本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種替格瑞洛中間體的合成方法。
背景技術：
替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名為brilinta)，化學名為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷氨基]-5-(丙烷巰基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羥基乙烷氧)環戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登記號：274693-27-5；結構式為式1所示：
式1
替格瑞洛由astrazenecaab研發。2015年9月fda批準的一種血小板聚集抑制劑，替格瑞洛在美國被批準用于acs患者的抗血小板治療。
現有技術文獻
專利文獻：
專利文獻：wo2008018822a1
專利文獻：wo2008018823a1
本發明人研究發現，如下式所示的化合物1可以作為合成替格瑞洛的重要中間體，從而提供了一種替格瑞洛制備的新的工藝路線。該方法簡單易行，成本較低，收率較高，產品質量較好，適合大工業化生產。
替格瑞洛的重要中間體。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種替格瑞洛中間體化合物（1）的新合成方法。
本發明的目的可以通過以下措施實現：
一種替格瑞洛中間體（1）的合成方法：化合物（2）與化合物（3）經不對稱共軛加成-環化反應得到替格瑞洛中間體化合物（1），其反應式如下所示：
所示的制備方法的反應溶劑為無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種，其中優選溶劑為無水甲苯（含2%～5%無水四氫呋喃和2%～5%hmpa）;反應溫度為-80℃～50℃，其中優選溫度為-30℃～25℃;化合物（3）和化合物（2）的摩爾比為1:1～2.0，其中優選摩爾比為1:1.2;反應配體結構為：
本發明提供了一種的合成替格瑞洛中間體的新方法，與現有技術相比，其顯著優點是：該方法具有合成產率高、產品純度好、原料廉價易得以及適合于工業化生產等優點。
具體實施方式
為便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的范圍內對本發明做出各種各樣的修正。
本發明中間體hplc的檢測純度的方法：
試驗儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測器）。
色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。
流動相a：異丙醇；流動相b：正庚烷
按下表進行線性梯度洗脫：
紫外檢測波長：254nm。
實施例1
化合物1的制備
在氮氣條件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入反應溶劑無水甲苯1l、無水四氫呋喃50ml和hmpa50ml，然后加入cucl1g(0.01mol),配體13g（0.02mol）和化合物（2）121g(1.0mol)，降溫至-30℃,緩慢滴加化合物（3）1l(1.2m甲苯溶液)，滴加完成后tlc監控反應，反應2小時后結束，緩慢升至室溫，繼續反應，tlc監控反應，反應4小時后結束，反應結束后加入1l飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1l），合并有機相，將有機相經減壓濃縮得化合物（1）粗品。上述粗品經甲苯重結晶制得化合物（1）精品197.1g。
質量收率為163%，hplc檢測純度：99.17%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.39–6.79(m,3h),3.92(td,j=9.3,8.3hz,1h),2.37(td,j=10.2,8.2hz,1h),1.26(ddd,j=12.4,10.2,9.3hz,1h),1.01(ddd,j=12.4,10.3,9.5hz,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ154.37(dd,j=251.8,20.0hz),149.41(dd,j=251.8,20.0hz),137.74,126.81,116.02(dd,j=20.0,8.6hz),113.79(dd,j=19.6,8.1hz),55.87,23.38,16.70.
esi+[m+h]+=200.
以上所述僅為本發明的實施例，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其它相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。