本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種合成手性二氫吡喃環類化合物的方法。

背景技術：

手性二氫吡喃環類化合物是非常有用的一類有機合成模塊。在大量的二氫吡喃環類化合物的合成方法中，α,β-不飽和羰基化合物與富電子烯烴的hetero-diels-alder反應是最為重要的方法之一。關于不對稱催化這一反應的方法還十分有限且反應條件常需要降溫或者采用大劑量催化劑來實現，這些方法的缺陷是成本高，操作困難等，因此也就制約了其工業化生產。近些年，陸續報道了很多采用有機磷、有機胺以及過渡金屬催化聯烯與α,β-不飽和羰基化合物反應構筑二氫吡喃環類化合物，但是其底物僅限于缺電子的聯烯酯或聯烯酮。matsubara等人報到了對于富電子的惰性聯烯底物和α,β-不飽和羰基化合物的hetero-diels-alder反應來構筑二氫吡喃環類化合物，但是其對映選擇性只有54％，而且產率也極低，只有18％。由于目前合成該類手性化合物方法的局限性，尋找一種結構簡單、高催化效率、高對映選擇性的合成二氫吡喃環類化合物的方法就顯得尤為重要了。

技術實現要素：

本發明的目的是為了克服現有的合成手性二氫吡喃環類化合物的方法存在的產率低、對映選擇性低以及底物原子經濟性低的缺陷，提供一種合成手性二氫吡喃環類化合物的方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種合成式(i)和式(ii)所示的手性二氫吡喃環類化合物的方法，該方法包括：在手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀(即agbarf)和分子篩的存在下，將式(iii)所示的α,β-不飽羰基化合物與式(iv)所示的聯烯反應，

其中，r為選自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的雜環基團中的一種，r¹和r²各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一種，r³為酯基、三氟甲基和氰基中的一種。

優選地，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的用量的摩爾比為1：(0.1-2)：(0.1-2)，更優選為1：(0.5-1)：(0.5-1)。

優選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯烯的用量的摩爾比為1：1-6。

優選地，相對于100摩爾份的所述α,β-不飽羰基化合物，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的總用量為1-30摩爾份。

優選地，相對于每摩爾所述α,β-不飽羰基化合物，所述分子篩的用量為10～500g。

優選地，所述手性磷酸金屬鹽為式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一種，

其中，ar為取代或未取代的c6-c20的芳基，m為鋰、鈉、鈣、銀或鎂，n為1或2。

優選地，所述金屬路易斯酸為選自鈧、鎵、鐵、鋁、鉿和銦中的至少一種金屬的鹵化物和硼酸鹽中的一種或多種。

優選地，所述分子篩的種類選自和13x中的至少一種。

優選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯烯的反應在25-60℃的溫度下在避光攪拌下進行1-72小時。

優選地，在反應后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進行柱層析。

本發明所述的合成手性二氫吡喃環類化合物的方法與現有技術相比具有以下優點：

(1)所使用的手性磷酸金屬鹽催化劑結構簡單，合成方法簡單、易于操作；

(2)合成方法采用一步法合成，大大降低了合成成本和合成周期；

(3)合成方法所用催化劑具有高催化效率、高對映選擇性；

(4)合成方法所用的底物原子經濟性高；

(5)本發明合成的手性二氫吡喃環類化合物經¹hnmr、¹³cnmr鑒定為純的目標產物；

(6)本發明所述的方法易于大規模生產，而且放大后產率和對映選擇性都能夠保持。

具體實施方式

在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應當理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數值范圍來說，各個范圍的端點值之間、各個范圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數值范圍，這些數值范圍應被視為在本文中具體公開。

本發明所述的合成手性二氫吡喃環類化合物的方法包括：在手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀和分子篩的存在下，將α,β-不飽羰基化合物與聯烯反應。

在本發明中，所述α,β-不飽羰基化合物的結構如式(iii)所示。

在式(iii)中，r為選自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的雜環基團中的一種。其中，“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相應基團。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具體例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團中的氫被一個或多個(如2-8個)烷基取代的基團。所述雜環基團中的雜原子例如可以為硫、氧或氮，優選為硫，在一種具體實施方式中，所述雜環基團為噻吩基。

在式(iii)中，r³為酯基、三氟甲基和氰基中的一種。所述酯基可以為r⁴-o-co-r⁵-，其中，r⁴為c1-c4的烷基，優選為甲基；r⁵為不存在或c1-c4的亞烷基，優選為不存在或亞甲基。在一種具體實施方式中，所述酯基為ch3-o-co-。

在本發明中，所述聯烯的結構如式(iv)所示，

其中，r¹和r²各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一種。“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相應基團。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具體例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。c1-c10的烷氧基具體例如可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團中的氫被一個或多個(如2-8個)烷基取代的基團。

在本發明所述的方法中，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的用量的摩爾比可以為1：(0.1-2)：(0.1-2)，優選為1：(0.5-1)：(0.5-1)。

在本發明所述的方法中，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯烯的用量的摩爾比可以為1：1-6，優選為1：1-4，更優選為1：1.5-3，最優選為1：2。

在本發明所述的方法中，相對于100摩爾份的所述α,β-不飽羰基化合物，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的總用量可以為1-30摩爾份，優選為3-25摩爾份，更優選為5-20摩爾份，進一步優選為8-15摩爾份，最優選為10摩爾份。

在本發明所述的方法中，相對于每摩爾所述α,β-不飽羰基化合物，所述分子篩的用量可以為10～500g，優選為30-400g，更優選為40-300g，進一步優選為50-200g，更進一步優選為80-160g，最優選為100g。

在本發明所述的方法中，所述手性磷酸金屬鹽優選為式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一種，

其中，ar為取代或未取代的c6-c20的芳基，m為鋰、鈉、鈣、銀或鎂，n為1或2。“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相應基團。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團中的氫被一個或多個(如2-8個)烷基取代的基團。

在本發明所述的方法中，所述金屬路易斯酸可以為選自鈧、鎵、鐵、鋁、鉿和銦中的至少一種金屬的鹵化物和硼酸鹽中的一種或多種。在一種具體實施方式中，所述金屬路易斯酸為inbr3。

在本發明所述的方法中，所述分子篩的種類可以選自和13x中的至少一種。

在本發明所述的方法中，優選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯烯的反應在25-60℃的溫度下在避光攪拌下進行1-72小時。

在本發明所述的方法中，為了獲得純的目標產物，所述方法優選還包括：在反應后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進行柱層析。在石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，石油醚和乙酸乙酯的體積比可以為5-50：1，優選為10-40：1，更優選為15-30：1，最優選為20：1。

在一種具體實施方式中，所述合成手性二氫吡喃環類化合物的方法包括：

(1)將手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和agbarf按1：0.5-1：0.5-1的摩爾比在溶劑中混合配制，其中，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷和環己烷中的至少一種；

(2)將α,β-不飽羰基化合物和聯烯按摩爾比1：1-6加入反應器；

(3)將步驟(1)中配制的催化劑按α,β-不飽羰基化合物的1-30mol％的量加入反應器，相對于每摩爾α,β-不飽羰基化合物，分子篩的加入量為10-500g；

(4)在25-60℃下避光攪拌1-72小時后提純目標產物。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細描述。

實施例1

反應方程式如下：

將化合物2a(50mmol)和化合物3a(100mmol)加入反應器中，再加入5g分子篩最后將催化劑1、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取5mmol加入反應器中。室溫條件下避光攪拌，6小時反應完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純c和d。c的產率為78％，對映選擇性為98％；d的產率為21％，對映選擇性為76％。

c的核磁數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.24(m,8h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),6.63(s,1h),6.26(d,j＝4.4hz,1h),4.88(d,j＝12.0hz,1h),4.61(d,j＝12.4hz,1h),4.29(d,j＝4.4hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.3,144.8,142.1,136.1,134.9,129.6,128.9,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

d核磁數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.38-7.22(m,10h),6.13(d,j＝3.5hz,1h),5.66(s,1h),5.04(s,1h),4.86(s,1h),4.04(d,j＝1.5hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.3,144.6,143.5,141.1,138.5,128.9,128.8,128.7,128.0,127.3,126.1,116.2,113.5,80.5,52.5,43.2.

實施例2

反應方程式如下：

將化合物2b(20mmol)和化合物3b(40mmol)加入反應器中，再加入2g分子篩最后將催化劑2、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取2mmol加入反應器中。室溫條件下避光攪拌，6小時反應完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純e和f。e的產率為76％，對映選擇性為94％；f的產率為23％，對映選擇性為99％。

e核磁數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51-7.47(m,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.50(s,1h),6.19(d,j＝4.4hz,1h),4.79(d,j＝12.0hz,1h),4.56(d,j＝12.4hz,1h),4.24(d,j＝4.2hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.0,145.1,140.8,135.3,134.7,132.0,131.7,130.5,130.1,128.7,121.7,121.4,112.2,64.0,52.6,45.2.

f核磁數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.48(dd,j＝11.0,8.5hz,4h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),6.06(d,j＝3.5hz,1h),5.56(s,1h),5.04(s,1h),4.88(d,j＝1.0hz,1h),3.97(t,j＝1.0hz,1h),3.85(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.0,143.7,143.6,139.9,137.3,131.9,131.8,130.5,127.9,122.1,121.4,116.7,112.7,79.7,52.6,42.6.

實施例3

反應方程式如下：

將化合物2a(10mmol)和化合物3c(20mmol)加入反應器中，再加入1g分子篩最后將催化劑3、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取1mmol加入反應器中。室溫條件下避光攪拌，6小時反應完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純g和h。g的產率為50％，對映選擇性為98％；h的產率為49％，對映選擇性為98％。

g核磁數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.37-7.16(m,5h),6.26(d,j＝5.0hz,1h),4.99(dd,j＝12.0,1.5hz,1h),4.41(d,j＝5.0hz,1h),4.19(d,j＝12.0hz,1h),3.82(s,3h),1.85(d,j＝1.5hz,3h),1.81(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ163.5,144.4,142.8,131.3,128.8,127.6,126.7,125.4,114.0,64.7,52.4,40.4,21.8,20.2.

h核磁數據如下:

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.26(dd,j＝9.0,5.6hz,1h),7.23–7.14(m,2h),6.12(d,j＝3.0hz,1h),5.13(d,j＝2.5hz,1h),4.39(d,j＝2.0hz,1h),4.23(dd,j＝5.0,2.5hz,1h),3.80(s,3h),1.57(s,3h),1.52(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.3,144.75,142.1,136.1,134.9,129.6,128.93,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

實施例4

反應方程式如下：

將化合物2c(1mmol)和化合物3a(2mmol)加入反應器中，再加入100mg分子篩13x，最后將催化劑4、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取0.1mmol加入反應器中。在25℃下避光攪拌，6小時反應完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純i和j。i的產率為35％，對映選擇性為96％；j的產率為10％，對映選擇性為92％。

i核磁數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.17(m,j＝7,6h),6.98(dd,j＝5.0,3.4hz,1h),6.98–6.94(m,1h),6.81(s,1h),6.33(d,j＝4.8hz,1h),4.96(d,j＝12.0hz,1h),4.55(d,j＝12.2hz,1h),4.48(d,j＝4.4hz,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.2,146.1,144.5,135.8,134.1,129.9,128.9,128.5,127.6,127.1,125.3,124.9,112.0,63.6,52.5,41.1.

j核磁數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.51(m,6h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.06(d,j＝3.6hz,1h),5.65(s,1h),5.07(s,1h),4.84(d,j＝1.2hz,1h),4.00(t,j＝1.6hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.2,144.3,143.9,139.6,138.4,133.2,130.3,129.0,128.7,128.1,126.1,116.4,112.7,80.5,52.58,42.59.

由上述實施例可以看出，按照本發明所述的合成手性二氫吡喃環類化合物的方法可以獲得較高的目標產物產率、對映選擇性以及底物原子經濟性。

以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于此。在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，包括各個技術特征以任何其它的合適方式進行組合，這些簡單變型和組合同樣應當視為本發明所公開的內容，均屬于本發明的保護范圍。