本發(fā)明涉及一種甲酰胺類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

甲酰胺類化合物是合成氮雜環(huán)類藥物的重要中間體，廣泛應(yīng)用于合成取代芳基咪唑類、氟代喹啉類、1,2-二氫喹啉類、噁唑烷酮類等藥物。其合成主要通過催化胺與甲酸的氮甲?；磻?yīng)制得。用于該反應(yīng)的催化劑主要有:hclo4-sio2，tio2-p25，tio2-so4，納米催化劑mgo，i2，vb1，包裹納米fe2o3羥基磷石灰上負(fù)載的磺酸，zncl2，peg-400及zno2等。這些催化劑有的難以制備，有的昂貴，有的制備中有副產(chǎn)物生成等缺陷。

文獻(xiàn)報(bào)道的合成甲酰胺類化合物主要有以下幾種方法：文獻(xiàn)1(krishnakumarb,swaminathanm.aconvenientmethodforthen-formylationofaminesatroomtemperatureusingtio2-p25orsulfatedtitania[j].journalofmolecularcatalysis,2011,334(1-2):98-102)報(bào)道了胺與甲酸在納米顆粒光催化劑tio2-p25或硫酸化二氧化鈦進(jìn)行甲酰化反應(yīng)，該催化劑可作為對(duì)半導(dǎo)體光催化劑的研究的延伸。在這項(xiàng)工作中，tio2-p25或tio2-so4^2-催化的胺與甲酸在室溫中可以短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行甲?；?。該方法適用于取代的芳族胺以及伯和仲脂族胺。

文獻(xiàn)2(naledb,bhanagebm.anefficientprotocolforformylationofaminesusingcarbondioxideandpmhsundertransition-metal-freeconditions[j].synlett,2016,27(9):1413-1417)報(bào)道的是一種以胺為原料在一種溫和的條件下，在co2和pmhs的作用下得到甲酰胺類化合物。該反應(yīng)是一種高效率，綠色的并且具有高產(chǎn)率的合成甲酰胺類化合物的方法。

但是，上述方法有的原料成本較高，有的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。因此，尋找一條成本較低、操作簡(jiǎn)單和適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線尤其重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題提供一種高效且成本低的甲酰胺類化合物的合成方法。

本發(fā)明的具體方案如下：

一種甲酰胺類化合物的合成方法，所述合成方法是以氨基甲酰咪唑類化合物為原料，在四氫呋喃和水的混合溶液中以硼氫化物為還原劑制得所述甲酰胺類化合物。

上述方案中，所述的原料氨基甲酰咪唑類化合物為式i所示：

其中，r1、r2為相同或不相同的原子或基團(tuán)，各自獨(dú)立選自氫原子、c1-c20的直鏈或支鏈烷烴、c5-c10的環(huán)烷基、苯基或取代苯基中的任意一種。

上述方案中，所述取代苯基的苯環(huán)上被單取代或多取代。

上述方案中，所述硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

上述方案中，所述合成方法的具體步驟為：

將氨基甲酰咪唑類化合物溶于四氫呋喃中，加入硼氫化鈉和水，在室溫下反應(yīng)30min-2h，反應(yīng)完全；

將反應(yīng)液進(jìn)行洗滌、分離、純化即得到甲酰胺類化合物。

上述方案中，洗滌步驟是在冰浴中依次用5wt％的鹽酸，水，5wt％的碳酸鈉洗滌，水洗滌。

上述方案中，分離純化步驟是真空旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層層析法來分離純化。

上述方案中，所述硼氫化物與氨基甲酰咪唑類衍生物的摩爾比為0.5:1-5:1，所述四氫呋喃和水的體積比為0.5:1-99:1。

本發(fā)明的有益效果是：起始原料和所用試劑簡(jiǎn)單易得，成本低，操作簡(jiǎn)單易行，因此，本路線是一條成本較低、操作簡(jiǎn)單和適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。

具體實(shí)施方式：

通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不能局限本發(fā)明的內(nèi)容。

本發(fā)明以氨基甲酰咪唑類化合物為原料，在四氫呋喃和水的混合溶液中以硼氫化鈉為還原劑制得所述的甲酰胺類化合物。具體方法是將氨基甲酰咪唑類化合物溶于thf中，加入硼氫化鈉和水，室溫下反應(yīng)30min-2h，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液在冰浴中依次用5％的鹽酸，水，5％的碳酸鈉洗滌，水洗滌，用二氯甲烷萃取多次，合并有機(jī)層，鹵鹽水洗滌依次，無水硫酸鈉干燥過夜，真空旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層層析法分離純化。產(chǎn)率84-94％。硼氫化物與氨基甲酰咪唑類衍生物的摩爾比為0.5:1-5:1，四氫呋喃和水的體積比為0.5:1-99:1。

本發(fā)明的主要合成路線如下：

其中，r1、r2為相同或不相同的原子或基團(tuán)，各自獨(dú)立選自氫原子、c1-c20的直鏈或支鏈烷烴、c5-c10的環(huán)烷基、苯基或取代苯基中的任意一種。

實(shí)施例1

n-環(huán)己烷甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入200mg(1mmol)n-環(huán)己烷-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有152mg(4mmol)硼氫化鈉的冰水5ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)30min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-環(huán)己烷甲酰胺120mg，產(chǎn)率94％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝5/2，rf＝0.7，顯色：高錳酸鉀。

n-環(huán)己烷甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝14.1hz,1h),6.06(d,j＝57.9hz,1h),3.97–3.10(m,1h),1.85(t,j＝13.3hz,2h),1.75–1.53(m,3h),1.39–1.21(m,3h),1.19–1.04(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.70,160.47,51.05,47.08,34.61,32.94,25.40,24.99,24.72.esi-ms,m/zcalcd.forc7h14no[m+h]⁺128.100；found128.097.

實(shí)施例2

n-間甲苯甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入450mg(2.2mmol)n-間甲苯-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有84mg(2.2mmol)硼氫化鈉的冰水2ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)25min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-間甲苯甲酰胺255mg，產(chǎn)率84％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，rf＝0.6，顯色：紫外。

n-間甲苯甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(s,1h),8.68(d,j＝11.1hz,1h),8.34(s,1h),7.83(s,1h),7.40(s,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.21(dt,j＝15.6,8.0hz,2h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),6.96–6.89(m,4h),2.33(d,j＝9.1hz,7h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.98,159.34,139.86,139.06,136.89,136.73,129.54,128.90,126.07,125.60,120.72,119.52,117.15,115.78,21.38.esi-ms,m/zcalcd.forc8h10no[m+h]⁺136.068；found136.066.

實(shí)施例3

n-(3,4-二氯苯基)甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入400mg(1.6mmol)n-(3,4-二氯苯基)-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有30mg(0.8mmol)硼氫化鈉的冰水1ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)30min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-(3,4-二氯苯基)甲酰胺267mg，產(chǎn)率90％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，rf＝0.6，顯色：紫外。

n-(3,4-二氯苯基)甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝10.9hz,1h),8.62(s,1h),8.36(s,1h),7.77(s,1h),7.73(s,1h),7.42(d,j＝8.6hz,1h),7.37(s,2h),7.22(d,j＝2.3hz,1h),6.96(dd,j＝8.6,2.4hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.28,159.11,136.23,133.75,132.93,131.41,130.66,129.05,128.19,121.73,120.45,119.19,117.95.esi-ms,m/zcalcd.forc7h4cl2no[m-h]^-187.975；found187.954.

實(shí)施例4

n-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入540mg(2mmol)n-對(duì)三氟甲氧基苯基-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有68mg(2mmol)硼氫化鈉的冰水0.1ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)40min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-對(duì)三氟甲氧基苯基甲酰胺375mg，產(chǎn)率92％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，rf＝0.6，顯色：紫外。

n-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝10.5hz,1h),8.66(d,j＝11.2hz,1h),8.36(s,1h),8.07(s,1h),7.58(d,j＝8.6hz,2h),7.17(dt,j＝14.7,8.6hz,5h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.84,159.40,146.41,145.65,135.54,124.27,122.58,121.80,121.26,120.04,119.17.esi-ms,m/zcalcd.forc8h7f3no2[m+h]⁺206.035；found206.029.

實(shí)施例5

n-苯基甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入935mg(5mmol)n-苯基-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有190mg(5mmol)硼氫化鈉的冰水4ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)20min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-苯基甲酰胺538mg，產(chǎn)率89％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，rf＝0.6，顯色：紫外。

n-苯基甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(s,1h),8.69(d,j＝11.3hz,1h),8.34(s,1h),8.12(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.40–7.28(m,4h),7.23–7.06(m,4h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.08,159.57,137.01,136.82,129.75,129.09,125.30,124.81,120.14,118.83.esi-ms,m/zcalcd.forc7h8no[m+h]⁺122.053；found122.057.

實(shí)施例6

n-對(duì)硝基苯基甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入500mg(2.2mmol)n-對(duì)硝基苯基-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有167mg(4.4mmol)硼氫化鈉的冰水6ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)40min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-對(duì)硝基苯基甲酰胺288mg，產(chǎn)率80％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，rf＝0.5，顯色：紫外。

n-對(duì)硝基苯基甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93–10.64(m,1h),9.04(d,j＝10.1hz,1h),8.39(s,1h),8.21(d,j＝8.9hz,2h),7.80(d,j＝8.9hz,2h),7.40(d,j＝8.7hz,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ163.25,160.99,144.66,142.94,125.90,125.53,119.45,118.38,116.99.esi-ms,m/zcalcd.forc7h5n2o3[m-h]^-165.038；found165.021.

實(shí)施例7

n-叔丁基甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入440mg(2.6mmol)n-叔丁基-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有494mg(13mmol)硼氫化鈉的冰水10ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)30min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁基甲酰胺244mg，產(chǎn)率91％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝5/2，rf＝0.6，顯色：高錳酸鉀。

n-叔丁基甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝12.3hz,1h),7.97(s,1h),6.62(s,1h),5.72(s,1h),1.30(d,j＝15.5hz,18h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.21,160.74,51.26,50.34,30.79,28.85.esi-ms,m/zcalcd.forc5h12no[m+h]⁺102.084；found102.084.

實(shí)施例8

n,n-二正丙基甲酰胺的合成

在50ml圓底燒瓶中加入500mg(2.6mmol)n,n-二正丙基-1-咪唑甲酰胺，加入10mlthf使之溶解，劇烈攪拌下加入溶有300mg(8mmol)硼氫化鈉的冰水2ml，tlc檢測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)35min反應(yīng)完全。在冰浴中，依次用5％的鹽酸，水，5％碳酸鈉，水洗滌，用80ml二氯甲烷萃取一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物用色譜分析法分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物n,n-二正丙基甲酰胺297mg，產(chǎn)率90％。展開劑：乙酸乙酯/石油醚＝2/1，rf＝0.6，顯色：高錳酸鉀。

n,n-二正丙基甲酰胺的核磁表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),3.26–3.20(m,2h),3.14(t,j＝7.1hz,2h),1.70–1.45(m,4h),0.87(td,j＝7.4,2.7hz,6h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.83,49.17,43.79,21.83,20.52,11.28,10.88.esi-ms,m/zcalcd.forc7h16no[m+h]⁺130.115；found130.115.