本發明屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法。

背景技術：

苯甲酰甘氨酸（簡稱馬尿酸）是下泌尿道感染的預防用藥馬尿酸烏洛托品的中間體。

馬尿酸烏洛托品結構如下：

《江蘇化工》1995年第23卷第2期公開了馬尿酸的生產方法。采用由苯甲酰氯和氨基乙酸合成法，從控制反應溫度和苯甲酰氯的加料速度、采用適宜的物料配比、嚴格控制反應產物的PH值和減少原料中的雜質四個方面，達到收率在87-88%。

《化學工程師》2014年第10期公開了馬尿酸的合成方法。采用由苯甲酰氯和氨基乙酸合成法，收率在74.4%。此方法從反應機理上解釋親核反應歷程。

本發明考慮到原料苯甲酰氯在強堿條件易水解，采用低濃度堿液8%～10%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，并采用堿性條件下常溫脫色代替重結晶時高溫脫色，可明顯減少雜質產生，提高產品收率。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種馬尿酸烏洛托品中間體的工業制備方法，收率高，產物雜質少，質量好，成本低，且便于工業化生產，產能較高。

本發明的技術方案如下：

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，苯甲酰氯和甘氨酸進行親核反應，將甘氨酸溶解在8%~10%的堿溶液中，滴加苯甲酰氯，反應生成苯酰氨基乙酸鈉，加入活性炭攪拌，過濾，濾液經鹽酸酸化處理純化得馬尿酸。

本方法考慮原料苯甲酰氯的強堿條件水解和水解速度，采用低濃度堿液8%~10%的氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于苯甲酰氯和氨基乙酸的投料物質的量比為1：1.05-1.25進行親核反應；

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于親核反應結束后采用堿性常溫下加入活性炭除雜脫色法，去除水不溶雜質和微量雜質，達到純化的目的。

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于親核反應結束后的濾液加入稀鹽酸調節pH值，稀鹽酸為10%-15%，使苯酰氨基乙酸鈉轉化為馬尿酸，同時有效溶解產生的氯化鈉鹽，可以得到良好的馬尿酸晶體。

本發明操作簡便，收率高，收率不低于90%，得到的產物雜質少，含量在99.0%以上。

具體實施方式

以下通過具體實施例對本發明的技術方案作進一步詳細描述，但本發明的保護范圍并不局限于此。

實施例1

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法

合成步驟如下：

向3000mL反應瓶內依次投入片堿106g，水955g，攪拌溶清后降溫至30℃以下。加入甘氨酸108g（1.44mol）， 攪拌溶清后降溫至15-20℃，控溫15-20℃緩慢滴加苯甲酰氯169g（1.20mol），滴加約2-2.5h。滴加結束后保溫反應2h。反應完成后，加入活性炭，常溫攪拌0.5h，過濾。向濾液中緩緩加入水1000g，控溫15-25℃緩慢滴加10%稀鹽酸約395g，滴加約1.5h。鹽酸滴加結束，保溫反應約1h后抽濾，并用500g水漂洗，得苯甲酰甘氨酸，產品干燥，稱重201g。含量99.5%，收率94.0%。

實施例2

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法

合成步驟如下：

向3000mL反應瓶內依次投入片堿95g，水955g，攪拌溶清后降溫至30℃以下。加入甘氨酸99.1g（1.32mol）， 攪拌溶清后降溫至15-20℃，控溫15-20℃緩慢滴加苯甲酰氯169g（1.20mol），滴加約2-2.5h。滴加結束后15-20℃保溫反應2h。反應完成后，向反應液中緩緩加入水1000g，控溫15-25℃緩慢滴加15%稀鹽酸約395g，滴加約1.5h。鹽酸滴加結束，保溫反應約1h抽濾，并用500g水漂洗得馬尿酸，粗品在鼓風干燥箱中烘干至恒重，稱重198g。化學分析含量99.2%，收率92.6%。