本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，更具體的說，本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的制備方法、以及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的醫(yī)藥用途。技術(shù)背景磷酸泰地唑胺是一種新的惡唑烷酮類抗菌素，由cubist制藥公司開發(fā)，于2014年6月20日獲美國fda批準(zhǔn)上市。用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭陽性細(xì)菌引起的成人急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染。這是fda繼5月23日批準(zhǔn)達(dá)巴萬星之后批準(zhǔn)用于治療absssi感染的第二個(gè)抗菌素新藥。國內(nèi)由拜耳醫(yī)藥保健有限公司在2014年6月申報(bào)注射用粉針的進(jìn)口臨床。磷酸泰地唑胺是一種前藥，是細(xì)菌蛋白合成抑制劑，在體內(nèi)可被磷酸酶迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的泰地唑胺。后者能夠和細(xì)菌的核糖體50s亞基結(jié)合，干擾包括mrna、30s核糖體及起始因子等的70s起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成。由于此抑制過程處于蛋白翻譯的早期階段，因此不易與其它機(jī)理的抗生素發(fā)生交叉耐藥。盡管自2000年輝瑞的同類抗菌素利奈唑胺獲得美國食品藥品監(jiān)督局(fda)批準(zhǔn)以后，至少有10個(gè)同類化合物進(jìn)入臨床，但磷酸泰地唑胺是第一個(gè)獲得fda批準(zhǔn)的二代惡唑烷酮類抗生素。和一代產(chǎn)品利奈唑胺相比，磷酸泰地唑胺對一些細(xì)菌的體外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。專利文獻(xiàn)cn1894242和cn101982468分別公開了磷酸泰地唑胺的化合物制備方法，專利文獻(xiàn)us20100227839a1、wo2015158202a1分別公開了磷酸泰地唑胺的相關(guān)晶型。對于多晶型藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)等，而這些物化性能直接決定了某特定的晶型是否可以成藥，并且它們影響到原料藥和制劑的質(zhì)量。因此，盡管現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)披露了磷酸泰地唑胺及其晶型，但是磷酸泰地唑胺及其晶型的溶解性差，通常采用反應(yīng)結(jié)晶方式除雜，其雜質(zhì)去除效果不理想，顆粒度小，不利于過濾烘干，同時(shí)其澄清度不易達(dá)標(biāo)。因此有必要開發(fā)理化性質(zhì)優(yōu)良的、有利于工業(yè)化生產(chǎn)的、結(jié)晶效果良好的磷酸泰地唑胺鹽及其晶型來滿足日益嚴(yán)苛的藥物質(zhì)量要求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽，化學(xué)名為：(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮磷酸銨，其結(jié)構(gòu)式如下所示：本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽制備方法，其制備方法采用以下合成路線：磷酸泰地唑胺(式ⅱ)與氨水反應(yīng)即可得到磷酸泰地唑胺銨鹽(式ⅰ)。本發(fā)明還涉及一種化學(xué)和物理穩(wěn)定性均較好的磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型a，所述晶型在化學(xué)穩(wěn)定性和加工(過濾和干燥)適應(yīng)性等方面具有優(yōu)異的性質(zhì)。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射(xrd)圖在以下衍射角2θ處有特征峰：15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖進(jìn)一步在以下2θ處有特征峰：10.4±0.2°、12.6±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖再進(jìn)一步在以下2θ處有特征峰：10.0±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°、32.6±0.2°、33.7±0.2°、35.2±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射譜圖具有如下表1所示的2θ和相對強(qiáng)度數(shù)據(jù)：表1更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖1所示的x-射線粉末衍射譜圖。此外，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a，可以用kbr壓片測得的紅外吸收圖譜表征，其在約3199.90cm-1、1740.07cm-1、1689.84cm-1、1623.86cm-1、1453.34cm-1、1417.35cm-1、1342.30cm-1、1227.48cm-1、1199.14cm-1、1152.80cm-1、1100.74cm-1、1045.63cm-1、927.48cm-1、877.23cm-1、834.00cm-1、786.16cm-1、753.33cm-1、715.95cm-1、554.91cm-1、525.97cm-1處有吸收峰。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖2所示的紅外譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的差示掃描量熱(dsc)圖譜在249℃處有最大吸收峰。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖3所示的dsc譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖4所示的tga譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的粒度分布如下表2所示：表2本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖5所示的粒度分布譜圖。本發(fā)明還涉及一種磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將磷酸泰地唑胺銨鹽溶液，用弱酸溶液調(diào)ph；(2)攪拌析晶；(3)過濾，得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。優(yōu)選地，步驟(1)中所述磷酸泰地唑胺銨鹽溶液可由以下方法制備：①將磷酸泰地唑胺銨鹽溶于水或氨水溶液中，所述氨水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選0.1％-18％，所述磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比優(yōu)選為1:1-1:15；所述磷酸泰地唑胺銨鹽與水的重量比優(yōu)選為1:400-1:600；或②磷酸泰地唑胺與氨水溶液反應(yīng)得到，所述氨水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選0.1％-25％，所述磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比優(yōu)選為1:1-1:25。優(yōu)選地，步驟(1)所述弱酸為有機(jī)酸，優(yōu)選為甲酸和乙酸；所述弱酸溶液的摩爾濃度為0.1-3mol/l，更優(yōu)選為0.5-1mol/l；所述ph值范圍為3-4。優(yōu)選地，步驟(2)中所述攪拌析晶的溫度為5-40℃，優(yōu)選為20-30℃。本發(fā)明還涉及含有磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的磷酸泰地唑胺銨鹽或其晶型a，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)，可制備成合適的劑型例如固體劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末和膠囊劑；液體劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑、適于注射前在液態(tài)中溶解或懸浮的固體形式例如凍干劑。配方可適于活性成分的快速釋放、持續(xù)釋放或調(diào)解釋放?？梢允浅Ｒ?guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑包括口服、通過胃喂食管、通過十二指腸喂食管、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、骨內(nèi)、皮膚內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、眼滴、耳滴等。所述藥物組合物中藥學(xué)上接受的載體或助劑，在固態(tài)制劑的情況下包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水碳酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、蔗糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜兒膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅；復(fù)合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。其他藥學(xué)上可接受的載體或助劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等?？诜瑒┲?，通常使用的載體或助劑包括糖比如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品比如玉米淀粉、小麥淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，還可以加入潤滑劑比如硬脂酸鎂、崩解劑比如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)一步地可對片劑核心進(jìn)行包衣，例如形成糖皮層；口服膠囊劑中，有用的載體或助劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明膠膠囊劑的情況下，粉末載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸與類似物；軟膠囊的情況下，活性化合物可以溶解或懸浮于合適的液體中，比如脂肪油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇；當(dāng)以混懸液口服給藥時(shí)，所述活性成分與乳化劑和懸浮劑混合；如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。每一種載體或助劑必須可接受的，能與配方中的其它成分兼容并且對于病患無害。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時(shí)，本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽或其晶型a與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或助溶劑相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固態(tài)制劑可以通過直接混合、制粒等工藝來制備。液體制劑可以通過溶解、分散等工藝來制備。本發(fā)明還提供了磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a以及其藥物組合物在制備抗感染藥物中的用途，以及通過使用該藥物來抗細(xì)菌感染的方法。其中，所述藥物能夠和細(xì)菌的核糖體50s亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成。前述的細(xì)菌感染，包括但不限于皮膚感染，肺炎，病毒感染后感染，腹部感染，泌尿道感染，菌血癥，敗血病，心內(nèi)膜炎，房室間隔感染，血管穿刺感染，腦膜炎，外科手術(shù)預(yù)防，腹膜感染，骨感染，關(guān)節(jié)感染，具有甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌感染，具有萬古霉素抗性的腸球菌感染，具有利奈唑胺抗性的有機(jī)體感染以及肺結(jié)核。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量研究首次成功制備得到磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a。所述磷酸泰地唑胺銨鹽的制備方法簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；所述磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的溶解性良好、結(jié)晶工藝簡單、便于操作、污染小、可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型藥物同時(shí)具備產(chǎn)品純度高、理化性質(zhì)優(yōu)異、化學(xué)穩(wěn)定性良好、加工(過濾和干燥)可再現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)。此外，本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a與磷酸泰地唑胺的晶型相比，具有較好的溶解度、澄清度、過濾速度、吸濕性和顏色(白色)。附圖說明：圖1為實(shí)施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為實(shí)施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的紅外吸收光譜。圖3為實(shí)施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的dsc圖譜。圖4為實(shí)施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的tga圖譜。圖5為實(shí)施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的粒度分布圖譜。具體實(shí)施例下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋說明本發(fā)明，但是，它們并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制或限定。本發(fā)明方法中所使用的磷酸泰地唑胺起始原料可以商購獲得，或者按照已知方法，例如專利文獻(xiàn)cn200480037612.2中實(shí)施例58中第二步所記載的方法制備，該文獻(xiàn)通過引用的方式并入本申請中。本發(fā)明所使用的溶劑沒有特別的限制，可采用商購的常規(guī)溶劑，例如所述氨水可以是市售氨水，包括工業(yè)氨水、分析純氨水等。除非另有說明，本發(fā)明方法中所述的“攪拌”可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如攪拌方式包括磁力攪拌、機(jī)械攪拌，攪拌速度為50-300rpm/min，優(yōu)選100-200rpm/min；本發(fā)明所述室溫是指溫度為18℃-30℃。本發(fā)明所涉及的x-射線粉末衍射儀器及測試條件為：x-衍射儀器型號rigakud/max-2200cu靶；掃描速度4°/min，掃描步寬0.01°。本發(fā)明所涉及的紅外分光廣度儀及測試條件為：紅外分光光度儀型號：brwkervector22；采用kbr壓片法，掃描范圍400-4000cm-1。本發(fā)明涉及的dsc測試條件為：dsc檢測儀型號為：netzschdsc214polyma；操作方法：升溫速率10℃/min，溫度范圍：30-265℃。本發(fā)明涉及的tga測試條件為：tga檢測儀型號為：perkinelmertga400升溫速率10℃/min，溫度范圍：30-300℃。本發(fā)明涉及的質(zhì)譜測試儀型號：agilent-1100-lcq-advantage。本發(fā)明涉及的核磁測試條件為：核磁檢測儀型號為：brukeravance400；dmso,400mhz。本發(fā)明涉及的粒度分布測試條件為：粒度檢測儀型號為：bt-2001激光粒度分布儀；操作方法：進(jìn)行與儀器生產(chǎn)商的說明一致的取樣說明，通過懸浮于3-4ml正庚烷中并超聲2min制備得到測試樣品。本發(fā)明所涉及的澄清度測試條件為：澄清度儀型號為：merckturbiquant1500ir；操作方法：取1g磷酸泰地唑胺銨鹽加入容量瓶中，加入碳酸鈉溶液，使鈉離子與磷酸泰地唑胺的摩爾比為2:1，將溶液定容至20ml。本發(fā)明所涉及的溶解度測試條件為：shimadzu日本島津的紫外可見分光光度計(jì)型號：uv-2660。本發(fā)明涉及的液相測試條件為：色譜柱為c18250×4.6mm，5μm；緩沖液：20mmolnh4h2po4，二乙胺調(diào)ph為6.5；流動相a：緩沖液:乙腈＝85:15；流動相b：緩沖液:乙腈＝20:80；檢測波長：300nm；流速：1ml/min；進(jìn)樣量：10μl；柱溫：50℃，液相條件如表3所示：表3t(min)a(％)b(％)01000358020500100600100611000681000應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明技術(shù)方案中所涉及的數(shù)值或數(shù)值端點(diǎn)，其含義或意義的保護(hù)范圍并不局限于該數(shù)字本身，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，它們包含了那些已被本領(lǐng)域廣為接受的可允許誤差范圍，例如實(shí)驗(yàn)誤差、測量誤差、統(tǒng)計(jì)誤差和隨機(jī)誤差等等，而這些誤差范圍均包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例1-18所用的磷酸泰地唑胺粗品是按照專利文獻(xiàn)cn200480037612.2中實(shí)施例58中第二步中所記載的方法制備。實(shí)施例1將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于22ml2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品3.8g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結(jié)塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實(shí)施例2將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于220ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品3.2g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結(jié)塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實(shí)施例3將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml18％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:9，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品4.3g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結(jié)塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實(shí)施例4分別取磷酸泰地唑胺粗品及實(shí)施例1中磷酸泰地唑胺銨鹽分別充分研細(xì)，室溫下分別用去離子水配制成飽和溶液(超聲30min，溶液中仍有白色固體存在)，用紫外分光光度法測定飽和溶液中溶質(zhì)的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。表4磷酸泰地唑胺磷酸泰地唑胺銨鹽溶解度(g/l)0.42從表4可以看出，磷酸泰地唑胺銨鹽在水中的溶解度是磷酸泰地唑胺粗品的5倍。實(shí)施例5將磷酸泰地唑胺粗品500g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于1.1l2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，過濾；在30℃條件下，滴加3m甲酸調(diào)節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得400g白色晶體，hplc純度為99.90％。該晶體的x-射線粉末衍射、紅外、dsc、tga以及粒度分布譜圖詳見圖1-5，在本發(fā)明中將其命名為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例6將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于22ml1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:5，過濾；在5℃條件下，滴加0.1m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.66g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例7將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml10％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:25，過濾；在20℃條件下，滴加1m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為12h，過濾，60℃真空干燥，得0.75g白色晶體，hplc純度99.89％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例8將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于7ml5％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:8，過濾；在40℃條件下，滴加1m乙酸調(diào)節(jié)ph至3.0，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為12h，過濾，60℃真空干燥，得0.68g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例9將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于15ml3％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:10，過濾；在30℃條件下，滴加1m乙酸調(diào)節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為8h，過濾，60℃真空干燥，得0.52g白色晶體，hplc純度99.89％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例10將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于4ml25％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:23，在30℃條件下，滴加0.5m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.78g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例11將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于90ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，過濾；在20℃條件下，滴加0.5m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.88g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例12將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml8％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:20，過濾；在30℃條件下，滴加3m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.51g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例13將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于500ml水中，過濾；在30℃條件下，滴加1m甲酸調(diào)節(jié)ph至3，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.56g白色晶體，hplc純度99.89％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例14將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于600ml的水中，過濾；在5℃條件下，滴加0.1m甲酸調(diào)節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.36g白色晶體，hplc純度99.91％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例15將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于400ml水中，過濾；在40℃條件下，滴加3m乙酸調(diào)節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.48g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例16將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于42ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，過濾；在20℃條件下，滴加0.1m甲酸調(diào)節(jié)ph至3.4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.46g白色晶體，hplc純度99.90％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例17將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于4.2ml2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，過濾；在40℃條件下，滴加1m甲酸調(diào)節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.35g白色晶體，hplc純度99.91％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例18將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于3.5ml18％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:15，過濾；在5℃條件下，滴加3m乙酸調(diào)節(jié)ph至3，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時(shí)間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.58g白色晶體，hplc純度99.89％。經(jīng)測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認(rèn)為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實(shí)施例6-18所得產(chǎn)物的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例5相同，在此不再重復(fù)示出。制備例1：參照專利wo2015158202a1實(shí)施例1的制備方法得到磷酸泰地唑胺的晶型(命名為晶型i)，具體操作步驟如下：取20g磷酸泰地唑胺，在80℃下用1ln,n-二甲基甲酰胺溶清，恒溫保持10min，之后置于80℃下?lián)]發(fā)至干，得到19.6g白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率98％。制備例2：參照專利cn102439006a實(shí)施例3的制備方法得到磷酸泰地唑胺的晶型(命名為晶型ii)，具體操作步驟如下：將10g磷酸泰地唑胺二鈉鹽溶于50ml水中緩慢加入hcl(40ml；1m)，得到淡黃色固體的良好的混懸液，再向其中加入25ml水。將固體過濾，用50ml0.1m的hcl和100ml水洗滌，真空干燥，得8.2g，產(chǎn)率82％。對比例1將制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實(shí)施例5中所得的晶型a，分別進(jìn)行過濾速度對比實(shí)驗(yàn)、澄清度對比實(shí)驗(yàn)、75％rh條件下的吸濕性對比實(shí)驗(yàn)及室溫條件下在水中的溶解度的對比實(shí)驗(yàn)。過濾速度對比實(shí)驗(yàn)：真空度為-0.09mpa，布氏漏斗為在過濾裝置中流動的液體的過濾流量(ml/min)與過濾裝置中的過濾器膜的過濾總面積(cm2)之比即為該過濾裝置中的液體的過濾速度(ml/min/cm2)。澄清度對比實(shí)驗(yàn)：取1g磷酸泰地唑胺銨鹽加入容量瓶中，加入碳酸鈉溶液，使鈉離子與磷酸泰地唑胺的摩爾比為2:1，將溶液定容至20ml，進(jìn)行濁度測試。吸濕性對比試驗(yàn)：取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)，于試驗(yàn)前一天置于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器(下部放置氯化鈉飽和溶液)，分別取同樣重量的制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實(shí)施例5中所得的晶型a，平鋪于上述稱量瓶中，在溫度為25℃±1℃、相對濕度為75％±2％條件下放置24h，進(jìn)行引濕性實(shí)驗(yàn)。溶解度對比實(shí)驗(yàn)：分別取制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實(shí)施例5中所得的晶型a分別充分研細(xì)，室溫下分別用去離子水配制成飽和溶液(超聲30min，溶液中仍有白色固體存在)，用紫外分光光度法測定飽和溶液中溶質(zhì)的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。表5從表5中的過濾速度、澄清度、吸濕性及溶解度的對比實(shí)驗(yàn)可以看出，本發(fā)明所得的晶型a的過濾速度、澄清度、吸濕性及溶解度均優(yōu)于晶型ⅰ和晶型ⅱ。對比例2取制備例1中制備得到的晶型i、制備例2制備得到的晶型ii和本發(fā)明實(shí)施例5中所得的晶型a，進(jìn)行室溫光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。光照條件為4500lx照度，檢測化合物在放置前后的hplc純度和最大單雜含量，結(jié)果見表6。表6從表6的室溫、4500lx照度光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示：10天后，晶型a的hplc純度變化值和最大單雜含量變化值均小于晶型ⅰ和晶型ⅱ，該結(jié)果表明，本發(fā)明獲得的晶型a比晶型ⅰ和晶型ⅱ更穩(wěn)定。當(dāng)前第1頁12