本發明屬于藥物合成技術領域，具體地，本發明涉及抗流感藥物帕拉米韋關鍵中間體的制備方法。

背景技術：

帕拉米韋(Peramivir)由美國生物晶體藥品股份有限公司研制開發，是繼扎那米韋和奧司他韋研發成功并于1999年上市之后的又一新型神經氨酸酶(NA)抑制劑類抗流感病毒藥物，用于成人和兒童的甲型和乙型流感的治療和預防。

帕拉米韋化學名為(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亞氨基)甲基]氨基]-2-羥基環戊烷-1-羧酸三水合物，化學結構式如下：

目前與帕拉米韋的合成方法有關的專利為CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以文斯內酰胺為原料，經酰胺醇解拆分、氨基保護、1,3-偶極環加成、還原開環、乙酰化、脫保護、水解和甲脒化最終制得帕拉米韋，化學反應式總結如下：

帕拉米韋含有5個手性中心，其中1，4位手性由拆分生成，2，3位由偶極環加成利用空間優勢選擇形成，該方法工藝成熟，已有大量文獻報道。N-乙酰基位手性控制幾乎無文獻報道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公開的還原開環以二氧化鉑為催化劑，加壓催化加氫還原制得，該方法使用到貴金屬催化劑，且為高壓氫化，生產成本高、風險大，不適合工業化應用。CN1367776等使用硼氫化鈉為還原劑，六水合氯化鎳輔助還原，實現還原開環，轉化率80％，該方法為目前國內工業生產最主要的方法。然而該方法存在如下缺點：1，需使用大量的六水合氯化鎳，增加的廢水排放的壓力；2，產品中含有微量的毒性鎳，需要進行嚴格的控制；3，使用六水合氯化鎳配合硼氫化鈉還原，轉化率僅有80％，異構體含量10％左右(本發明人重復數據，前人無公開數據)；4，我國鎳礦稀少，主要靠從菲律賓等國進口。帕拉米韋作為可治療危害公共健康安全的重型流感藥物，若生產的原料不能實現國產，將會對未來解決公共健康問題增加不確定性。

技術實現要素：

本發明提供了一種抗流感藥物帕拉米韋關鍵中間體的制備方法，這是新的還原開環的方法，能夠克服前人路線中的缺點，產率高，手性純度高，操作簡便，合成成本低。

一種抗流感藥物帕拉米韋關鍵中間體的制備方法

以鈷類和鐵類組合為添加物，硼氫化鈉為還原劑，在醇類溶劑中反應，使如式A所示的化合物轉變為如式B所示的化合物。

所述的鈷類物質為CoCl₂·6H₂O。

所述的鐵類物質為FeSO₄·7H₂O。

所述的鈷類和鐵類的比例范圍是1:0.5-1:5。

所述的醇類溶劑為甲醇。

所述的鐵類物質與如式A所示的化合物的摩爾比為1:1-1:2。

所述的醇類溶劑與如式A所示的化合物質量比為3:1-5:1。

所述的硼氫化鈉與如式A所示的化合物的摩爾比為3:1。

發明人篩選了金屬鐵、銅、鈷、鎳極其合金等添加劑。從表中可以看出，使用銅添加物，可使反應達到93％的轉化，然而會生成大量的異構體；使用鈷或鎳添加物雖然可以使反應達到90％以上的轉化率，但是仍會生成10-20％的異構體，見圖1。使用鐵添加劑不產生異構體，但是反應轉化率只有54％。根據以上結論，發明人創造性地提出使用合金添加物來解決轉化率和異構比的問題。從例子5-9中可以看出使用鐵-鈷合金添加物可以使反應轉化率達到99％以上，無異構體產生，見圖2。

因此，本發明的優選使用FeSO₄7H₂O與CoCl₂6H₂O合金添加劑，合金比例為1:0.5-5，硼氫化鈉為還原劑，進行還原開環反應。

有益效果：

(1)反應轉化率高，達到完全轉化

(2)無異構體的產生

(3)使用便宜易得，且毒性比鎳低得多的鐵-鈷合金為添加物，減少了三廢壓力。

附圖說明

圖1為使用鈷添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖譜，圖譜顯示含有18％的異構體。

圖2為使用鐵-鈷合金添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖譜，圖譜顯示無異構體生成。

具體實施方式

下面通過具體實施例對該發明作進一步的描述。

實施例一

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入一水合醋酸銅(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例二

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化鎳(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例三

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化鈷(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例四

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例五

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鎳(0.5mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例六

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.25mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例七

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.375mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例八

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.5mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。

實施例九

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(1mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫攪拌反應12小時。取樣，經HPLC分析結果。后處理加入氨水淬滅反應，旋干溶劑，經柱層析得到化合物B。