后，在高溫下攪拌反應即可高收率脫除磺酸基得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，然后低溫鹽酸化即得目標產物。步驟(3)的反應包括：(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中85～100℃反應；在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌的溫度為0～10℃。
在本發明中的反應過程可以可以根據常用手段進行監控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本發明的方法中的反應后處理都是通過本領域常規的手段進行反應后處理，例如洗滌、過濾、結晶等。
本發明提供的鹽酸右美托咪定的制備方法，具有以下優點：
1、本發明通過先磺化后采用手性苯乙胺拆分，高收率進行拆分得到(S)-產物，克服了常規的直接拆分以及采用常規L-酒石酸拆分效率低的缺陷。
2、采用液體三氧化硫為磺化劑對含有咪唑基團的苯基原料進行磺化而不影響咪唑環，取得了非常高的收率。
3、各步驟條件溫和，簡單易行，易于工業化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。
實施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環中，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴畢，繼續反應1～2小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.6g，收率98.4％。
實施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環中，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫5.5ml(130mmol)，滴畢，繼續反應1～2小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.8g，收率99.1％。
實施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑200g(1mol)和硫酸鈉2g加入到950ml 1,4-二氧六環中，然后慢慢升溫至80℃，攪拌下滴加三氧化硫63ml(1.5mol)，滴畢，繼續反應1～2小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑276.7g，收率98.7％。
實施例4
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(100mmol)在無水乙醇中65℃攪拌反應5小時，監測反應結束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中90℃攪拌反應，然后反應液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.7g，收率93.7％，ee值99.49％。
MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
實施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(80mmol)在無水乙醇中75℃攪拌反應4小時，監測反應結束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中95℃攪拌反應，然后反應液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.8g，收率93.9％，ee值99.61％。
實施例6
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(90mmol)在無水乙醇中60℃攪拌反應5小時，監測反應結束，靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽；
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中100℃攪拌反應，然后反應液使用二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.9g，收率94.5％，ee值99.26％。
實施例7
鹽酸右美托咪定的制備
將(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺加入到在飽和鹽酸甲醇溶液中降溫至0～10℃攪拌反應液濃縮，將濃縮物加入無水乙醇中攪拌，抽濾，無水乙醇洗滌得到鹽酸右美托咪定6.2g，收率92.7％，ee值99.42％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H)，4.55(q,J＝20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.58(d,J＝7.6,3H)。
對比例
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4g和二氯甲烷20ml，保持溫度25℃，加入10％碳酸鈉水溶液20ml，保溫攪拌15min，靜置分層，收集有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，減壓濃縮。將濃縮物、無水乙醇以及L-(+)-酒石酸1.25g加入到反應燒瓶中，加熱至回流，加水至固體完全溶清，保溫攪拌30min。反應液冷卻至10℃，繼續攪拌1h，反應體系有大量白色固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，抽濾，得到白色固體。將所得白色固體加入乙醇/水(體積比1:6)的混合溶劑中，加熱至40℃，加入氨水0.6g，保溫攪拌1h，抽濾，濾餅用乙醇-水混合溶劑洗滌，抽濾，40℃真空干燥，得中間體右美托咪定1.5g，收率75.1％。