本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種鹽酸表柔比星中間體化合物。
背景技術：
鹽酸表柔比星又名鹽酸表阿霉素，屬蒽醌類抗生素，化學名稱：(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脫氧-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-O-]-6,8,11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氫并四苯-5,12-二酮鹽酸鹽，其結構如下所示：
為阿霉素的同分異構體，作用機制是直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉錄過程，阻止腫瘤細胞mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，鹽酸表柔比星對拓樸異構酶Ⅱ也有抑制作用。為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。臨床療效與阿霉素相等或略高，但對心臟毒性較小，單一用藥對多種腫瘤有廣譜抑制作用，可用于乳癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤和胃癌。對惡性黑色素瘤及結腸癌也有抗腫瘤活性。與其它抗癌藥聯合使用可用于治療肺癌和卵巢癌。故在人類抗腫瘤臨床應用中扮演越來越重要的角色，臨床需要量逐年增大。
專利JP2007261976A提供了一種合成鹽酸表柔比星的路線，具體合成路線如下：
以4′-表柔紅霉素為原料，在甲酸甲酯及溴素作用下反應得到溴化產物，再依次以環氧丙烷、溴化氫水解后制備成溴代酮中間體，最后依次以碳酸氫鈉、氫氧化鈉及氯化鈉水溶液進行水解得鹽酸表柔比星。這種方法中所用到的如環氧丙烷等有機溶劑對生產者身心健康產生極大危害，且產生的廢液難以處理，對環境壓力巨大；同時，最后的水解階段采用多步驟、不同pH水解的條件，難以精確控制，因而對操作者的技術提出了極高的要求，所以，該工藝生產成本巨大，環境污染嚴重，不利于進行工業化大生產。且該工藝對原料4′-表柔紅霉素的含水量及反應時濕度要求較為苛刻，在實際應用過程中發現含水量的輕微變化即會引起4′-表柔紅霉素殘留量過大的缺陷，最終產品質量難以保證，物料損失率極高。
專利US20070142309提供了多種鹽酸表柔比星的合成路線，合成原理不盡相同，但基本都采用了首先以三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化的處理方法，之后再將生成的中間體溴化、甲酸鈉水解的方式獲得最終產物鹽酸表柔比星，該試劑成本較傳統有機合成試劑高，且所應用試劑在車間環境下難以保存，容易發生安全生產事故，不適于工業化大生產實際。
因此，綜上所述的鹽酸表柔比星制備方法中都存在問題，或者收率低、雜質大，或者技術要求高、環境污染嚴重、生產成本高，且現有技術中鹽酸表柔比星的制備方法生成的中間體對于水分要求極高，易分解，不利于進行工業化大生產。
技術實現要素：
鑒于現有技術的不足，本發明提供一種新中間體化合物Ⅱ-1以及利用該中間體合成鹽酸表柔比星的新路線。本路線簡單、廉價、高效，為了更好的降低生產成本并減少對環境的污染，本路線基本使用了經濟、污染較小的有機試劑，所述制備方法生成的中間體對于水分要求低，穩定性高,質量收率高。
本發明具體通過如下技術方案實現：
一種鹽酸表柔比星中間體化合物，為式Ⅱ-1所示，結構式如下：
一種中間體化合物Ⅱ-1的制備方法，其特征在于，制備方法包括如下步驟：加入甲醇、酸性催化劑、酯化試劑B、使鹽酸柔紅霉素Ⅱ生成具有縮酮結構的中間體化合物Ⅱ-1；
化合物Ⅱ合成化合物Ⅱ-1具體包括如下步驟：在有機溶劑A中，加入甲醇、酸性催化劑、酯化試劑B、鹽酸柔紅霉素Ⅱ，反應2～3小時，生成具有縮酮結構的中間體化合物Ⅱ-1。所述與酯化試劑B反應的溫度優選為0～10℃。
所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、烷類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類和酯類溶劑中的一種。
所述有機溶劑A選自苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種；進一步優選為二氯甲烷或1,4-二氧六環。
所述酯化試劑B選自甲酸乙酯，甲酸甲酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，原甲酸三乙酯，氯甲酸乙酯和甲酸丙酯中的一種或多種；優選為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
優選地，化合物Ⅱ合成化合物Ⅱ-1具體包括如下步驟：為向三頸玻璃反應瓶中加入有機溶劑A和鹽酸柔紅霉素II。開啟攪拌，控溫5～10℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至0～5℃，加入酸性催化劑的甲醇溶液，攪拌1小時后，再加入酯化試劑B；加入完畢，攪拌2～3小時。優選地，所述有機溶劑A的用量為：以重量g/體積mL計(以下部分用(W/V，g/mL)表示)，鹽酸柔紅霉素：有機溶劑A＝1:50～70，優選為1:60；所述有機溶劑A優選為甲醇、二氯甲烷和1,4-二氧六環中的一種或多種。
所述加入的酸性催化劑甲醇溶液用量為：鹽酸柔紅霉素：甲醇：酸性催化劑＝1:177～200:1～3(W/V/W，g/mL/g)，酸性催化劑優選為樟腦磺酸或對甲基苯磺酸。
優選地，所述酯化試劑B的用量為：鹽酸柔紅霉素：酯化試劑B＝1:1～4，優選為1:2(W/V，g/mL)；所述酯化試劑B優選為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
本申請同時提供一種利用該中間體Ⅱ-1制備鹽酸表柔比星的方法，包括如下步驟：步驟1.用化合物Ⅱ制備不分離的化合物Ⅱ-1再合成化合物Ⅲ；步驟2.化合物Ⅲ進一步脫水，將氨基糖結構的醇羥基氧化為羰基，生成未分離的中間體化合物Ⅳ；步驟3.以選擇性還原劑D將氨基糖中的羰基還原為羥基，轉化為具有與柔紅霉素氨基糖結構4-OH構型相反的中間體Ⅴ；步驟4.以強堿脫去中間體Ⅴ結構中對氨基的保護而生成中間體Ⅵ；步驟5.在酸性環境下依次進行溴化及酸水解反應，生成相應的溴代酮中間體，再在甲酸鈉溶液中發生水解，將溴取代為醇羥基最終獲得目標產物鹽酸表柔比星Ⅰ。
優選地，其具體合成路線如下所示：
步驟1.化合物Ⅱ制備不分離的化合物Ⅱ-1再合成化合物Ⅲ具體包括如下步驟：在有機溶劑A中，加入酸性催化劑的甲醇溶液，攪拌1小時后，再加入鹽酸柔紅霉素Ⅱ與酯化試劑B，反應2～3小時，生成具有縮酮結構的未分離中間體化合物Ⅱ-1，之后向反應體系中加入三氟乙酸酐，攪拌反應1～1.5小時，生成具有氨基三氟乙酸酯結構的中間體化合物Ⅲ。所述與酯化試劑B反應的溫度優選為0～10℃。
步驟1所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、烷類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類和酯類溶劑中的一種；優選自苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種；進一步優選為甲醇或二氯甲烷或1,4-二氧六環。
步驟1所述加入的酸性催化劑甲醇溶液用量為：以重量g/體積mL/重量g計(以下部分用(W/V/W，g/mL/g)表示)，鹽酸柔紅霉素：甲醇：酸性催化劑＝1:177～200:1～3，酸性催化劑優選為樟腦磺酸或對甲基苯磺酸。
步驟1所述酯化試劑B選自甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、氯甲酸乙酯和甲酸丙酯中的一種或多種；進一步優選為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
步驟1所述有機溶劑A的用量為：以重量g/體積mL計(以下部分用(W/V，g/mL)表示)，鹽酸柔紅霉素：有機溶劑A＝1:50～70，優選為1:60。
步驟1所述有機溶劑B的用量為：鹽酸柔紅霉素：酯化試劑B＝1:1～4，優選為1:2(W/V，g/mL)。
步驟1.所述三氟乙酸酐用量為：鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1:1～4，優選為1：2(W/V，g/mL)。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:20～40(W/V，g/mL))，攪拌10～15分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.0～8.0。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ。優選地，所述正己烷加入量為：鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步驟2.化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ具體包括如下步驟：在有機溶劑A中，加入三氟乙酸酐，加入完畢，攪拌反應1～1.5小時，然后加入中間體化合物Ⅲ與1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯反應0.5小時，將氨基糖結構的醇羥基氧化為羰基，之后向反應體系中加入有機酸C，攪拌反應0.5小時，生成中間體化合物Ⅳ。
步驟2所述與1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯反應的溫度優選為-75℃～0℃，最優選為-70℃～-40℃。
步驟2所述有機酸C選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、軟脂酸、丙烯酸中的一種或多種。進一步優選為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸和馬來酸中的一種；最優選為冰醋酸和丙二酸。
步驟2所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、烷類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯類溶劑和苯酚中的一種或多種；更優選苯、甲苯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種；進一步優選為二氯甲烷。
步驟2所述有機溶劑A的用量為：中間體Ⅲ：有機溶劑A＝1:20～40，優選為1:40(W/V，g/mL)。
步驟3.化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ具體包括如下步驟：在有機溶劑A中，將中間體Ⅳ與還原劑D反應0.5～1小時，將氨基糖中的羰基還原為羥基，轉化為具有與柔紅霉素氨基糖結構4-OH構型相反的中間體Ⅴ。
步驟3.化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ過程中所述與還原劑D反應的溫度優選為-75℃～0℃，最優選為-60℃～-30℃。
步驟3.化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ過程中所述還原劑D選自氫化鈉、四氫鋰鋁、硼氫化鈉、氫化鋰、雙甲氧乙氧基鋁氫化物、三乙基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉中的一種或多種；所述選擇性還原劑的優選可以使中間體Ⅴ的異構體雜質降到最低，中間體Ⅴ純度85％以上。
以上制備步驟中所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、烷類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯類溶劑和苯酚中的一種；更優選苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種；進一步優選為二氯甲烷或丙酮。
步驟4：中間體化合物Ⅵ的制備具體步驟為：在純化水中，將中間體化合物Ⅴ在一定溫度下與堿E反應0.5小時，得中間體化合物Ⅵ；所述的溫度優選為0℃～20℃，進一步優選為0℃～10℃。
步驟4所述堿E選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種，最優選為氫氧化鈉。
步驟5：中間體化合物Ⅰ的制備具體步驟為：在酸性環境下首先進行溴化反應，轉化為具有縮酮結構的溴代中間體Ⅵ-1，此結構的中間體在酸性環境中進行酸水解反應，去除縮酮結構對羰基的保護而生成相應的溴代酮中間體Ⅵ-2，其后在甲酸鈉溶液中發生水解，將溴取代為醇羥基，并在鹽酸-甲醇溶液中成鹽，最終獲得目標產物鹽酸表柔比星Ⅰ。
步驟5：中間體化合物Ⅰ的制備具體步驟進一步詳細描述為：
在有機溶劑A中，將中間體化合物Ⅵ與溴化氫的有機溶劑A溶液反應2～3小時；反應過程中向反應液內滴加溴的有機溶劑A溶液；所述與溴化氫的有機溶劑A溶液反應的溫度優選為0℃～30℃，最優選為10℃～20℃。
加入足量的還原劑F中和過量的溴淬滅反應后，加入適量的飽和堿溶液G調節反應液pH至4.5～5.0，最優選pH為4.7。
加入無機酸H水溶液，調節pH＝1.3～1.5，最優選擇pH＝1.5，于25℃～35℃保溫攪拌反應2～2.5小時。
加入甲酸鈉水溶液，調節pH值至3.0～3.5，最優選擇3.2，控溫25～35℃甲酸鈉水解1～3小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。所述甲酸鈉水溶液質量濃度(g/g)優選為20～30％。
步驟5所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、烷類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯類溶劑和苯酚中的一種或多種；更優選苯、甲苯、環己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種；進一步優選為甲醇，或1，4-二氧六環，或丙酮，或乙酸乙酯，或丙酮和乙酸乙酯混合溶劑(二者體積比為1:3)。
所述還原劑F選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸亞鐵、亞硝酸鈉和草酸中的一種，最優選亞硫酸鈉。
所述堿G選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水和碳酸氫鈉中的一種，最優選氨水。
所述無機酸H選自磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸、鹽酸和氫溴酸一種，最優選鹽酸；所述無機酸濃度優選為6～8％。
其中以下化合物為新物質：
在以下部分進一步詳細描述以上步驟：
步驟1，中間體化合物Ⅲ的制備：
向三頸玻璃反應瓶中加入有機溶劑A和鹽酸柔紅霉素II。開啟攪拌，控溫5～10℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至0～5℃，加入酸性催化劑的甲醇溶液，攪拌1小時后，再加入酯化試劑B；加入完畢，攪拌2～3小時；攪拌完畢，控制反應液溫度3～10℃，向瓶內加入三氟乙酸酐，加入完畢，攪拌1～1.5小時。
所述有機溶劑A的用量為：以重量g/體積mL計(以下部分用(W/V，g/mL)表示)，鹽酸柔紅霉素：有機溶劑A＝1:50～70，優選為1:60；所述有機溶劑A優選為甲醇、二氯甲烷和1,4-二氧六環中的一種或多種。
所述加入的酸性催化劑甲醇溶液用量為：鹽酸柔紅霉素：甲醇：酸性催化劑＝1:177～200:1～3(W/V/W，g/mL/g)，酸性催化劑優選為樟腦磺酸或對甲基苯磺酸。
所述酯化試劑B的用量為：鹽酸柔紅霉素：酯化試劑B＝1:1～4，優選為1:2(W/V，g/mL)；所述酯化試劑B優選為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
所述三氟乙酸酐用量為：鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1:1～4，優選為1：2(W/V，g/mL)。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:20～40(W/V，g/mL))，攪拌10～15分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.0～8.0。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ。
優選地，所述正己烷加入量為：鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步驟2，中間體化合物Ⅳ的制備：
向三頸玻璃反應瓶中加入有機溶劑A。開啟攪拌，控溫-70～-40℃，緩慢加入三氟乙酸酐的有機溶劑A溶液，于-70～-40℃攪拌反應1～1.5小時。
所述有機溶劑A優選為二氯甲烷。
所述有機溶劑A的用量為：中間體Ⅲ：有機溶劑A＝1:20～40，優選為1:40(W/V，g/mL)。
所述三氟乙酸酐的有機溶劑A溶液的用量為：中間體Ⅲ：三氟乙酸酐：二氯甲烷＝1：0.5～0.8：2.4～3(W/W/V，g/g/mL)。
反應完畢，向反應液中緩慢滴加鹽酸表柔比星中間體Ⅲ的有機溶劑A溶液；加入完畢，攪拌20分鐘后，滴加1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯的有機溶劑A溶液，加入完畢，攪拌10分鐘后，加入有機酸C的有機溶劑A溶液，攪拌反應0.5小時。
所述有機溶劑A優選為二氯甲烷。
所述有機酸C優選為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸和馬來酸中的一種；最優選為冰醋酸和丙二酸。
所述中間體Ⅲ的有機溶劑A溶液為：中間體Ⅲ：有機溶劑A＝1:5～8(W/V，g/mL)。
所述1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯的有機溶劑A溶液用量為：中間體Ⅲ：1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯：二氯甲烷＝1：0.84～0.9：5～8(W/W/V，g/g/mL)。
所述有機酸C的有機溶劑A溶液的用量為：中間體Ⅲ：有機酸C：有機溶劑A＝1：0.85～0.9：10～14(W/V/V，g/mL/mL)。
反應完畢，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅲ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8。將反應液升溫至0～10℃，有機相依次用純化水、0.1mol/L鹽酸溶液、2％碳酸氫鈉溶液洗滌后，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅲ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅳ。優選地，所述正己烷加入量為：中間體Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步驟3，中間體化合物Ⅴ的制備：
向三頸玻璃反應瓶中加入有機溶劑A、中間體Ⅳ。開啟攪拌，控溫-60～-30℃，滴加的還原劑D的乙醇溶液，加入完畢，攪拌反應0.5～1小時。
所述有機溶劑A優選為二氯甲烷或丙酮。
所述有機溶劑A的用量為：中間體Ⅳ：有機溶劑A＝1:40～50(W/V，g/mL)。
所述還原劑D優選為氫化鈉或四氫鋰鋁或硼氫化鈉；進一步優選為硼氫化鈉。選擇性還原劑的優選可以使中間體Ⅴ的異構體雜質降到最低。
所述還原劑D的乙醇溶液的用量為：中間體Ⅳ：還原劑D：無水乙醇＝1:0.02～0.04:80～100(W/W/V，g/g/mL)。
反應結束后，向反應液中加入丙酮，繼續攪拌20～40分鐘，所述丙酮的用量為：中間體Ⅳ：丙酮＝1:1～3(W/V，g/mL)。將反應液升溫至0～10℃，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅳ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8，中間體ⅤRf≈0.25。將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅳ：純化水：二氯甲烷＝1：40～60：30～40(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取3次(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1：30～40(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅳ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅴ。
優選地，所述正己烷加入量為：中間體Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步驟4，中間體化合物Ⅵ的制備：
向三頸玻璃反應瓶中加入純化水、中間體Ⅴ。開啟攪拌，控溫0～10℃，滴加堿E，加入完畢，攪拌反應0.5小時。
所述純化水用量為：中間體Ⅴ：純化水＝1:40～60(W/V，g/mL)。
優選地，所述堿E為氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉：純化水＝0.25～0.4:10～14(W/V，g/g/mL))，用量為：中間體Ⅴ：氫氧化鈉＝1:0.25～0.4(W/W，g/g)。所述氫氧化鈉加入量也可以表述為：中間體Ⅴ：氫氧化鈉：純化水＝1:0.25～0.4:10～14(W/W/V，g/g/mL)。
制備完畢，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比＝96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅴ斑點應基本消失，中間體ⅤRf≈0.25，中間體ⅥRf≈0。向反應液內加入甲醇的二氯甲烷溶液(中間體Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：40～60：8～10(W/V/V，g/mL/mL))，開啟攪拌，并滴加0.5mol/L碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸鈉溶液調節pH值至8.0～8.2。靜置分液，收集有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅴ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅵ。優選地，所述正己烷加入量為：中間體Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步驟5，鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向三頸玻璃反應瓶中加入有機溶劑A、中間體Ⅵ開啟攪拌，控溫15℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的有機溶劑A溶液，滴加完畢，攪拌20～30分鐘后，向反應液內滴加溴的有機溶劑A溶液，滴加完畢，保溫攪拌反應2～2.5小時。反應結束后，向反應液內加入還原劑F溶液，攪拌10～15分鐘后，用堿G調節PH為4.5～5.0，攪拌反應10～15分鐘后，用7％的無機酸H溶液調節PH為1.3～1.5，于25℃～35℃保溫攪拌反應2～2.5小時。反應結束，加入25％的甲酸鈉水溶液，調節PH為3.0～3.5，控溫25～35℃甲酸鈉水解1～3小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
所述向三頸玻璃反應瓶中加入的有機溶劑A用量為：中間體Ⅵ：有機溶劑A＝1:40～60(W/V，g/mL)，所述有機溶劑A優選為甲醇或1，4-二氧六環。
所述4％的溴化氫的有機溶劑A溶液用量為：中間體Ⅵ：4％的溴化氫的有機溶劑A溶液＝1：4～8(W/V，g/mL)，所述有機溶劑A優選為甲醇或1，4-二氧六環。
所述溴的有機溶劑A溶液用量為：中間體Ⅵ：溴：1，4-二氧六環＝1:0.2～0.5:5～8(W/W/V，g/g/mL)，所述有機溶劑A優選為甲醇或1，4-二氧六環。
所述還原劑F溶液用量：中間體Ⅵ：還原劑F：純化水＝1:0.05～0.07:0.5～0.7(W/W/V，g/g/mL)。其中所述還原劑F溶液濃度為：還原劑F：純化水＝0.05～0.07:0.5～0.7(W/V，g/mL)。所述還原劑F溶液優選為亞硫酸鈉溶液。
所述堿G選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水和碳酸氫鈉中的一種，最優選氨水。
所述無機酸H選自磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸、鹽酸和氫溴酸一種，最優選鹽酸；所述無機酸濃度優選為6～8％。
制備完畢，將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：40～60：30～40(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：30～40(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷析晶，抽濾干燥后得固體鹽酸表柔比星Ⅰ。優選地，所述正己烷的加入量為：中間體Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
本發明的優點：
所采用的各種試劑均廉價易得，且對產生的污染物均有較為成熟的處理方法，產生的環境污染小。整體方法操作簡便易行，對從業人員技術要求不苛刻，同時，各反應步驟反應平穩，易于控制，生成的中間體對水分要求寬松且產生雜質少，純度高，質量穩定，收率高。
現有技術生成的中間體易于發生酮式與烯醇式互變，具有烯醇式結構的過渡態中間體極為不穩定，易受空氣中的水分(例如：在空氣濕度較大的夏季，原工藝中間體Ⅰ向中間體Ⅱ的轉化得率極為不穩定，濕度與得率呈明顯負相關態勢，即濕度越大，轉化率越低，夏季得率為30％-40％；其他步驟轉化率在高濕度情況下轉化率也會相應降低)、溫度的影響而阻礙反應的進行，甚至轉化為其他雜質，直接影響產品得率及產品純度。而本發明將原甲酸三乙酯與原料直接反應可對酮基進行保護，抑制酮基與烯醇式結構之間的互變異構，保證反應順利進行。
現有技術提供的合成鹽酸表柔比星的路線以4′-表柔紅霉素為原料，溴化結束后首先以5％甲酸鈉溶液調節pH，再以亞硫酸氫鈉溶液中和過量溴，該方法引入的甲酸鈉在濃縮步驟(即氫溴酸水解步驟之前)會引起物料的大量破壞，生成黑褐色粘稠不溶雜質，極大地降低產品得率，且濃縮持續時間長，能耗及人力消耗高。而本工藝直接以處方量的亞硫酸氫鈉中和過量溴后再以飽和碳酸氫鈉溶液調節pH的方式，所得反應液體系中間體可穩定存在，在同樣濃縮條件下不會產生上述雜質，可將原工藝40％左右的收率(質量收率，即化合物Ⅵ至Ⅵ-1轉化步驟得率)提升至95％以上；在此基礎上，粗品經柱色譜分離前的質量收率由原來的40％-60％提升至85％以上，且經工藝改進后濃縮時間可大大縮短，直接節省了人力、能源及物力的消耗。
綜上，本發明高效，經濟，生產操作簡單，完全符合工業化大生產的要求。
具體實施方式
以下結合具體實施例來進一步解釋本發明，但實施例對發明本身不做任何形式的限定。
實施例一
中間體化合物Ⅲ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入二氯甲烷和鹽酸柔紅霉素(鹽酸柔紅霉素：二氯甲烷＝1:60(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫5℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至0℃，向其中加入樟腦磺酸的甲醇溶液(鹽酸柔紅霉素：甲醇：樟腦磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，攪拌1小時后，加入原甲酸三甲酯(鹽酸柔紅霉素：原甲酸三乙酯＝1:2(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌2小時；攪拌完畢，控制反應液溫度5℃，向瓶內加入三氟乙酸酐(鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1：2(W/V，g/mL)，加入完畢，攪拌1小時。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:30(W/V，g/mL))，攪拌10分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.0～8.0。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ，質量收率95.6％。純度95.5％。
實施例二
中間體化合物Ⅲ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入1，4-二氧六環和鹽酸柔紅霉素(鹽酸柔紅霉素：1，4-二氧六環＝1:70(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫10℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至5℃，向其中加入樟腦磺酸的甲醇溶液(鹽酸柔紅霉素：甲醇：樟腦磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，攪拌1小時后，加入原甲酸三甲酯(鹽酸柔紅霉素：原甲酸三甲酯＝1:1(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌3小時；攪拌完畢，控制反應液溫度10℃，向瓶內加入三氟乙酸酐(鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1：4(W/V，g/mL))，加入完畢，攪拌1.5小時。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:40(W/V，g/mL))，攪拌10分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.0～8.0。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ，質量收率93.7％。純度95.4％。
實施例三
中間體化合物Ⅲ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入四氫呋喃和鹽酸柔紅霉素(鹽酸柔紅霉素：四氫呋喃＝1:50(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫8℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至3℃，向其中加入樟腦磺酸的甲醇溶液(鹽酸柔紅霉素：甲醇：樟腦磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，攪拌1小時后，加入原甲酸三甲酯(鹽酸柔紅霉素：原甲酸三甲酯＝1:5(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌3小時；攪拌完畢，控制反應液溫度3℃，向瓶內加入三氟乙酸酐(鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1：5(W/V，g/mL))，加入完畢，攪拌1.5小時。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:20(W/V，g/mL))，攪拌15分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.0～8.0。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ，質量收率92.4％。純度95.0％。
實施例四
中間體化合物Ⅲ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入正庚烷和鹽酸柔紅霉素(鹽酸柔紅霉素：正庚烷＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫15℃，10～15分鐘后，檢查物料溶解情況，若未完全溶解則繼續攪拌；若已完全溶解，將料液降溫至11℃，向其中加入樟腦磺酸的甲醇溶液(鹽酸柔紅霉素：甲醇：樟腦磺酸＝1:200:3(W/V/W，g/mL/g))，攪拌1小時后，加入原甲酸三乙酯(鹽酸柔紅霉素：原甲酸三乙酯＝1:7(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌3小時；攪拌完畢，控制反應液溫度15℃，向瓶內加入三氟乙酸酐(鹽酸柔紅霉素：三氟乙酸酐＝1：7(W/V，g/mL))，加入完畢，攪拌1.5小時。
反應完畢，向反應液中加入甲醇(鹽酸柔紅霉素：甲醇＝1:50(W/V，g/mL))，攪拌15分鐘后，加入8％碳酸氫鈉溶液調節pH值至8.5。控制溫度15℃～25℃，保溫攪拌反應3～5小時。TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測原料斑點應基本消失。中間體化合物ⅢRf≈0.3，鹽酸柔紅霉素Rf≈0。靜置分液，收集下層有機相。真空狀態下濃縮至一定體積(鹽酸柔紅霉素：濃縮液體積＝1:15(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(鹽酸柔紅霉素：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅲ，質量收率90.0％。純度93.7％。
實施例五
中間體化合物Ⅳ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入二氯甲烷(中間體Ⅲ：二氯甲烷：1：40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫-40℃，緩慢加入三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液(中間體Ⅲ：三氟乙酸酐：二氯甲烷＝1：0.8：2.4(W/W/V，g/g/mL))，于-40℃攪拌反應1小時后，向反應液中緩慢滴加鹽酸表柔比星中間體Ⅲ的二氯甲烷溶液，(中間體Ⅲ：二氯甲烷＝1:5(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌20分鐘后，滴加1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯的二氯甲烷溶液(中間體Ⅲ：1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯：二氯甲烷＝1：0.84：5(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌10分鐘后，加入冰醋酸的二氯甲烷溶液(中間體Ⅲ：冰醋酸：二氯甲烷＝1：0.85：10(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌反應0.5小時。
TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅲ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8。將反應液升溫至0～10℃，有機相依次用純化水、0.1mol/L鹽酸溶液、2％碳酸氫鈉溶液洗滌后，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅲ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅳ，質量收率93.2％。純度86.2％，有關物質(中間體化合物Ⅲ)含量<8.0％。
實施例六
中間體化合物Ⅳ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入乙酸乙酯(中間體Ⅲ：乙酸乙酯：1：20(W/V/V，g/mL/mL))。開啟攪拌，控溫-70℃，緩慢加入三氟乙酸酐的乙酸乙酯溶液(中間體Ⅲ：三氟乙酸酐：乙酸乙酯＝1：0.5：3(W/W/V，g/g/mL))，于-70℃攪拌反應1小時后，向反應液中緩慢滴加鹽酸表柔比星中間體Ⅲ的乙酸乙酯溶液，(中間體Ⅲ：乙酸乙酯＝1:8(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌20分鐘后，滴加1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯的乙酸乙酯溶液(中間體Ⅲ：1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯：乙酸乙酯＝1：0.9：8(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌10分鐘后，加入丙二酸的乙酸乙酯溶液(中間體Ⅲ：丙二酸：乙酸乙酯＝1：0.9：14(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌反應0.5小時。
TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅲ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8。將反應液升溫至0～10℃，有機相依次用純化水、0.1mol/L鹽酸溶液、2％碳酸氫鈉溶液洗滌后，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅲ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅳ，質量收率93.1％。純度85.5％，有關物質(中間體化合物Ⅲ)含量<8.0％。
實施例七
中間體化合物Ⅳ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入DMF(中間體Ⅲ：DMF＝1：50(W/V/V，g/mL/mL))。開啟攪拌，控溫-30℃，緩慢加入三氟乙酸酐的DMF溶液(中間體Ⅲ：三氟乙酸酐：DMF＝1：0.4：4(W/W/V，g/g/mL))，于-30℃攪拌反應1.5小時后，向反應液中緩慢滴加鹽酸表柔比星中間體Ⅲ的DMF溶液，(中間體Ⅲ：DMF＝1:10(W/V，g/mL))；加入完畢，攪拌20分鐘后，滴加1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯的DMF溶液(中間體Ⅲ：1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯：DMF＝1：0.95：10(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌10分鐘后，加入甲酸的DMF溶液(中間體Ⅲ：丙二酸：DMF＝1：0.9：16(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌反應0.5小時。
TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅲ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8。將反應液升溫至0～10℃，有機相依次用純化水、0.1mol/L鹽酸溶液、2％碳酸氫鈉溶液洗滌后，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅲ：濃縮液體積＝1:15(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅲ：正己烷＝1:7(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅳ，質量收率91.7％。純度84.1％，有關物質(中間體化合物Ⅲ)含量<8.0％。
實施例八
中間體化合物Ⅴ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入二氯甲烷、中間體Ⅳ(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫-60℃，滴加硼氫化鈉的乙醇溶液，(中間體Ⅳ：硼氫化鈉：無水乙醇＝1:0.02:100(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應0.5小時后，向反應液中加入丙酮(中間體Ⅳ：丙酮＝1:1(W/V，g/mL))，繼續攪拌20分鐘。
將反應液升溫至0～10℃，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅳ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8，中間體ⅤRf≈0.25。將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅳ：純化水：二氯甲烷＝1：60：30(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1：30(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅳ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，檢測中間體V化合物，純度87.3％，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅴ，質量收率93.9％。純度99.7％，有關物質中間體化合物Ⅰ含量<0.6％。
實施例九
中間體化合物Ⅴ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入丙酮、中間體Ⅳ(中間體Ⅳ：丙酮＝1:50(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫-30℃，滴加四氫鋰鋁的乙醇溶液，(中間體Ⅳ：四氫鋰鋁：無水乙醇＝1:0.04:80(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應1小時后，向反應液中加入丙酮(中間體Ⅳ：丙酮＝1:2(W/V，g/mL))，繼續攪拌20分鐘。
將反應液升溫至0～10℃，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅳ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8，中間體ⅤRf≈0.25。將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅳ：純化水：二氯甲烷＝1：40：40(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1：40(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅳ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，檢測中間體V化合物，純度88.1％，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅴ，質量收率92.7％。純度99.6％，有關物質中間體化合物Ⅰ含量<0.6％。
實施例十
中間體化合物Ⅴ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入四氫呋喃、中間體Ⅳ(中間體Ⅳ：四氫呋喃＝1:60(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫-75℃，滴加氰基硼氫化鈉的乙醇溶液，(中間體Ⅳ：氰基硼氫化鈉：無水乙醇＝1:0.06:70(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應1小時后，向反應液中加入丙酮(中間體Ⅳ：丙酮＝1:4(W/V，g/mL))，繼續攪拌20分鐘。
將反應液升溫至0～10℃，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅳ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8，中間體ⅤRf≈0.25。將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅳ：純化水：二氯甲烷＝1：30：50(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅳ：濃縮液體積＝1:15(W/V，g/mL))，檢測中間體V化合物，純度88.3％，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅳ：正己烷＝1:12(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅴ，質量收率92.5％。純度99.5％，有關物質中間體化合物Ⅰ含量<0.6％。
實施例十一
中間體化合物Ⅴ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入環己烷、中間體Ⅳ(中間體Ⅳ：環己烷＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫5℃，滴加三乙基硼氫化鋰的乙醇溶液，(中間體Ⅳ：三乙基硼氫化鋰：無水乙醇＝1:0.02:100(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應1.5小時后，向反應液中加入丙酮(中間體Ⅳ：丙酮＝1:4(W/V，g/mL))，繼續攪拌20分鐘。
將反應液升溫至0～10℃，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅳ斑點應基本消失，中間體ⅢRf≈0.3，中間體ⅣRf≈0.8，中間體ⅤRf≈0.25。將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅳ：純化水：二氯甲烷＝1：50：50(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅳ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅳ：濃縮液體積＝1:8(W/V，g/mL))，檢測中間體V化合物，純度87.8％，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅳ：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅴ，質量收率89.1％。純度98.4％，有關物質中間體化合物Ⅰ含量<0.6％。
實施例十二
中間體化合物Ⅵ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入純化水、中間體Ⅴ(中間體Ⅴ：純化水＝1:60(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫0℃，滴加氫氧化鈉溶液，(中間體Ⅴ：氫氧化鈉：純化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應0.5小時，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比＝96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅴ斑點應基本消失，中間體ⅤRf≈0.25，中間體ⅥRf≈0。
向反應液內加入甲醇的二氯甲烷溶液(中間體Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：60：8(W/V/V，g/mL/mL))，開啟攪拌，并滴加0.5mol/L碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸鈉溶液調節pH值至8.0～8.2。靜置分液，收集有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅴ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅵ，質量收率94.6％。純度98.9％，最大雜質含量<0.6％，總雜質含量<3.0％。
實施例十三
中間體化合物Ⅵ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入純化水、中間體Ⅴ(中間體Ⅴ：純化水＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫10℃，滴加氫氧化鈉溶液，(中間體Ⅴ：氫氧化鈉：純化水＝1:0.4:14(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應0.5小時，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比＝96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅴ斑點應基本消失，中間體ⅤRf≈0.25，中間體ⅥRf≈0。
向反應液內加入甲醇的二氯甲烷溶液(中間體Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：40：10(W/V/V，g/mL/mL))，開啟攪拌，并滴加0.5mol/L碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸鈉溶液調節pH值至8.0～8.2。靜置分液，收集有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅴ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅵ，質量收率93.1％。純度98.8％，最大雜質含量<0.6％，總雜質含量<3.0％。
實施例十四
中間體化合物Ⅵ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入純化水、中間體Ⅴ(中間體Ⅴ：純化水＝1:70(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫20℃，滴加碳酸氫鈉溶液，(中間體Ⅴ：碳酸氫鈉：純化水＝1:1.5:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應1小時，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比＝96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅴ斑點應基本消失，中間體ⅤRf≈0.25，中間體ⅥRf≈0。
向反應液內加入甲醇的二氯甲烷溶液(中間體Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：35：15(W/V/V，g/mL/mL))，開啟攪拌，并滴加0.5mol/L碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸鈉溶液調節pH值至8.0～8.2。靜置分液，收集有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅴ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅵ，質量收率92.1％。純度98.2％，最大雜質含量<0.6％，總雜質含量<3.0％。
實施例十五
中間體化合物Ⅵ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入純化水、中間體Ⅴ(中間體Ⅴ：純化水＝1:30(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控25℃，滴加氫氧化鈣溶液，(中間體Ⅴ：氫氧化鈣：純化水＝1:1.1:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完畢，攪拌反應1.5小時，TLC檢測：以三氯甲烷/異丙醇(體積比＝96/4)為展開劑，檢測中間體Ⅴ斑點應基本消失，中間體ⅤRf≈0.25，中間體ⅥRf≈0。
向反應液內加入甲醇的二氯甲烷溶液(中間體Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：65：15(W/V/V，g/mL/mL))，開啟攪拌，并滴加0.5mol/L碳酸氫鈉溶液調節pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸鈉溶液調節pH值至8.0～8.2。靜置分液，收集有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅴ：濃縮液體積＝1:12(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅴ：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體中間體化合物Ⅵ，質量收率91.2％。純度97.8％，最大雜質含量<0.6％，總雜質含量<3.0％。
實施例十六
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入甲醇、中間體Ⅵ(中間體Ⅵ：甲醇＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫15℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的甲醇溶液(中間體Ⅵ：4％的溴化氫的甲醇溶液＝1：4(W/V，g/mL))，滴加完畢，攪拌20分鐘后，向反應液內滴加溴的甲醇溶液(中間體Ⅵ：溴：甲醇＝1:0.5:5(W/W/V，g/g/mL))，滴加完畢，保溫攪拌反應2小時。反應結束后，向反應液內加入亞硫酸鈉溶液(中間體Ⅵ：亞硫酸氫鈉：純化水＝1:0.05:0.5(W/W/V，g/g/mL))，攪拌10分鐘后，用氨水調節pH為4.5～5.0，攪拌反應10分鐘后，用7％的鹽酸溶液調節pH為1.3～1.5，于25℃～35℃保溫攪拌反應2小時。反應結束，加入25％的甲酸鈉水溶液，調節pH為3.0～3.5，控溫25～35℃甲酸鈉水解1小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：60：30(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：30(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體鹽酸表柔比星Ⅰ，質量收率94.1％。產物為紅色粉末，純度98.7％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例十七
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入1，4-二氧六環、中間體Ⅵ(中間體Ⅵ：1，4-二氧六環＝1:60(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫0℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的1，4-二氧六環溶液(中間體Ⅵ：4％的溴化氫的1，4-二氧六環溶液＝1：8(W/V，g/mL))，滴加完畢，攪拌20分鐘后，向反應液內滴加溴的1，4-二氧六環溶液(中間體Ⅵ：溴：1，4-二氧六環＝1:0.2:8(W/W/V，g/g/mL))，滴加完畢，保溫攪拌反應2.5小時。反應結束后，向反應液內加入硫酸亞鐵溶液(中間體Ⅵ：硫酸亞鐵：純化水＝1:0.07:0.7(W/W/V，g/g/mL))，攪拌15分鐘后，用氫氧化鉀溶液(中間體Ⅴ：氫氧化鉀：純化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))調節PH為4.5～5.0，攪拌反應10分鐘后，用7％的磷酸溶液調節PH為1.3～1.5，于25℃～35℃保溫攪拌反應2.5小時。反應結束，加入20％的甲酸鈉水溶液，調節PH為3.0～3.5，控溫25～35℃甲酸鈉水解3小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：40：40(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：40(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:10(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體鹽酸表柔比星Ⅰ，質量收率92.2％。產物為紅色粉末，純度98.1％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例十八
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入三氯乙烯、中間體Ⅵ(中間體Ⅵ：三氯乙烯＝1:40(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫30℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的三氯乙烯溶液(中間體Ⅵ：4％的溴化氫的三氯乙烯溶液＝1：4(W/V，g/mL))，滴加完畢，攪拌20分鐘后，向反應液內滴加溴的三氯乙烯溶液(中間體Ⅵ：溴：三氯乙烯＝1:0.5:5(W/W/V，g/g/mL))，滴加完畢，保溫攪拌反應3小時。反應結束后，向反應液內加入硫酸亞鐵溶液(中間體Ⅵ：硫酸亞鐵：純化水＝1:0.05:0.5(W/W/V，g/g/mL))，攪拌10分鐘后，用氫氧化鉀溶液(中間體Ⅴ：氫氧化鉀：純化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))調節PH為4.5～5.0，攪拌反應10分鐘后，用7％的磷酸溶液調節pH為1.3～1.5，于25℃～35℃保溫攪拌反應2小時。反應結束，加入30％的甲酸鈉水溶液，調節pH為3.0～3.5，控溫25～35℃甲酸鈉水解3小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：65：45(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：45(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:8(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅵ：正己烷＝1:12(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體鹽酸表柔比星Ⅰ，質量收率91.2％。產物為紅色粉末，純度97.8％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例十九
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入庚烷、中間體Ⅵ(中間體Ⅵ：庚烷＝1:70(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫35℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的庚烷溶液(中間體Ⅵ：4％的溴化氫的庚烷溶液＝1：2(W/V，g/mL))，滴加完畢，攪拌20分鐘后，向反應液內滴加溴的庚烷溶液(中間體Ⅵ：溴：庚烷＝1:0.7:10(W/W/V，g/g/mL))，滴加完畢，保溫攪拌反應1.5小時。反應結束后，向反應液內加入硫酸亞鐵溶液(中間體Ⅵ：硫酸亞鐵：純化水＝1:0.09:0.9(W/W/V，g/g/mL))，攪拌10分鐘后，用氫氧化鉀溶液(中間體Ⅴ：氫氧化鉀：純化水＝1:0.2:6(W/W/V，g/g/mL))調節PH為4.0～4.5，攪拌反應15分鐘后，用12％的磷酸溶液調節PH為1.1～1.2，于25℃～35℃保溫攪拌反應2小時。反應結束，加入35％的甲酸鈉水溶液，調節PH為2.5～3.0，控溫25～35℃甲酸鈉水解1小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：35：50(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:15(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅵ：正己烷＝1:15(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得固體鹽酸表柔比星Ⅰ，質量收率90.0％。產物為紅色粉末，純度97.2％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例二十
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
向1000mL三頸玻璃反應瓶中加入庚烷、中間體Ⅵ(中間體Ⅵ：庚烷＝1:70(W/V，g/mL))。開啟攪拌，控溫35℃，向反應液內滴加4％的溴化氫的庚烷溶液(中間體Ⅵ：4％的溴化氫的庚烷溶液＝1：2(W/V，g/mL))，滴加完畢，攪拌20分鐘后，向反應液內滴加溴的庚烷溶液(中間體Ⅵ：溴：庚烷＝1:0.7:10(W/W/V，g/g/mL))，滴加完畢，保溫攪拌反應1.5小時。反應結束后，向反應液內加入硫酸亞鐵溶液(中間體Ⅵ：硫酸亞鐵：純化水＝1:0.09:0.9(W/W/V，g/g/mL))，攪拌10分鐘后，用氫氧化鉀溶液(中間體Ⅴ：氫氧化鉀：純化水＝1:0.2:6(W/W/V，g/g/mL))調節PH為4.0～4.5，攪拌反應15分鐘后，用12％的磷酸溶液調節PH為1.1～1.2，于25℃～35℃保溫攪拌反應2小時。反應結束，加入35％的甲酸鈉水溶液，調節PH為2.5～3.0，控溫25～35℃甲酸鈉水解1小時，最終得目標化合物鹽酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
反應結束后向反應液中加入250mL純化水，以稀鹽酸調節pH至3后，濃縮，將濃縮液抽濾后，以陽離子交換樹脂進行分離，收集主成分后濃縮至干，最終得鹽酸表柔比星Ⅰ固體，質量收率85.9％。產物為紅色粉末，純度96.1％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例二十一
稱取4′-表柔紅霉素6.7g加67mL甲醇于室溫下溶解，加入1,4-二氧六環67mL后再加入6mL甲酸甲酯及0.73mL溴素，反應1h后，加入2.16mL酸化環氧丙烷持續攪拌30min，將此反應液濃縮至65mL，冷卻后濃縮完畢后加入740mL異丙醇析晶，之后向沉淀中加入150mL異丙醇洗滌晶體，將晶體充分干燥后，以142mL水溶解，加入4.2mL溴化氫的146mL丙酮溶液進行酸化，室溫下反應18h，向反應液中加入10g甲酸鈉與42mL水的溶液反應24h，以稀鹽酸調節pH至5，之后持續攪拌24h。反應結束后向反應液中加入250mL純化水，以稀鹽酸調節pH至3后，濃縮，將濃縮液抽濾后，以陽離子交換樹脂進行分離，收集主成分后濃縮至干，最終得鹽酸表柔比星Ⅰ固體，質量收率為59.7％，純度90.1％。
實施例二十二
稱取4′-表柔紅霉素6.7g加67mL甲醇于室溫下溶解，加入1,4-二氧六環67mL后再加入6mL甲酸甲酯及0.73mL溴素，反應1h后，加入2.16mL酸化環氧丙烷持續攪拌30min，將此反應液濃縮至65mL，冷卻后濃縮完畢后加入740mL異丙醇析晶，之后向沉淀中加入150mL異丙醇洗滌晶體，將晶體充分干燥后，以142mL水溶解，加入4.2mL溴化氫的146mL丙酮溶液進行酸化，室溫下反應18h，向反應液中加入10g甲酸鈉與42mL水的溶液反應24h，以稀鹽酸調節pH至5，之后持續攪拌24h。
反應結束后將二氯甲烷和純化水加入到反應液中(中間體Ⅵ：純化水：二氯甲烷＝1：35：50(W/V/V，g/mL/mL))，攪拌后靜置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有機相，真空狀態下濃縮至一定體積(中間體Ⅵ：濃縮液體積＝1:15(W/V，g/mL))，攪拌狀態下加入正己烷(中間體Ⅵ：正己烷＝1:15(W/V，g/mL))析晶，抽濾干燥后得鹽酸表柔比星Ⅰ固體，質量收率66.4％。產物為紅色粉末，純度90.2％，滿足藥典要求：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，多柔比星酮(相對保留時間約0.3)按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)，不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，多柔比星(相對保留時間約0.8)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照液主峰面積的2倍(2.0％)。
實施例二十三
合成路線
具體制備方法：
中間體化合物Ⅲ的制備：
在1000mL三瓶玻璃反應瓶中，將鹽酸柔紅霉素(5g，8.63mmol)懸浮于二氯甲烷(200mL；中間體Ⅱ：二氯甲烷＝1:40(W/V，g/mL))中，氮氣保護下降溫到0℃，在劇烈攪拌下于60min內逐滴加入三氟乙酐(7mL；中間體Ⅱ：三氟乙酸酐＝1:1.4(W/V，g/mL))的二氯甲烷(15mL；中間體Ⅱ：二氯甲烷＝1:3(W/V，g/mL))溶液，滴畢，同溫反應0.5h，之后加入250mL純化水(中間體Ⅱ：純化水＝1:50(W/V，g/mL))，充分搖勻后靜置分層收集有機相，向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液200mL(中間體Ⅱ：飽和碳酸氫鈉溶液＝1:40(W/V，g/mL))，充分搖勻后放至室溫，劇烈攪拌15-24小時，水解完成后分離得有機相，35℃減壓干燥至恒重，得中間體Ⅲ(4.1g，質量收率82.0％)，純度85.5％。
中間體化合物Ⅳ的制備：
在500mL三頸玻璃反應瓶中，將5mL DMSO溶解于100mL二氯甲烷中(中間體Ⅲ：DMSO：二氯甲烷＝1:1:20(W/V/V，g/mL/mL))，充分攪拌并將該溶液降溫至-60℃，之后加入1mL的草酰氯及5mL二氯甲烷溶液(中間體Ⅲ：草酰氯：二氯甲烷＝1:0.2:1(W/V/V，g/mL/mL))，之后-60℃保溫攪拌反應40分鐘。將5g的中間體Ⅲ溶于50mL二氯甲烷中(中間體Ⅲ：二氯甲烷＝1:10(W/V，g/mL))，將此溶液在20分鐘內加入至上述冷卻液中，在此過程中維持溫度-60±5℃，在此溫度下反應1小時，反應結束后在10分鐘內加入7mL三乙胺(中間體Ⅲ：三乙胺＝1:1.4(W/V，g/mL))，此過程保持溫度≤-60℃。將5mL冰醋酸溶解于10mL二氯甲烷中(中間體Ⅲ：冰醋酸：二氯甲烷＝1:1:2(W/V/V，g/mL/mL))，將此溶液加至反應液中后攪拌2分鐘，再向反應液中加入300mL純化水(中間體Ⅲ：純化水＝1:60(W/V，g/mL))，充分攪拌后靜置分離得有機相，重復此過程3次，合并三次所得有機相，將其在真空狀態下濃縮至干，最終得4.4g中間體Ⅳ，質量得率88.0％，純度82.2％。
中間體化合物Ⅴ的制備：
在1000mL三頸玻璃反應瓶中，將4.7g中間體Ⅳ溶解于180mL四氫呋喃中(中間體Ⅳ：四氫呋喃＝1:38.3(W/V，g/mL))，開啟攪拌后于40分鐘內加入2.1g三乙基硼氫化鈉(中間體Ⅳ：三乙基硼氫化鈉＝1:1.5(W/W，g/g))，加畢，于20±2℃下攪拌反應1小時，反應結束后將此反應液加至150mL二氯甲烷、300mL純化水及2mL 1mol/L的鹽酸混合液中(中間體Ⅳ：二氯甲烷：純化水：1mol/L的鹽酸＝1:32:63.8:0.43(W/V/V/V，g/mL/mL/mL))，充分攪拌后靜置，得有機相，并以300mL純化水(中間體Ⅳ：純化水＝1:63.8(W/V，g/mL))洗滌有機相2次，在真空狀態下將有機相濃縮至干得中間體Ⅴ4.6g，質量收率92.0％，純度77.3％。將此粗品以制備高效液相色譜法進一步純化，收集主峰流份后濃縮至干，得中間體Ⅴ3.0g，質量收率65.2％，純度94％。
中間體化合物Ⅵ的制備：
在500mL三頸玻璃反應瓶中，將3.0g中間體Ⅴ于30℃下充分溶解于200mL純化水中(中間體Ⅴ：純化水＝1:66.7(W/V，g/mL))，之后向該溶液中加入10mL 1.0mol/L的NaOH溶液(中間體Ⅴ：1.0mol/L的NaOH溶液＝1:3.3(W/V，g/mL))，在相同溫度下保溫反應30分鐘，此后以1mol/L的鹽酸溶液調節pH至7.0，將該反應液采用制備高效液相色譜法進行分離，收集主峰流份后濃縮至干，得2.1g中間體Ⅵ，質量收率70.0％，純度94.8％。
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
在1000mL三頸玻璃反應瓶中，將2.1g中間體Ⅵ溶解于70mL DMF(中間體Ⅵ：DMF＝1:33.3(W/V，g/mL))中，之后向該溶液中加入2.8g雙(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氫鹽(中間體Ⅵ：雙(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氫鹽＝1:1.3(W/W，g/g))，于40℃保溫反應2小時，反應結束后向反應液中加入350mL乙腈(中間體Ⅵ：乙腈＝1:167(W/V，g/mL))，抽濾所得沉淀，并反復以乙腈洗滌沉淀，將沉淀物烘干后溶解于80mL丙酮、80mL 0.25mol/L的溴化氫水溶液及8g甲酸鈉的混合液中(中間體Ⅵ：丙酮：0.25mol/L的溴化氫水溶液：甲酸鈉＝1:38:38:3.8(W/V/V/W，g/mL/mL/g))，于35℃下攪拌反應30小時，反應結束后，收率40.9％，純度60.2％。
將反應液經制備高效液相色譜法分離，收集主峰流份，經減壓濃縮至干后加入丙酮重結晶，最終得1.3g鹽酸表柔比星，質量收率61.9％，最終質量收率25.3％，純度99.8％。
實施例二十四
中間體Ⅱ到Ⅵ的制備與實施例二十三相同，改變最后一步鹽酸表柔比星Ⅰ的制備方法。
鹽酸表柔比星Ⅰ的制備：
在1000mL三頸玻璃反應瓶中，將35.2g中間體Ⅵ(49.6mmol)溶于321mL無水二氯甲烷中(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1:9.1(W/V，g/mL))，加入19.7g無水吡啶(249.4mmol；中間體Ⅵ：無水吡啶＝1:7(W/V，g/mL))。將該溶液冷卻到-5～0℃，于30min內滴加含28.1g三氟甲磺酸酐(99.6mmol)的無水二氯甲烷(30mL)(中間體Ⅵ：三氟甲磺酸酐：無水二氯甲烷＝1:0.8:0.85(W/W/V，g/g/mL))溶液，滴畢，同溫繼續反應1h。加入預先制備的三乙胺甲酸鹽的二氯甲烷溶液(三乙胺62.7g，無水甲酸28.7g，無水二氯甲烷209mL；中間體Ⅵ：三乙胺：無水甲酸：無水二氯甲烷＝1:1.8:0.82:6.0(W/W/W/V，g/g/g/mL))，20～25℃攪拌16h，加入562mL甲醇(中間體Ⅵ：甲醇＝1:16(W/V，g/mL))后冷卻到-10～-5℃，加入950g的1.6mol/L氫氧化鈉溶液(中間體Ⅵ：1.6mol/L氫氧化鈉溶液＝1:27(W/W，g/g))，同溫反應6h。加入3mol/L鹽酸621mL(中間體Ⅵ：3mol/L鹽酸＝1:17.6(W/V，g/mL))，升溫到10～15℃后攪拌反應7h，反應結束后靜置分層，水相用562mL二氯甲烷(中間體Ⅵ：二氯甲烷＝1:16(W/V，g/mL))洗滌兩次，合并有機相，再用562mL水(中間體Ⅵ：水＝1:16(W/V，g/mL))洗滌兩次，合并水相，經NM100大孔吸附樹脂吸附純化[洗脫液為乙腈：pH＝4.5水溶液(6：1)]，得鹽酸表柔比星粗品16.8g，質量收率47.7％，純度90.1％。粗品經NM100大孔吸附樹脂柱色譜[流動相為乙腈：pH＝4.5水溶液(1：7.3)]再次純化，得鹽酸表柔比星純品15.1g，柱色譜分離收率89.9％，最終質量收率42.9％，純度94.7％。