本發明屬于精細化學品合成
技術領域：
，具體涉及一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。
背景技術：
：N-取代基-3-羥基四氫吡咯是重要的化工原料，其中3-羥基-1-甲基四氫吡咯【也即N-甲基-3-羥基四氫吡咯】是合成新型抗膽堿能藥物的關鍵中間體。現有制備N-取代基-3-羥基四氫吡咯的方法主要有以下幾種：（1）美國專利文獻US4592866A等公開的以蘋果酸為起始原料，先經與甲胺縮合得到中間體3-羥基-N-甲基環丁亞酰，再經還原得到目標產物。該方法的具體合成路線如下：。該方法的不足在于：中間體3-羥基-N-甲基環丁亞酰的還原需要采用四氫鋁鋰或者采用硼氫化鈉+碘；前者遇水會發生爆炸性分解，儲存和使用均存在一定的安全風險；后者不但價格昂貴，而且污染較大，收率較低；導致該方法無法實現工業化大生產。（2）世界專利文獻WO2009011551A2等公開的以4-氯-3-羥基-丁酸乙酯為起始原料，經叔丁基保護、還原、與甲磺酰氯成酯、縮合以及脫保護基等五步反應得到目標產物。該方法的具體合成路線如下：。該方法的不足在于：（1）起始原料來源有限、不易得到、價格較高；（2）合成路線較長，廢棄物較多，同樣無法實現工業化大生產。技術實現要素：本發明的目的在于解決上述問題，提供一種合成路線較短、原料價廉易得、安全性較高、適合工業化大生產的N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。實現本發明上述目的的技術方案是：一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法，它是以1,2,4-丁三醇為起始原料，先與鹵化氫進行鹵代反應制得中間體1,4-二鹵代-2-丁醇，再與伯胺RNH2進行縮合反應得到目標產物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者芐基。具體合成路線如下：。所述鹵代反應是在酸性催化劑的存在下進行的，所述的酸性催化劑為甲酸或者乙酸；為了獲得較高的收率，所述的酸性催化劑優選為乙酸。所述的酸性催化劑的用量為1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。所述的鹵化氫為氯化氫或者溴化氫；為了獲得較高的收率，所述的鹵化氫優選為氯化氫。所述鹵代反應的溫度為50～120℃；優選為80～100℃。所述縮合反應中中間體1,4-二鹵代-2-丁醇與伯胺RNH2的摩爾比為1∶1～1∶10；優選為1∶3～1∶5。所述縮合反應是在100～150℃的溫度下以及0.5～2.0MPa的壓力下進行的；優選在110～130℃的溫度下以及0.8～1.2MPa的壓力下進行的。本發明具有的積極效果：（1）本發明的制備方法合成路線較短，起始原料1,2,4-丁三醇價廉易得，使用的其它物料安全性較高且價格同樣較低，從而適合工業化大生產。（2）本發明的鹵代反應通過選擇合適的鹵化劑以及催化劑，能夠獲得50%以上的收率。具體實施方式（實施例1）本實施例為中間體1,4-二氯-2-丁醇的制備方法：在500mL的四口燒瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，攪拌加熱至85℃；然后通入氯化氫氣體，并控溫90±2℃，當有大量氯化氫氣體溢出后，停止通氣，并冷卻至室溫（15～25℃，下同）；接著緩慢加入碳酸鈉水溶液，調節體系pH為5.5±0.1，靜置分層，將下層有機相用氯化鈉水溶液洗滌后減壓精餾，收集60～64℃餾分，得到193.0g無色透明液體1,4-二氯-2-丁醇，收率為57.2%，純度為90.7%（HPLC）。（實施例2～實施例4）各實施例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處見表1。表1實施例1實施例2實施例3實施例4酸性催化劑7.0g的乙酸5.4g的甲酸7.0g的乙酸7.0g的乙酸反應溫度90±2℃90±2℃85±2℃95±2℃中間體重量193.0g176.5g184.9g179.9g收率57.2%52.3%54.8%53.3%純度90.7%86.0%87.0%84.3%（實施例5）本實施例為3-羥基-1-甲基四氫吡咯的制備方法，具體步驟如下：在500mL的四口燒瓶中加入250g、40wt%的一甲胺水溶液，并冰水浴冷卻至10℃；然后攪拌下滴加102g的1,4-二氯-2-丁醇，并控溫15℃以下，約15min滴完；接著將體系倒入500mL的高壓釜中，密閉，抽真空至壓力為1.0±0.1MPa，同時加熱至120±2℃，攪拌反應約10h，GC中控原料消失。反應結束后，冷卻至室溫，出料，分批加入110g的氫氧化鈉，放出大量甲胺氣體，控制溫度50℃以下，析出大量白色固體，攪拌1h；過濾，濾液分層，上層有機相加入乙醇100mL和無水硫酸鎂18g，攪拌2～3h；再過濾，濾液先經真空濃縮得到黃色透明油狀液體，再減壓精餾，得到46.7g無色透明的3-羥基-1-甲基四氫吡咯，收率為64.8%，純度為99.3%（HPLC）。（實施例6～實施例8）各實施例的制備方法與實施例5基本相同，不同之處見表2。表2實施例5實施例6實施例7實施例840wt%的一甲胺水溶液250g220g250g280g反應溫度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃反應時間10h12h10h8h反應壓力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa產物重量46.7g44.2g46.6g46.8g收率64.8%61.4%64.7%65.0%純度99.3%99.1%99.3%99.3%（實施例9～實施例12）各實施例的制備方法與實施例5基本相同，不同之處見表3。表3實施例5實施例9實施例10實施例11實施例12伯胺RNH2250g、40wt%一甲胺水溶液243.4g芐胺146.3g、70wt%乙胺水溶液134.3g異丙胺168.4g叔丁胺反應溫度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃120±2℃反應時間10h12h10h8h10h反應壓力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa1.0±0.1MPa目標產物3-羥基-1-甲基四氫吡咯3-羥基-1-芐基四氫吡咯3-羥基-1-乙基四氫吡咯3-羥基-1-異丙基四氫吡咯3-羥基-1-叔丁基四氫吡咯目標產物重量46.7g93.2g54.2g63.3g65.8g收率64.8%73.8%66.1%68.8%64.5%純度99.3%99.4%99.2%99.3%99.2%當前第1頁1 2 3