本發(fā)明涉及氟喹諾酮類藥物中間體的制備方法，具體涉及一種諾氟沙星、環(huán)丙沙星及恩諾沙星的中間體制備方法。

背景技術(shù)：

1、氟喹諾酮是一類化學(xué)合成抗菌藥物，自問世以來一直發(fā)展迅速，由于其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便、不良反應(yīng)小、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)而成為臨床聯(lián)合用藥的首選。喹諾酮類藥物已成為當(dāng)前人們競相研發(fā)的熱點(diǎn)，已有不少文獻(xiàn)報道了該類藥物的合成方法，但普遍存在步驟較長、收率不高、三廢產(chǎn)生量較大等不足之處，因此人們一直在為尋求操作更簡單、收率更高、工藝更環(huán)保的合成方法而不懈努力。

2、諾氟沙星(norfloxacin)，是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用。環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，研制的新一代喹諾酮類強(qiáng)活性抗菌藥，具有廣譜、高效、毒副作用小等特點(diǎn)，尤其對耐多種抗生素的病原菌有特效。恩諾沙星(enrofloxacin)，為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，為畜禽和水產(chǎn)專用喹諾酮類抗菌藥物。以上三種藥物均具有廣譜抗菌活性和很強(qiáng)的滲透性，對革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的殺滅作用，對革蘭氏陽性菌和支原體也有良好的抗菌作用，其結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、專利cn104292159a報道，諾氟沙星是其通過以下方法合成，先合成氟喹諾酮主環(huán)羧酸鹽，再直接縮哌得到目標(biāo)產(chǎn)物，環(huán)丙沙星及恩諾沙星的合成類似，其反應(yīng)如下：

5、

6、結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，合成以上氟喹諾酮類藥物的合成方法中，都涉及結(jié)構(gòu)相似的關(guān)鍵中間體，此類中間體可以用通式結(jié)構(gòu)式式v表示如下：

7、

8、其中，r為h、烷基或芳香基，y為ora，srb，nrcrd，oso2rf，ra、rb、rc、rd、re為h、烷基或芳香基。

9、專利cn104292159a報道通過2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯在縛酸劑的作用下與n，n-二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)后，與環(huán)丙胺、乙胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行胺交換反應(yīng)制得上述式v化合物。

10、制備上述式v化合物涉及關(guān)鍵一重要的關(guān)鍵料：n，n-二甲氨基丙烯酸酯。關(guān)于n，n-二甲氨基丙烯酸酯的制備方法現(xiàn)有技術(shù)報道有：以丙炔醇為原料進(jìn)行制備，其反應(yīng)式如下：

11、

12、(參見專利cn103570623a)，上述方法中原材丙炔醇料成本高，同時，胺交換存在著反應(yīng)平衡關(guān)系并且涉及回收二甲胺，增加工業(yè)生成成本。

13、也有報道使用甲氧基丙烯酸甲酯為原料與胺進(jìn)行反應(yīng)制備得到(參見專利jp2013006781a)，上述方法中也存在原材料成本高；以及胺交換存在著反應(yīng)平衡關(guān)系并且涉及回收二甲胺，增加工業(yè)生成成本的問題。

14、3-甲氧基丙烯酸酯和n，n-二甲基丙烯酸酯是醫(yī)藥化工領(lǐng)域中重要的中間體或原料。目前，3-甲氧基丙烯酸甲酯合成方法以主要原料為依據(jù)主要方法有：1)乙烯基甲醚/乙烯基乙醚光化脫hcl法：原料乙烯基甲醚閃點(diǎn)低，來源少，運(yùn)輸困難，光氣雖然可以用雙光氣或三光氣替代，但實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示固體光氣效果不佳；2)丙烯腈、甲醇方法：需要使用貴金屬催化劑，增加原料成本，不易回收，對環(huán)境產(chǎn)生重金屬污染；3)報道以丙炔酸甲酯為原料，在催化劑下催化甲醇進(jìn)行加成反應(yīng)，以71％收率得到3-甲氧基丙烯酸甲酯，起始原料丙炔酸甲酯成本高，限制了規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中合成式v化合物及其原料存在的缺陷，本發(fā)明首先公開了一種甲氧基丙烯酸酯和n，n-二甲基丙烯酸酯的合成研究了新的路線，使得甲氧基丙烯酸酯和n，n-二甲基丙烯酸酯合成成本得到降低，同時減低式v化合物的合成成本。

2、具體地，本發(fā)明首先提供一種式ⅰ化合物的制備方法，其合成路線如下：

3、

4、其中，x為鹵素；其中，r為h、任選取代的烷基、任選取代的芳香基或任選取代的雜芳基。

5、本發(fā)明還提供一種式ⅱ化合物的制備方法，其合成路線如下：

6、

7、其中，x為鹵素；y為ora，srb，nrcrd，oso2rf；

8、其中，r、ra、rb、rc、rd、re為h、任選取代的烷基、任選取代環(huán)烷基、任選取代的芳香基或任選取代的雜芳基。

9、本發(fā)明還公開一種氟喹諾酮類藥物中間體式ⅴ的合成方法，其合成路線如下如下：

10、1)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和式ⅰ化合物接觸制得式ⅲ，式iii化合物進(jìn)一步反應(yīng)制得式ⅴ，其合成路線如下：

11、

12、或

13、2)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和式ⅱ化合物接觸制得式ⅴ，其合成路線如下：

14、

15、其中，

16、x為鹵素；y為ora，srb，nrcrd，oso2rf；

17、r、ra、rb、rc、rd、re為h、任選取代的烷基、任選取代環(huán)烷基、任選取代的芳香基或任選取代的雜芳基。

18、本發(fā)明還特別提供下式a化合物，其中，z是氯、溴。

19、有益效果

20、采用本發(fā)明路線至少有如下技術(shù)優(yōu)勢：

21、1)克服了n，n-二甲氨基丙烯酸酯中現(xiàn)有技術(shù)中原料貴、二甲胺的反應(yīng)平衡以及回收等繁瑣等缺點(diǎn)；

22、2)以二氯丙烯為原料合成取代丙烯酸酯新路線，相比于丙炔醇路線合成成本低，更具有工業(yè)優(yōu)勢。

23、3)本發(fā)明方法制備式v化合物的成本得到降低，工藝路線更簡單，收率高。

技術(shù)特征：

1.一種式ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，式ⅵ化合物在有機(jī)溶劑中經(jīng)氧化和酯化反應(yīng)后制備得式ⅰ化合物，其合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式i化合物的制備方法，其特征在于，所述的氧化反應(yīng)是式vi化合物與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，所述的氧化劑為選自空氣、氧氣、臭氧，氯單質(zhì)、溴單質(zhì)、碘單質(zhì)、ncs、nbs、二氯海因、三氯異氰尿酸鈉、對甲苯磺酰氯胺鈉、硫酰氯、氯化亞砜、kmno4、mno2、cr2o3、k2cr2o7、氯化鐵、鎢酸鈉，硝酸鐵、h2o2、雙氧水的硫脲或尿素、次氯酸、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、氯酸鈉、次溴酸、次溴酸鈉、溴酸、溴酸鈉、二乙酸碘苯、過氧甲酸、過氧乙酸、過氧二氯乙酸、過氧二氟乙酸、過氧三氟乙酸、過碳酸鈉、三氧化硫、硫酸、過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧單磺酸鉀、亞硝酸、二氧化氮、亞硝酸鈉、硝酸、硝酸鈉、硝酸鈰銨、取代以及無取代的硝基苯和過間氯苯甲酸中一種；優(yōu)選地，氧化反應(yīng)加入催化劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)在酸存在在進(jìn)行，所述的酸選自硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和固體超強(qiáng)酸中一種或多種。

4.一種式ii化合物的制備方法，其特包括如下步驟，式i化合物醚化反應(yīng)或氨化反應(yīng)制備得到式ii化合物，其合成路線如下：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式ii化合物的制備方法，其特征在于：

6.一種氟喹諾酮類藥物中間體式v的合成方法，其特特征在于，包括如下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式v制備方法，其特征在于，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和式ⅰ化合物優(yōu)選在縛酸劑存在下接觸制得式ⅲ，所述的縛酸劑選自有機(jī)堿或無機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為三乙胺、三正丁胺、吡啶、嗎啉中的至少一種；所述的無機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、鈉氫中一種；所述4-二氯-5-氟苯甲酰氯、縛酸劑和式ⅰ化合物的摩爾比為1：(1-2.5)：(1-1.5)，反應(yīng)的溫度為-25℃至150℃，優(yōu)選-10℃至50℃；反應(yīng)時間為2-5h，優(yōu)選時間為1-3h；優(yōu)選地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑dmf、nmp、dmac、dmi、dmso、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、環(huán)己烷中一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式v制備方法，其特征在于，當(dāng)y為nrcrd時，式i化合物與氨化試劑進(jìn)行氨化反應(yīng)制備得到式v化合物，所述氨化試劑為hnrcrd其中rc、rd分別獨(dú)立地選自h、任選取代的烷基、任選取代的芳香基或任選取代的雜芳基，優(yōu)選苯甲胺、n-甲基苯胺、二甲胺、甲胺、氨氣、乙胺和環(huán)丙氨中一種；優(yōu)選地，進(jìn)行氨化反應(yīng)時，氨化試劑可以是其水溶液，也可以采用其鹽溶液，優(yōu)選的鹽溶液為鹽酸鹽水溶液。所述的式ⅲ化合物與氨化試劑的摩爾比為1：1.0-1.5；所述氨化反應(yīng)的溫度為-25℃至130℃，優(yōu)選0℃至60℃；反應(yīng)時間為1-6h，優(yōu)選時間為3-4h。所述有機(jī)溶劑dmf、nmp、dmac、dmi、dmso、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、環(huán)己烷和水中一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式v制備方法，其特征在于，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和式ii化合物在傅酸劑的作用下制得式v化合物，其中所述反應(yīng)中的縛酸劑選自有機(jī)堿或無機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為三乙胺、三正丁胺、吡啶、嗎啉中的至少一種；所述的無機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、鈉氫中一種，優(yōu)選碳酸鈉；2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、縛酸劑和式ii化合物的摩爾比為1：(1-2.5)：(1-1.5)。

10.一種式a化合物，其中，z是氯、溴。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種氟喹諾酮類藥物中間體的合成方法，其包括如下步驟：1)2,4?二氯?5?氟苯甲酰氯和式Ⅰ化合物接觸制得式Ⅲ，然后進(jìn)一步反應(yīng)制得式Ⅴ，其合成路線如下：或2)2,4?二氯?5?氟苯甲酰氯和式Ⅱ化合物接觸制得式Ⅴ；其合成路線如下：其中，取代基的定義如說明書所定義。

技術(shù)研發(fā)人員：李星強(qiáng)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：帕潘納（北京）科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24