本發明屬于高分子嵌段共聚物改性材料領域。特別是涉及適用于經皮膚給藥中醫膏貼劑藥物載體基材的熱熔壓敏膠的一種芳烯烴、共軛二烯烴和環氧化物的嵌段共聚物及其制備方法。
技術背景
人類治病進藥有三種方法，即口服、打針和經皮給藥。近代醫藥學的進步，后一種方式有顯著優勢而被高度關注，近十年在發達國家獲得高速發展。
我國經皮給藥有幾千年歷史，成功使用的中醫藥膏貼成藥不計其數，是一座巨大寶庫。但長期以來外用膏貼劑輔材即藥物載體基材沒有得到解決。以天然橡膠汽油溶液為中藥膏貼劑基材占據了主導地位，此類膏貼劑使用時存在皮膚感染過敏的嚴重問題，生產過程又很不安全和污染環境。尋找替代材料被提了出來。
上世紀九十年代，隨著國外大規模工業生產的苯乙烯嵌段共聚物市場應用技術發展，出現了環保第三代粘合材料，即熱熔壓敏膠粘劑(簡稱hmpsa)。以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(簡稱sis)為主體的熱熔壓敏膠，在生活、辦公、包裝和醫用品上(婦女衛生巾、兒童和成人紙尿褲、衛生床墊和醫用膠帶等)廣泛的被使用，并得到美fda和歐盟相關標準的認可。
鑒于sis在hmpsa展現的優異性質和國內sis工業生產，促進了應用于中藥膏貼劑的研發，近十年陸續出現了一些專利。中國專利cn102093831a，提出以35-70％sis為主材，同通用的增粘樹脂、增塑油和防老劑組合，分二步熱熔法制成hmpsa，再將活性中藥加到熱熔狀hmpsa中，均勻涂布到背襯材料上，冷卻后成為膏貼劑成品。中國專利cn101899276a，在典型sis的hmpsa中，引入了極性化物丙烯酸酯和聚乙二醇組分，使制成的hmpsa既保持親脂性又具有親水性，即具有雙親性。其制備方法分兩步完成，第一步是在密煉機中170-180℃下，讓sis、丙烯酸酯和相容劑密煉均勻；第二步在攪拌釜中于150℃下，將上述物料與增塑油、增粘樹脂熱熔物理混合，制成為適合經皮給藥中藥膏貼劑用的雙親性基礎材料。中國專利cn103849100a，提出了一種用于膏藥和貼劑的sis，明確其sis中三段物和二段物的比例范圍，兩種嵌段物各自苯乙烯、異戊二烯比例和分子量范圍。將其與通用增粘樹脂、增塑油和防老劑組合，制備了高載藥量、低加藥溫度和剝離力低的中藥膏藥和貼劑的載體hmpsa。中國專利cn104449488a，公開了一種接枝性苯乙烯系熱塑彈性體基熱熔壓敏膠及制備方法。其設計方案是在sis的接枝物sis-g-pb或sis-g-pi分子鏈上，帶有環氧基團和二烯烴支鏈無規分布在sis主鏈的異戊二烯嵌段，環氧基團提供親水藥物釋放通道，二烯烴支鏈負責調節熱熔壓敏膠體系的粘附性能，可以減少環氧基團對體系粘附性影響。該專利克服了在sis中外加親水成分的物理方法造成hmpsa粘附性下降的弊病。也減輕了在sis的異戊二烯嵌段分子鏈上直接引入極性基團的化學方法，使hmpsa相容性和粘附性受損的程度。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服現有技術存在的不足及缺陷，開發一種對醫療外用藥物有廣泛相容性的高分子載體材料，特別是適用于經皮膚給藥中醫膏貼劑藥物載體基礎材料的一種芳烯烴、共軛二烯烴和環氧化物的嵌段共聚物及其制備方法。
本發明提供的一種芳烯烴、共軛二烯烴和環氧化物的嵌段共聚物，其特征在于采用了不同性質單體聚合物主鏈相連的多嵌段序列排布，使聚異戊二烯嵌段分子結構不變，從而保持了sis優異相容性和粘附能力。所述嵌段共聚物包括芳烯烴、共軛二烯烴和環氧化物三類單體的均聚物和/或共聚物，其中嵌段共聚物嵌段數為3至13個嵌段，優選為4至9個嵌段；主鏈大分子各嵌段的排序由不同性質的嵌段相鄰。通過各嵌段聚合物和/或共聚物的組成、分子量和分子量分布、二烯烴微觀結構，各嵌段聚合物性質，嵌段序列和數量，功能端基等多個大分子參數調節，使嵌段共聚物整體兼有熱塑料彈性體屬性和同極性化合物相容之特性。滿足作為熱熔壓敏膠(hmpas)和橡塑改性材料的不同應用要求。
本發明嵌段共聚物所述芳烯烴，是作為“塑料”硬嵌段，提供網絡物理“交聯點”，為hmpas貢獻強度和硬度。芳烯烴包括苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、二苯乙烯或/和它們混合物。聚芳烯烴是以苯乙烯為主，適當加入少量后三種同系物，以提高該嵌段的某性性質，如玻璃化溫度和支化度。
嵌段共聚物中所述共軛二烯烴，為丁二烯、異戊二烯或/和它們混合物。聚二烯烴嵌段，常溫時被芳烯烴硬相疇錨定，為熱塑性彈性體提供高彈性和與其它化合物相容性。聚異戊二烯有十分突出高彈性和相容性，使sis成為hmpsa主要成分。但為提高模量或低溫性，要加入部分丁二烯或引入聚丁二烯嵌段。共軛二烯烴混用，可使異戊二烯老化降解與丁二烯老化交鏈平衡，改善了hmpsa耐老化性。本發明中，還利用二烯烴微觀結構改變hmpsa性質，如加大聚異戊二烯嵌段中3、4結構可提高抓著粘附性。
所述環氧化物，是指環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或/和它們混合物，以及環氧氯丙烷和環氧大豆油等。它們形成的線型或支化型聚醚，主鏈結構單元含有碳一氧鍵，使該嵌段物具有極性，給嵌段共聚物提供了親水性或同極性化合物相容性質。依據應用要求，調整親脂和親水性比例，來選擇環氧化物占嵌段共聚物總量的5-50％范圍。
本發明提供一種芳烯烴、共軛二烯烴和環氧化物的嵌段共聚物的制備方法，是采用特定的有機鋰負離子活性聚合，在兩個連續相連的工藝制程中完成的。
①在由1至3臺串連的釜式反應器(見圖1)，按不同產品要求，確定出在各釜分別加入不同的溶劑、單體、丁基鋰、活化劑的數量、成分和次序，在釜中進行負離子活性聚合。用物料加入流速、停留時間和相應溫度，使各嵌段聚合的單體能夠完全轉化，來保證共聚物性質的穩定和重復。每個反應釜均有內冷和夾套進行控溫輔助操作。采用在各釜投入不同的原料的連續反應方式，產能大質量穩定，也可以在一個釜中批量間歇進行制備，但生產效率低和耗能高。嵌段不相同，反應溫度不同，但聚合溫度應控制在40-120℃范圍；壓力值應高于嵌段所用單體反應溫度對應平衡壓力(0.2-0.8mpa)。經過上述反應步驟制備的中間產品被引入緩沖罐(4)進行調溫和均化。
②在緩沖罐(4)中經處理的中間物，在此加入減活劑以減慢和控制住后面聚合反應的速度。此后用定量泵送入擠出反應機組(5)。雙螺桿擠出反應機組5，由輸送段(5-1)、反應段(5-2)、減壓段(5-3)、終止段(5-4)、前脫揮段(5-5)、后脫揮段(5-6)、增壓段(6)和摸頭切粒段(7)組成。反應物料經輸送段(5-1)后，進入(5-2)的1-3個反應段，每段加入不同數量和成分不同的環氧化物或單體，反應段的溫度控制在60-140℃范圍，環氧化物等單體加入總重量，按嵌段共聚物性質要求而不同，為共聚物的5％-50％。每個反應段后，設一個減壓段(5-3)，一部分溶劑和輕組分在此閃蒸，快速帶走熱量。閃蒸后反應物進入終止段(5-4)，在此加入防老劑(酚類或受阻酚類化合物)(7)，防止熱氧作用下多嵌段共聚物的降解和交鏈。之后物料進入前脫揮段(5-5)，在常壓和低壓下脫去大部溶劑，物料被繼續升溫加熱進入后脫揮段(5-6)在真空下脫除少量殘余單體，經過幾個串連后脫揮段，嵌段共聚物逐步升溫從120℃到180℃，真空從80kpa到10kpa，將嵌段共聚物中揮發份降至0.1％-0.02％。其中殘余苯乙烯含量應＜0.04％，以滿足應用對氣味之需求。脫除之溶劑等揮發物，被低溫冷凝成液體，回收純化分離后循環使用。
上述產物在脫揮段完成熔融脫揮處理后，經齒輪泵增壓(6)，進入摸頭擠出水下切粒系統(8)，嵌段共聚物冷卻呈球狀顆粒水膠漿，經離心脫水機(9)脫水，進振動篩由風送至料倉(10)，經稱重袋裝入庫。
所述雙螺桿擠出反應機組(5)，依照產品性質和牌號，可調整各段區的長度(以螺桿直徑倍數表示)。機組總長徑比在48-100范圍，優化為48-80。而螺桿直徑依產品產量在φ25-φ150范圍，通常在φ35-φ100。
本發明在制備方法中所述的飽和烴熔劑為4-6碳數的烷烴，它們是丁烷、戊烷、己烷和它們各自的同分異構體或它們混合物。溶劑成分主要是滿足氣候條件、節能和工程化之綜合需要。優選為環己烷和正己烷8-9/2-1比例混合物。
所述的減活劑為路易士酸類化合物和使負離子活性鏈增長趨緩和發生部分鏈轉移的物質，如二氧化碳、微量水、丁基鎂、烷基鋁、甲基苯乙烯和甲苯等或/和它們之間的混合物。聚合物末端烷基鋰活性離子對，其與自由離子之間存在一定平衡，當引入路易士酸類化合物，平衡趨向緊密離子對，使其離子化程度變差，鏈增長速度減慢。堿土金屬有機物如鎂的引入，反應速度減少了一個數量級。雖然理論上可以解釋作用原理，但由于過程復雜，特別是復合效應等尚不能清楚說明。我們根據實驗結果，減活劑總加入量為丁基鋰質量2-100倍，優選為10-80倍。
本發明的制備方法所述使用的雙螺桿擠出反應機組(5)，承擔了后聚合反應、溶劑回收和少量殘留單體脫除直至產品后加工成型造粒全部生產任務。應對所需，機組5的螺套和相應螺桿，按順序組成8個功能段區：輸送段區(5-1)反應段區(5-2)和減壓閃蒸段區(5-3)，而反應段區和減壓閃蒸段區，依據環氧化物和單體數量而設置為1至3個。反應結束后，物料在終止段區加入防老劑，為通用的酚和受阻酚類，如1101、1076等。加入防老劑的成品溶液分別在前脫揮段區(5-5)和后脫揮段區(5-6)，采取加熱和減壓手段，使產品脫除溶劑和殘余單體，最后至模頭切粒段區(8)。機組長徑比48-100，隨產品牌號不同有一定變化。其直徑隨產能不同在φ25至φ150選取。
本發明嵌段共聚物作為hmpsa的特點：應用于經皮膚給藥中醫膏貼劑載藥基材時，具有較低的熔點，有利于中藥性質的保護和藥物摻混和涂布；嵌段共聚物保持了sis屬性具有好的親脂性，而兼有對極性化合物的相容性，則反映對水性藥物的適應性，以及使用時具有耐汗性。
本發明的制備方法在兩個連續相連的工藝過程中完成，吸收了“擠出反應”先進技術，其生產效率高、物耗低、單體全轉化、過程無三廢排出，符合“綠色化”環保和節能要求。該嵌段共聚物產品是新一代用作中醫膏貼劑熱熔壓敏高分子通用基礎材料，具有低加藥溫度、大載藥量、生理相容好和剝離力可控的優良特性。上述嵌段共聚物制備方法特征具有顯著的優越性。在一個連續封閉系統中，通過各階段順序加入不同原料和改變工藝條件，就能完成復雜多嵌段共聚物的全生產過程。方法高效、單體轉化完全、無污染物排除，符合綠色化要求。
本發明嵌段共聚物作為hmpsa可用作經皮膚給藥膏貼劑之基材和橡塑改性材料。
附圖說明
圖1嵌段共聚物制備工藝流程圖
具體實施方式
本發明用下列實施例對本發明進一步說明，但本發明的保護范圍并不限于下列實施例。
實施例1
在兩個串聯的10立升反應釜系統中，先用反應釜夾套熱介質升溫和高純氮置換，使氧、水含量達3ppm，再向第一個反應釜加入環己烷4000克和苯乙烯100克，開啟攪拌使釜溫達60-70℃，加入丁基鋰17mmol，進行活性負離子聚合反應，以后隔60分依次加入異戊二烯350克、苯乙烯100克、異戊二烯350克、苯乙烯100克，五步反應過程控制最高溫度不超過100℃，最后停60分結束反應。
將全部反應物轉入第二個反應釜中，開攪拌調溫至50-60℃，加入烷基鋁的甲苯溶液58克，使體系反應活性下降，鏈增長速度減慢。反應物料轉移至螺桿直徑為φ25，雙螺桿擠出反應機組的加料器中。此機組螺套和螺桿元件組成如下：輸送段4d(25為一個d)，反應段加減壓段10d共兩個，終止段4d，前脫揮段8d兩個，后脫揮口段8d兩個，擠出段4d。調整轉速在120-200轉/分，多嵌段共聚物溶液被控制在2000g/h流速，連續加入雙螺桿擠出反應機(5)中，在第一、二反應段共加入環氧乙烷和環氧丙烷(9∶1)100g/h，反應段溫度控制在120℃以下，反應物在終止段加入抗氧劑1010溶液(10％)加入量20g/h，前脫揮口物料被加熱至120℃，后進入減壓段在常壓下脫揮，以后三個脫揮口均在80kpa、40kpa、10kpa依次減壓條件下脫揮，溫度與壓力配合，在120-160℃范圍，使產品揮發最終達小于0.1％水平。抽出溶劑被壓縮冷凝，回收分離重組分后純化再用。在擠出切粒段，產品被氮氣風冷切粒。產量500g/h，產品嵌段共聚物(編號sanger-1)為6嵌段共聚物，苯乙烯含量24wt％，產品熔點范圍40℃-94℃，相對親水系數29.5％。
實施例2
在實施例1相同實驗裝置上，向第一反應釜加環己烷和己烷混合物(9/1)4200克，苯乙烯100克，釜升溫至60℃，開攪拌，加0.019mmol丁基鋰，60分后，依次加入350克異戊二烯，苯乙烯60克、異戊二烯350克、苯乙烯100克、異戊二烯350克、苯乙烯和二乙烯基苯混合物60克(其中含二乙烯基苯5克)。各段反應時間：加苯乙烯后反應60分，加異戊二烯后反應40分。反應結束后進入第二反應釜，在攪拌下調溫至60℃，并加入丁基鎂甲苯溶液43克后，轉移至雙螺桿擠出反應機加料器中，以2800g/h速率連續向實施例1中所用的φ25、l/d＝64的雙螺桿擠出反應機組(5)加入反應物料。在第一、二反應段共加入環氧乙烷和環氧丁烷共86g/h(8.5∶1.5)，反應溫度控制在100℃以下，終止段加入抗氧劑1076和168(1∶2)溶液(10％)80g/h。其它脫揮條件同實施例1。產品(編號sanger-2)780g/h，為8嵌段共聚物，苯乙烯含量20.7wt％，產品熔點范圍40℃-78℃，相對親水系數15.2％。
實施例3
一個20升串聯的3臺聚合釜密封系統，每臺釜有夾套和內冷輔助溫控，系統水、氧殘余量小于5ppm，第一反應釜維持80℃，開動攪拌，進行連續反應方式生產，從底部以9000克/h速度加入溶劑環己烷和1500克/h的20wt％苯乙烯溶液，加入丁基鋰溶液48.6mmol/h。40分后在一反應釜中部加入4500克/h含33.3wt％異戊二烯溶液，30分后向第二反應釜底部加入含苯乙烯20％的溶液1000g/h，30分后再在二釜中部加入以4500克/h含33.3wt％異戊二烯溶液，30分后向第三釜底部加入含苯乙烯20wt％溶液1500g/h，40分從三釜中部加含異戊二烯33.3wt％溶液1000g/h，從第三反應釜頂部排出反應物至緩沖釜(50升)。在此經3.3小時共收集反應溶液23kg，此時在3釜系統已建立了連續聚合的體系，繼續以上述狀態操作，每小時產品生產能力為4.13kg。產能是實施例1的3倍(產量/立升時)。將緩沖釜中物料溫度調至60℃，并加入烷基鋁甲苯溶液240g/h?；旌习胄r后從頂部送往雙螺桿擠出反應機組的加料器中儲存。在此將上述多嵌段共聚物溶液用定量泵以2500kg/h速度，送往實驗1用的φ25、l/d＝64雙螺桿擠出反應機組的擠出段，在兩個反應段共加入環氧乙烷和環氧丁烷混合單體150g/h(比例9∶13)溫度最高不超過120℃。在終止段加入防老劑1010(10wt％)溶液30g/h，其它條件同實施例1。得產品600g/h(編號為sanger-3)，線型7嵌段共聚物，苯乙烯含量14.5wt％，產品熔點范圍37℃-75℃，相對親水系數38.8％。
應用比較實施例4
將市場購得七種普通sis(產品牌號1161、1105、1126.sn-810、sn-815、sn-811、sn-818)與實施例產品進行性質對比：
通過同市售七種牌號與本發明實施例三種牌號性質對比，可以說明多嵌段共聚物作為hmpsa的特點：具有＜100℃的熔點，保護了中醫藥物質量，并有利于藥物摻混和涂布；而親水系數反映對極性化合物的相容性和使用時耐汗性。
應用實施例5
以本發明的多嵌段共聚物為骨架材料與市售通用增粘樹脂、塑化油、抗氧劑等摻混制備的經皮給藥的hmpsa應用性質如下：
①用實施例2制備的多嵌段共聚物中(sanger-2)藥膏貼配方和性質：
實施例2，sanger-28嵌段共聚物，苯乙烯含量20.7wt％，熔點范圍42℃-83℃(初熔點42℃，全熔點83℃)，相對親水系數15.2％。
配方：
制法：
攪拌釜在氨氣保護下升溫至180℃，先使sanger-2、sis、塑化油和抗氧劑混合熔化，降至140℃加入增粘樹脂熔化均勻，再降至100℃加入中藥成藥攪勻后，即熱涂于布面成外用膏貼劑片成品。直接敷于人體相關部位。
性質：
加藥前，初粘力24#球，剝離強度14.5n/25mm(酚醛片)，持粘性＞48小時。加藥后，載藥量追風膏成藥20％，膏貼藥物膠厚0.2mm，敷于背、手臂，評價：無刺激性，無過敏。皮膚粘貼舒適，粘附性適中。剝離容易，不殘留。藥效與已商品化天然橡膠作基材的相當。耐汗優良，不脫落。
②用實施例3(sanger-3)制備多嵌段共聚物藥貼配方和性質：
苯乙烯含量14.5wt％，熔點范圍37℃-76℃，相對親水系數38.8％。
配方：
制法：
同實施例5之①，先將多嵌段共聚物、塑化油、sis抗氧劑在180℃熔化攪均勻，降溫至140℃加兩種增粘樹脂。再降至100℃加藥劑，熱涂于布面成膏貼劑片。
性質：
加藥前：初粘性32#，剝離強度5.14n/25mm持粘通過(30分×300g，位移＜3mm)。另加入馬錢子堿后，經皮滲透速率4.43(μg/cm2×h)，24小時累積透皮量29.2(μg/cm2)。加入生物堿、多元醇和多酚提取物復合藥物完全混溶。貼片透明，初粘性好。人體皮膚貼敷12小時以上，無刺激。剝離力良好，皮膚不殘留。