本發明屬于藥物化學合成領域，具體一種涉及利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法。

背景技術：

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出的一種紫杉烷二萜類化合物。紫杉醇化學全合成獲得成功，但合成路線復雜，成本過高，僅具有研究意義，尚無商業價值相對紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有實用價值的一種制備方法。紫杉醇半合成一般都是以與紫杉醇大環結構類似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)為原料，通過與紫杉醇的側鏈對接而制得紫杉醇，10-DABⅢ通常是從紅豆杉中提取獲得，由于10-DABⅢ在紅豆杉中的含量也非常的低，因此對其10-DABⅢ進行充分利用具有相當大的價值。

通過10-DABⅢ半合成紫杉醇會經過四個反應步驟，每個反應步驟都會產生雜質，而這些雜質大多數具有10-DABⅢ結構，如《半合成紫杉醇工藝雜質研究》(王永毅等，中國現代應用藥學2014年2月第31卷第2期)中所述的各種雜質，尤其是上述文獻第155頁圖2所記載的各種雜質，若將這些雜質均作為廢棄物丟掉，則對產量本較小的天然10-DABⅢ造成極大浪費，因此將含有10-DABⅢ結構的雜質轉化為10-DABⅢ是獲得10-DABⅢ的又一個新途徑，目前未見將半合成紫杉醇的雜質轉化為10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的報道，針對該新途徑進行研究獲得了新的技術方法。

技術實現要素：

為了解決上述問題，本發明提供了一種收率高、產品純度高、易于產業化的一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法包括步驟：

A.水解：將半合成紫杉醇雜質原料用有機溶劑溶解，加入水合肼水解；

B.酸化：在水解混合液中加入酸化劑進行酸化；

C.中和：將步驟B制得的酸化液用弱堿中和即得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

通過對半合成紫杉醇雜質進行簡單的水解、酸化及中和步驟便制得可有效利用的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，這對于工業應用來說顯然具有十分實用的作用，同時能夠大大增大半合成紫杉醇的原料利用率，提高了對本較為稀缺的紫杉醇資源的有效利用率。所述步驟A中半合成紫杉醇雜質原料為在半合成紫杉醇過程中含有紫杉醇母環的相關雜質。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步驟A中水解反應的工藝參數為10～60℃下攪拌反應4～48小時。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步驟B中酸化反應的工藝參數為10～40℃下反應6～24小時。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步驟C中向混合物中加入弱堿調節pH至5～7。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步驟C所得混合液經萃取劑萃取、濃縮干燥后得到10-去乙酰基巴卡亭粗品，將10-去乙酰基巴卡亭粗品經過硅膠柱層析分離后得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ產品。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或多種混合。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述酸化劑為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸中的一種或多種混合。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水中的一種或多種混合。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述萃取劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或多種混合。

進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述有機溶劑與半合成紫杉醇雜質的質量比為1：(4～10)；所述水合肼與半合成紫杉醇雜質的質量比為1：(1～3)；半合成紫杉醇雜質與酸化劑的質量比為1：(3～8)；所述萃取劑與半合成紫杉醇雜質的質量比為1：(20～50)。

本發明提供的利用半合成紫杉醇雜質制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法具有如下有益效果：

1.本發明方法以半合成紫杉醇雜質為原料，先用水合肼進行水解后，再用酸化劑進行處理得到10-DABⅢ粗品，對10-DABⅢ粗品用硅膠層析柱純化后得到10-DABⅢ產品，10-DABⅢ收率高達25.6％～36.8％，10-DABⅢ含量高達98.2％～99.1％。

2.本發明方法以半合成紫杉醇雜質為原料，開辟了一條獲得10-DABⅢ產品的新途徑，不但解決了半合成紫杉醇過程中雜質的累積問題，還為半合成紫杉醇提供了原料。

3.本發明方法所用生產設備為常規設備，所用溶劑為常規溶劑，生產條件易實施，操作方便適合工業化生產。

4.利用本發明方法生產的10-DABⅢ可用于紫杉醇、多西他賽的合成原料，應用于醫藥領用中。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明做進一步說明。需要說明的是，本發明所記載的實施例僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例一至三中的使用的半合成紫杉醇雜質原料是按如下方法合成紫杉醇中的各種含有紫杉醇類的廢液集合：

(1)稱取10-DABⅢ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮氣保護下滴加三乙基氯硅烷，滴加時間保持在30min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應溫度為10℃，當反應液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，然后經過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。其中，各反應組分的質量比為，10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：3，10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：0.8。

(2)稱取中間體I，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮氣保護下滴加乙酰氯，滴加時間保持在30min，滴加溫度控制在-15℃，滴加完成后，控制反應溫度為-15℃，當反應液中中間體I殘留為5％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，然后經過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。其中，各反應組分的質量比為，中間體I：干燥吡啶＝1：3，中間體I：乙酰氯＝1：0.5。

(3)稱取中間體Ⅱ，用有機溶劑溶解、過濾，然后經制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應原料。其中，有機溶劑為甲醇，各反應組分的質量比為，中間體Ⅱ：有機溶劑＝1：2，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為50vol％的甲醇。

(4)稱取中間體Ⅱ，加入側鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在溫度為10℃下氮氣保護下滴加縮合劑，滴加完成后在反應溫度為10℃下反應至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應得到反應液，向反應液中加入正己烷攪拌結晶1小時，過濾干燥得到中間體Ⅲ。其中，側鏈基團化合物為(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，縮合劑為二環已基碳二亞胺，各反應組分的質量比為，中間體Ⅲ：側鏈基團化合物＝1：0.63，中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.05，中間體Ⅲ：甲苯＝1：4，中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.2，中間體Ⅲ：正己烷＝1：8。

(5)稱取中間體Ⅲ，加入乙酸、水攪拌溶解，再加入三氟乙酸，在溫度為10℃下反應至中間體Ⅲ原料殘留為5％時停止反應，加入弱堿調節pH至6，用二氯甲烷萃取后，經水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。其中，弱堿為碳酸氫鈉，各反應組分的質量比為，中間體Ⅲ：乙酸＝1：2，間體Ⅲ：水＝1：0.1，中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：0.5。

(6)稱取紫杉醇粗品，用有機溶劑溶解、過濾，然后經制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經濃縮干燥得到紫杉醇產品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應原料。其中，有機溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為40vol％的甲醇，各反應組分的質量比為，紫杉醇粗品：有機溶劑＝1：2。

實施例一

稱取半合成紫杉醇雜質原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在10℃下攪拌反應4小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在10℃下反應6小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調節pH至5，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經過常規硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產品。有機溶劑為甲醇；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質：有機溶劑＝1:4；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質：水合肼＝1:1；所述酸化劑為甲酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質：酸化劑＝1:3；所述弱堿為碳酸氫鈉；所述萃取劑為二氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質：萃取劑＝1:20；所得產品10-DABⅢ收率高達25.6％，10-DABⅢ含量高達98.2％％。

實施例二

稱取半合成紫杉醇雜質原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在60℃下攪拌反應48小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在40℃下反應24小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調節pH至7，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經過常規硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產品。所述有機溶劑為乙酸乙酯；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質：有機溶劑＝1:10；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質：水合肼＝1:3；所述酸化劑為三氟乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質：酸化劑＝1:8；所述弱堿為氨水；所述萃取劑為乙酸乙酯；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質：萃取劑＝1:50；所得產品10-DABⅢ收率高達36.8％，10-DABⅢ含量高達99.1％。

實施例三

稱取半合成紫杉醇雜質原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在30℃下攪拌反應24小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在25℃下反應12小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調節pH至6，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經過常規硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產品。所述有機溶劑為四氫呋喃；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質：有機溶劑＝1:7；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質：水合肼＝1:2；所述酸化劑為乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質：酸化劑＝1:5；所述弱堿為碳酸氫鉀；所述萃取劑為三氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質：萃取劑＝1:35；所得產品10-DABⅢ收率高達30.7％，10-DABⅢ含量高達98.5％。