本發明涉及生物醫藥技術領域，具體為一種拉帕替尼結構片段的合成優化方法。

背景技術：

拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子（egfr:erbb-1，erbb-2）酪氨酸激酶抑制劑。黃色片劑，水中溶解度為0.007mg/ml，0.1nhcl鹽酸中溶解度為0.001mg/mlat25°c。傳統的拉帕替尼結構片段的合成優化方法工序繁瑣，什么形式的鹽對于最后大量萃取溶劑的回收套用起到關鍵性的作用，若是鹽酸鹽則溶劑不可進行直接的回收套用，需堿化水洗后減壓蒸餾后套用，增加了環境以及三廢的壓力。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種拉帕替尼結構片段的合成優化方法，沒有使用高溫、高壓、加氫等高危操作，也沒有使用高危的化學試劑；其中前兩步為一鍋法反應，選用三乙酰氧基硼氫化鈉規避生產中的風險，該還原劑反應條件溫和，催化還原性能好，且易于分離純化，催化劑本身和副產物都無毒，對環境沒有污染，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種拉帕替尼結構片段的合成優化方法，包括以下步驟：

s1：常溫縮合，即主料在甲醇溶劑中進行縮合反應；

s2：還原，向s1縮合反應后的溶液中分批加入還原劑進行還原反應；

s3：萃取，將s2中反應后的溶液進行丙酮淬滅，解壓蒸餾出溶劑，并用乙酸乙酯萃取殘留液體，再用少量水洗，待有機相干燥后進入后續工序；

s4：成鹽，向s3中的有機相中分批通入鹽酸氣，待成鹽后抽濾干燥，即得最終合成的中間體，并對中間體進行性狀檢測。

優選的，合成的中間體的性狀為：亮白色的晶體，hplc純度大于99%，單雜小于0.5%。

優選的，針對s1中縮合反應的溫度控制為15℃，反應時間為4小時。

優選的，針對s2中的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉，其性狀為白色結晶粉末，易溶于苯及四氫呋喃，用于酮和醛的胺化還原反應。

優選的，針對s2中的還原反應的溫度控制為低于10℃，反應時間為5小時。

優選的，乙酸乙酯的性狀為無色透明液體，低毒性，有甜味，濃度較高時有刺激性氣味，易揮發，對空氣敏感，能吸水分，使其緩慢水解而呈酸性。

優選的，針對s4中成鹽工序的溫度控制為20度，反應時間時間為2小時。

優選的，針對s4中產品的性狀檢測包括lcms信息、hplc信息和水份信息。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

本拉帕替尼結構片段的合成優化方法，其一鍋法反應設計過程中，溶劑以及還原劑的選擇是一鍋法反應的關鍵，本方法涉及的反應都為常規單元操作，沒有使用高溫、高壓、加氫等高危操作，也沒有使用高危的化學試劑；其中前幾步為一鍋法反應，選用三乙酰氧基硼氫化鈉規避了生產中的風險，該還原劑是還原胺化反應首選的催化劑，反應條件溫和，催化還原性能好，且易于分離純化，催化劑本身和副產物都無毒，對環境沒有污染。

附圖說明

圖1為本發明的lcms信息檢測圖；

圖2為本發明的hplc信息檢測圖；

圖3為本發明水份信息檢測圖。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

本發明提供一種技術方案：一種拉帕替尼結構片段的合成優化方法，包括以下步驟：

第一步：常溫縮合，即主料在甲醇溶劑中進行縮合反應，其溫度控制為15℃，反應時間為4小時，反應無需后處理可直接進入第二步；

第二步：還原，向s1縮合反應后的溶液中分批加入還原劑進行還原反應，還原反應的溫度控制為低于10℃，反應時間為5小時；其還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉，其性狀為白色結晶粉末，易溶于苯及四氫呋喃，用于酮和醛的胺化還原反應；選用三乙酰氧基硼氫化鈉規避生產中的風險，該還原劑反應條件溫和，催化還原性能好，且易于分離純化，催化劑本身和副產物都無毒，對環境沒有污染；

第三步：萃取，將s2中反應后的溶液進行丙酮淬滅，解壓蒸餾出溶劑，并用乙酸乙酯萃取殘留液體，乙酸乙酯的性狀為無色透明液體，低毒性，有甜味，濃度較高時有刺激性氣味，易揮發，對空氣敏感，能吸水分，使其緩慢水解而呈酸性，再用少量水洗，待有機相干燥后進入后續工序；

第四步：成鹽，成鹽工序的溫度控制為20度，反應時間時間為2小時，向s3中的有機相中分批通入鹽酸氣，待成鹽后抽濾干燥，即得最終合成的中間體，合成的中間體的性狀為：亮白色的晶體，hplc純度大于99%，單雜小于0.5%，并對中間體進行性狀檢測，性狀檢測包括lcms信息、hplc信息和水份信息，其具體檢測試驗數據參閱圖1-3。

綜上所述：本拉帕替尼結構片段的合成優化方法，其一鍋法反應設計過程中，溶劑以及還原劑的選擇是一鍋法反應的關鍵，本方法涉及的反應都為常規單元操作，沒有使用高溫、高壓、加氫等高危操作，也沒有使用高危的化學試劑；其中前幾步為一鍋法反應，選用三乙酰氧基硼氫化鈉規避了生產中的風險，該還原劑是還原胺化反應首選的催化劑，反應條件溫和，催化還原性能好，且易于分離純化，催化劑本身和副產物都無毒，對環境沒有污染。

以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。

技術特征：

技術總結
本發明公開了一種拉帕替尼結構片段的合成優化方法，其中間體的合成需要進行三步單元反應，依次是常溫縮合，還原以及成鹽，且產品為亮白色的晶體，HPLC純度大于99%，單雜小于0.5%，本方法采用一鍋法反應設計，其溶劑以及還原劑的選擇是一鍋法反應的關鍵，涉及的反應都為常規單元操作，沒有使用高溫、高壓、加氫等高危操作，也沒有使用高危的化學試劑；其中前幾步為一鍋法反應，選用三乙酰氧基硼氫化鈉規避了生產中的風險，該還原劑是還原胺化反應首選的催化劑，反應條件溫和，催化還原性能好，且易于分離純化，催化劑本身和副產物都無毒，對環境沒有污染。

技術研發人員：朱杰峰
受保護的技術使用者：上海普凱姆化學科技有限公司
技術研發日：2017.03.21
技術公布日：2017.07.14