1.一種2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成工藝,以齊墩果酸(OA)為原料,通過酯化得到齊墩果酸甲酯,再通過A環氧化得到3-氧代齊墩果烷-1,13-二烯-28-羧酸甲酯,再通過C環氧化及溴和氫溴酸條件下取代-消除反應得到2-溴-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸甲酯,再經過氰基取代反應得到CDDO-Me,再經無水碘化鋰水解、柱層析、重結晶得目標物CDDO,具體制備方法為:
(1)以齊墩果酸(OA)為原料,在堿性條件下與甲基化試劑發生酯化反應制得式(I)所示的齊墩果酸甲酯;制備式(I)化合物的特征在于,采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉;采用的甲基化試劑選自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯;采用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯;采用的反應時間為1-24小時;
(2)二甲基亞砜溶液中,式(I)化合物在氧化劑與氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齊墩果烷-1,13-二烯-28-羧酸甲酯;制備式(II)化合物的特征在于,采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸(IBX);IBX的投料量為式(I)化合物的2-4當量;采用的溶劑選自二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺;采用的保護氣體選自氮氣或氬氣;采用的反應溫度為30~100℃;采用的反應時間為1-30小時;
(3)式(II)化合物經氧化得式(III)及式(IV)所示3,12-二氧代齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12,13-環氧化齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物;制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于,采用的氧化劑為間氯過氧苯甲酸(mCPBA);mCPBA的投料量為式(II)化合物的1-5當量;采用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮;采用的反應時間為1-30小時;
(4)式(III)及式(IV)混合物與Br2和HBr發生取代-消除反應制得式(V)所示的2-溴-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸甲酯;制備式(V)化合物的特征在于,Br2的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2-5當量;采用的HBr濃度為40%或48%;采用的溶劑選自甲酸或乙酸;采用的反應溫度為20~50℃;采用的反應時間為1-30小時;
(5)式(V)化合物經氰基取代反應制得CDDO-Me;制備CDDO-Me的特征在于,采用的氰基化試劑為氰化亞銅(CuCN);CuCN的投料量為式(V)化合物的1-3當量;采用的催化劑為碘化鉀(KI);采用的溶劑選自二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺;采用的反應溫度為50~120℃;采用的反應時間為1-30小時;
(6)CDDO-Me經無水碘化鋰(LiI)的作用下反應得到CDDO;制備CDDO的特征在于,采用的水解試劑為無水碘化鋰;無水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的1-25當量;采用的溶劑選自二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺;采用的反應溫度為100~160℃;采用的反應時間為1-24小時;
其合成總路線如下:
制備式(I)化合物的特征在于,采用的堿性試劑優選碳酸鉀;采用的甲基化試劑優選碘化鉀;采用的溶劑優選N,N-二甲基甲酰胺;采用的反應時間為20小時。
制備式(II)化合物的特征在于,采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸;2-碘酰基苯甲酸的投料量為式(I)化合物的3當量;采用的溶劑優選二甲基亞砜;采用的惰性氣體優選氮氣;采用的反應溫度優選85℃;采用的反應時間為26小時。
制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于,采用的氧化劑為85%間氯過氧苯甲酸;85%間氯過氧苯甲酸的投料量為式(II)化合物的1.3當量;采用的溶劑優選二氯甲烷;采用的反應時間為26小時。
制備式(V)化合物的特征在于,Br2的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2.4當量;采用的HBr濃度為40%;采用的溶劑為乙酸;采用的反應溫度為35℃;采用的反應時間為24小時。
制備CDDO-Me的特征在于,采用的氰基化試劑為氰化亞銅;氰化亞銅的投料量為式(V)化合物的1.3當量;采用的催化劑為碘化鉀;采用的溶劑選為N,N-二甲基甲酰胺;采用的反應溫度為120℃;采用的反應時間為30小時。
制備CDDO的特征在于,采用的水解試劑為無水碘化鋰;無水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的22當量;采用的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺;采用的反應溫度為153℃;采用的反應時間為12小時。