一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法與流程

文檔序號：11104886閱讀：355來源：國知局

本發明屬于藥物化學制備領域，具體地，涉及一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法。

背景技術：

瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德國BayerHealthcare公司研發的新型多激酶抑制劑類抗癌藥，用于治療轉移性結腸直腸癌，其化學名稱為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具體結構如下：

目前，關于瑞格菲尼的合成中，廣泛用到了中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，盡管對于該中間體有較多的研究，但是還普遍存在反應處理復雜，收率不高的問題。

CN1721397A公開了一種瑞格菲尼的制備方法，具體地，該方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯為原料，經多步得到中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。該中間體的制備與后處理復雜，產物分離困難，收率低。

另外現有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法還存在反應溫度高(例如100℃左右)，反應時間長等缺點。

因此，為了滿足瑞格菲尼巨大的市場需求，本領域仍需一種收率高、反應簡單易處理的中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法，以保障瑞格菲尼原料的供應。

技術實現要素：

鑒于現有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反應過程復雜，反應處理困難以及收率不高的問題，提出一種瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法。

為了實現上述目的，本發明提供一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法，所述瑞格菲尼中間體為4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，結構如式I所示，該制備工藝包括：在銅鹽和縛酸劑存在下，將3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑中接觸反應得到瑞格菲尼中間體；

為了進一步提高反應的收率，優選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。進一步優選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.9～1：0.05～0.1：3～5。

在本發明中，加入銅鹽除了能夠催化反應外，還能穩定4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽底物，使得在大量縛酸劑存在下，即使高溫反應，N-甲基也不會脫落，從而避免造成不必要的后處理麻煩。

在本發明中，所述有機溶劑優選為非質子極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。

優選地，所述銅鹽為銅(I)鹽，進一步優選地，所述銅鹽為碘化亞銅或溴化亞銅。

在本發明中，所述縛酸劑可以為常規的有機堿或者無機堿，而有機堿為增加反應后處理負擔，因此，優選無機堿，例如可以為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀等，優選為磷酸鉀，是因為磷酸鉀時，該反應最為徹底，副反應也更少。

在本發明中，提高反應溫度會加快反應的速度以及反應程度，而過高溫度時，容易引起副反應，例如底物分子間發生偶聯等，優選地，所述接觸反應的條件包括：反應溫度為85～100℃，反應時間為5～10小時。

通過本發明的制備工藝得到的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，參考現有技術，作為起始原料很容易的得到瑞格菲尼。

本發明提供的瑞格菲尼中間體的制備工藝，使用磷酸鉀以及銅鹽，使得反應高收率的得到目標產物，同時，即使較高溫度，底物也能穩定存在，減少副反應的發生；該制備工藝操作簡單，易于工業化。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。

實施例1