本發明屬于藥品的制備工藝技術領域，具體涉及一種利拉萘酯的制備方法。

背景技術：

利拉萘酯(liranaftate)系角鯊烯環氧化酶抑制劑和細胞壁合成抑制劑，能夠抑制真菌細胞的角鯊烯環化反應，抑制細胞膜的構成成分麥角甾醇的生物合成，從而發揮抗真菌作用，適用于皮膚真菌感染的局部治療。

目前市場上該品種主要生產工藝為化學合成，多以2-氯-6-甲胺基吡啶為原料，先和甲醇反應生成2-甲氧基-6-甲胺基吡啶，再依次與二硫化碳、2，4，二硝基氯苯、5，6，7，8-四氫-2-萘酚反應生成利拉萘酯。該種工藝操作復雜，收率低，生產過程中會產生揮發的甲醇氣體，二硫化碳等固體廢棄物，在國家環保監管日趨嚴厲的情況下不利于大規模生產。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種工藝操作簡單，工藝穩定，原輔料均易采購，成本較低，生產過程中較少產生工業廢氣，中間過程副產物對環境影響較小，對環境友好，產品收率高的利拉萘酯的制備方法。

本發明一種利拉萘酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)利拉萘酯粗品的制備：將2-甲氧基-6-甲胺基吡啶和15-20倍的無水乙醇攪拌混合后，加入0.3-0.6倍無水碳酸鈉、2-2.5倍純化水，然后緩慢加入1-2倍的2-(5，6，7，8-四氫萘氧基)氯化硫代甲酸酯，控溫10～30℃反應2-3小時，加10倍的純化水攪拌30分鐘，離心、在45-55℃下干燥，得利拉萘酯粗品；

(2)利拉萘酯精品的制備：無水乙醇與利拉萘酯粗品按照1:(5-6)投料后，加入利拉萘酯粗品質量0.05-0.07倍的藥用炭，控溫55～65℃脫色、除雜30分鐘，除菌過濾至不銹鋼反應釜內，控溫55-65℃析晶，離心、干燥、粉碎、包裝，得利拉萘酯精品。

步驟2)除菌過濾過程中使用0.22μm濾芯和10μm鈦棒。

所述的利拉萘酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)利拉萘酯粗品的制備：將2-甲氧基-6-甲胺基吡啶和20倍的無水乙醇攪拌混合后，加入0.5倍無水碳酸鈉、2.5倍純化水，然后緩慢加入1.5倍的2-(5，6，7，8-四氫萘氧基)氯化硫代甲酸酯，控溫15-25℃反應2.5小時，加10倍的純化水攪拌30分鐘，離心、在45-55℃下干燥，得利拉萘酯粗品；

(2)利拉萘酯精品的制備：無水乙醇與利拉萘酯粗品按照1:5投料后，加入利拉萘酯粗品質量0.06倍的藥用炭，控溫60℃脫色、除雜30分鐘，除菌過濾至不銹鋼反應釜內，控溫60℃析晶，離心、干燥、粉碎、包裝，得利拉萘酯精品。

與現有技術相比，本發明的有益效果為：本發明一種利拉萘酯的制備方法，操作簡單，工藝穩定，原輔料均易采購，成本較低，生產過程中不產生甲醇等工業廢氣，中間過程副產物為氯化鈉，對環境影響較小，對環境友好，產品收率高。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，以便本領域專業人員做進一步了解，但并不因此限制本發明。

實施例1

本發明一種利拉萘酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)利拉萘酯粗品的制備：

投料：將250g無水乙醇加入反應瓶中，將2-甲氧基-6-甲胺基吡啶12.5g、無水碳酸鈉8.8g和純化水31.3g依次加入反應瓶中，攪拌30分鐘，緩慢加入2-(5，6，7，8-四氫萘氧基)氯化硫代甲酸酯18.8g，2小時加完；

反應：控制溫度20℃反應2小時，加純化水125.0g，攪拌30分鐘；

抽濾：將反應液抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，每次純化水的用量為25.0g；

干燥：將濕品放入干燥箱中，控制溫度45℃干燥4小時，得利拉萘酯粗品24g；

合成收率為81％；

(2)利拉萘酯精品的制備：

除雜：將23g利拉萘酯粗品及115g無水乙醇投入反應瓶中，加入1.38g的藥用炭，控溫55℃脫色、除雜30分鐘，過濾，濾液轉移至反應瓶中，控溫55℃析晶，離心、干燥、粉碎、包裝，得利拉萘酯精品22g。

精制收率為92％。

實施例2

本發明一種利拉萘酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)利拉萘酯粗品的制備：

投料：將500g無水乙醇加入反應瓶中，將2-甲氧基-6-甲胺基吡啶25g、無水碳酸鈉17.6g和純化水62.6g依次加入反應瓶中，攪拌30分鐘，緩慢加入2-(5，6，7，8-四氫萘氧基)氯化硫代甲酸酯37.6g，2.5小時加完；

反應：控制溫度25℃反應2.5小時，加純化水250g，攪拌30分鐘；

抽濾：將反應液抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，每次50g；

干燥：將濕品放入干燥箱中，控制溫度55℃干燥4小時，得利拉萘酯粗品49g；

合成收率為82％；

(2)利拉萘酯精品的制備：

除雜：將49g利拉萘酯粗品及245g無水乙醇投入反應瓶中，加入2.9g的藥用炭，控溫55～65℃脫色、除雜30分鐘，過濾，濾液轉移至反應瓶中，控溫65℃析晶，離心、干燥、粉碎、包裝，得利拉萘酯精品45g。

精制收率為92％。

實施例3

本發明一種利拉萘酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)利拉萘酯粗品的制備：

投料：將250g無水乙醇加入反應瓶中，將2-甲氧基-6-甲胺基吡啶12.5g、無水碳酸鈉8.8g和純化水31.3g依次加入反應瓶中，攪拌30分鐘，緩慢加入2-(5，6，7，8-四氫萘氧基)氯化硫代甲酸酯18.8g，2小時加完；

反應：控制溫度20℃反應2小時，加純化水125.0g，攪拌30分鐘；

抽濾：將反應液抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，每次25.0g；

干燥：將濕品放入干燥箱中，控制溫度45～55℃干燥4小時，得粗品得利拉萘酯粗品23.3g；

合成收率為82％；

(2)利拉萘酯精品的制備：

除雜：將140g無水乙醇加入到反應瓶中，加入利拉萘酯粗品23.3g，控溫50℃攪拌30分鐘，加入1.5g藥用炭，控溫60℃脫色30分鐘，過濾，控溫60℃析晶，離心、干燥、粉碎、包裝，得利拉萘酯精品23g。

精制收率為92％。