本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法。
背景技術：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate),是一種新型核苷酸類轉錄酶抑制劑，該藥物由美國吉利德科學(Gilead Sciences)公司研發，主要通過抑制HIV-1逆轉錄酶的活性而抑制HIV病毒的復制。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是替諾福韋的前藥，具有良好的抗HIV和HBV活性，2001年經美國FDA批準用于治療人免疫缺陷病毒的感染。目前已在加拿大、歐洲等多個國家和地區上市，其作為治療HIV的一線藥物，具有很好的應用前景。富馬酸替諾福韋二吡呋酯的化學名稱為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，具體化學結構如下：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯一般是通過先制備替諾福韋二吡呋酯然后在富馬酸酸化得到。
CN101239989B公開了一種核酸酐類似物，具體公開了替諾福韋二吡呋酯的制備方法，該方法以替諾福韋和氯甲基異丙基碳酸之為原料，N-甲基吡咯烷酮為溶劑，三乙胺為縛酸劑制備替諾福韋二吡呋酯。實踐發現該反應副反應較多，替諾福韋二吡呋酯的有效轉化率不到60％。并且后處理純化難度較大。
CN102453055B公開了一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，該方法使用四丁基溴化銨作為相轉移催化劑，催化效果良好，收率大大提高，但是相轉移催化劑四丁基溴化銨用量過大，需要使用底物的1～3當量才能取得良好的結果，大量相轉移催化劑的使用，使得反應液后處理會大量析出固體，包裹產物，工作量大，產品純化困難，并且四丁基溴化銨具有對皮膚、呼吸系統等刺激毒性，不利于操作者的安全。
因此，鑒于上述替諾福韋二吡呋酯的制備過程中還存在的問題，需要開發一種更安全、收率更高、后處理更加簡單的方法。
技術實現要素：
本發明目的在于克服現有的替諾福韋二吡呋酯的制備方法中大量使用刺激性催化劑、收率不高以及后處理困難等問題，提供一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法。
為了實現本發明的目的，本發明提供一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，該制備方法包括：在縛酸劑存在下，將替諾福韋與鹵代甲基異丙基碳酸酯在離子液體中反應得到替諾福韋二吡呋酯。
在本發明中，發明人采用離子液體作為溶劑應用到替諾福韋與鹵代甲基異丙基碳酸酯的反應中來，離子液體既作為溶劑同時也作為反應的催化劑，解決了大量使用刺激性溶劑N-甲基吡咯烷酮以及大量刺激性相轉移催化劑如四丁基溴化銨等的問題，生產工藝中工作量大大減少，適合工業化生產。
在本發明中，為了使得反應更加充分，優選情況下，替諾福韋與縛酸劑、鹵代甲基異丙基碳酸酯的用量摩爾比為1：3～5：2～4。
優選地，相對于每克替諾福韋，離子液體的用量為3～5ml。在本發明中，發明人發現，不同離子液體對于本發明的結果具有很大的差異性，優選地，離子液體為1-丁基吡啶四氟硼酸鹽。
在本發明中，所述縛酸劑可以為常規的有機堿或者無機堿，優選為有機堿，進一步優選為二乙胺、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
在本發明中，反應的條件包括：反應溫度為30～40℃。采用本發明提供的條件，反應時間為1～3小時即可完成反應。
本發明中所述鹵代甲基異丙基碳酸酯中鹵代是指鹵素取代，例如氯代、溴代、碘代燈光，例如所述鹵代甲基異丙基碳酸酯可以為氯甲基異丙基碳酸酯或溴甲基異丙基碳酸酯。
本發明提供的方法中，反應過程可以根據常用手段進行監控，例如LCMS、GCMS、TLC等。
本發明提供的方法在反應完畢后可以采用一般的后處理方式，根據需要得到相應純度要求的化合物，例如，反應后處理可以為：反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯。
本發明提供的替諾福韋二吡呋酯的制備方法，避免使用大量刺激性N-甲基吡咯烷酮以及相轉移催化劑，降低了成本、減少了后處理的工作量，反應時間有效縮短并且取得了良好的收率。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。
制備例
[BuPy]BF4(1-丁基吡啶四氟硼酸鹽)的合成
在干燥三口燒瓶中，加入31.6g吡啶、68.5g的溴代正丁烷以及100ml乙腈加入到250ml，反應體系加熱至75℃，保溫攪拌反應8小時，監測反應完畢，減壓濃縮得到淡黃色固體，然后將固體用丙酮洗滌三次，40℃真空干燥12小時得到白色溴化N-丁基吡啶固體79.6g，收率92.2％。
在另一干燥三口燒瓶中，加入0.2mol溴化N-丁基吡啶和0.25mol氟硼酸鈉以及50ml丙酮升溫至40℃，保持溫度攪拌反應24小時，監測反應完畢，抽濾，濾液減壓濃縮得到N-丁基吡啶四氟硼酸鹽粗品，將粗品溶于二氯甲烷，過濾，濾液減壓濃縮得到淡黃色液體N-丁基吡啶四氟硼酸鹽44.2g，收率94.3％。
1HNMR(400MHz,D2O,DSS外標),δ8.75(d,J＝6.8Hz,2H)；8.46(t,J＝7.6Hz,1H)；8.01(t,J＝6.8Hz,2H)；4.52(t,J＝7.2Hz.2H)；1.97～1.87(m,2H)1.92；1.34(m,2H)；1.32～1.25(m,2H)；0.90(t,3H)。
實施例1
替諾福韋二吡呋酯的制備
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基異丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及離子液體(1-丁基吡啶四氟硼酸鹽)100ml加入到反應燒瓶中，升溫至40℃攪拌反應1.5小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯46.6g，收率89.7％，HPLC純度99.65％。
實施例2
替諾福韋二吡呋酯的制備
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑50.6g(三乙胺，0.5mol)、氯甲基異丙基碳酸酯45.8g(0.3mol)以及離子液體(1-丁基吡啶四氟硼酸鹽)120ml加入到反應燒瓶中，升溫至40℃攪拌反應1.5小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯47.1g，收率90.6％，HPLC純度99.47％。
實施例3
替諾福韋二吡呋酯的制備
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑38.8g(二異丙基乙胺，0.3mol)、氯甲基異丙基碳酸酯45.8g(0.3mol)以及離子液體(1-丁基吡啶四氟硼酸鹽)120ml加入到反應燒瓶中，升溫至40℃攪拌反應1.5小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯46.8g，收率90.1％，HPLC純度99.83％。
實施例4
替諾福韋二吡呋酯的制備
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基異丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及離子液體(1-丁基吡啶四氟硼酸鹽)100ml加入到反應燒瓶中，升溫至50℃攪拌反應1.5小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯37g，收率71.3％，HPLC純度99.65％。
對比例1
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基異丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及N,N-二甲基甲酰胺100ml加入到反應燒瓶中，升溫至40℃監測并攪拌反應15小時，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯9.5g，收率18.3％，HPLC純度99.65％。
對比例2
將替諾福韋28.7g(0.1mol)、縛酸劑40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基異丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及N-甲基吡咯烷酮100ml加入到反應燒瓶中，升溫至40℃監測并攪拌反應10小時，反應結束后，冷卻至室溫，反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物石油醚重結晶得到替諾福韋二吡呋酯10.4g，收率20.1％，HPLC純度99.65％。
綜上，本發明提供了一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，該方法避免使用大量刺激性N-甲基吡咯烷酮溶劑以及相轉移催化劑，降低了成本、減少了后處理的工作量，反應時間有效縮短并且取得了良好的收率。