本發明涉及一種手性醇類化合物的制備方法。

背景技術：

1、手性醇是有機物中一種常見且重要的結構。手性醇類化合物的合成在醫藥，農藥，天然產物以及手性試劑的合成中具有重要的研究意義。目前手性醇類化合物的合成主要有兩種策略：其一：前手性化合物的不對稱轉化，如酮的不對稱還原，親核試劑對醛的立體選擇性加成，不對稱環氧開環等。盡管該類方法得到了廣泛的研究，但是目前仍然存在底物適用范圍有限，需要當量的手性試劑存在，難以合成具有挑戰性的手性三級醇等問題；其二：消旋醇的動力學拆分，或者動態動力學拆分，通常在酶催化下進行。該方法也存在顯著的缺點，如在動力學拆分中，一半的醇將會轉化為其它產物，即理論產物小于50％；動態動力學拆分通過兩種異構體之間的互相轉化克服了理論產率的限制，但是，通常要找到一個能與酶兼容的消旋化試劑是非常困難的。此外，拆分的方法也僅局限于手性二級醇的合成中。

2、去消旋化反應合成手性醇，即通過醇分子內化學鍵的斷裂和重新生成，從消旋醇出發直接實現單一手性醇的富集。該方法概念簡單，且在合成中具有獨特的魅力，與上述兩種手性醇的構建方法相比，其優點在于：無需構建醇的非手性前體，可直接實現消旋醇到手性醇的轉化；且理論上可以實現100％的產率，不會造成原料的浪費；同時操作簡單，條件溫和，可在催化量的手性試劑下實現。與此同時，該過程的順利實現也面臨巨大的挑戰，需要同時克服熱力學及動力學上的難題。2021年，胡喜樂課題組使用串聯的氧化還原策略，在兩種互相兼容的非手性脫氫光催化劑ni-cds和noyori不對稱氫化催化劑的共同作用下，在光催化，外加氫氣作為還原劑條件下實現了芐醇類底物的去消旋化。

技術實現思路

1、本發明所要解決的技術問題是現有技術中手性醇類化合物的制備工藝單一，為此，本發明提供了一種新的手性醇類化合物的制備方法。該方法僅需加入鈦催化劑和一種手性配體，不需額外加入任何氧化劑或還原劑，僅通過一步反應，即可在光催化下順利將一系列非手性醇的去消旋化合成手性醇，該反應能非常好的控制反應的立體選擇性。

2、本發明提供了一種手性醇類化合物的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，在光照、無水的條件下，將非手性醇類化合物在鈦催化劑、配體、堿的存在下進行反應，得到手性醇類化合物；

3、所述制備方法為以下方法一、方法二或方法三：

4、方法一、所述非手性醇類化合物為如式i所示的化合物,所述手性醇類化合物為如式i-1所示的化合物、如式i-2所示的化合物、如式i-3所示的化合物或如式i-4所示的化合物；

5、

6、方法二、所述非手性醇類化合物為如式ii所示的化合物，所述手性醇類化合物為如式ii-1所示的化合物或如式ii-2所示的化合物；

7、

8、方法三、所述非手性醇類化合物為如式iii所示的化合物，所述手性醇類化合物為如式iii-1所示的化合物或如式iii-2所示的化合物；

9、

10、其中，環a為4-20元環烷基、4-10元雜環烷基或6-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個；所述6-10元雜芳基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個；

11、環b為4-20元雜環烷基；所述4-20元雜環烷基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個；

12、r1為未取代或一個或多個r1-0取代的c1-c6烷基、未取代或一個或多個r1-1取代的6-10元芳基，或未取代或一個或多個r1-2取代的6-10元雜芳基，所述6-10元雜芳基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個；

13、r2為氫或未取代或一個或多個r2-1取代的c1-c6烷基；

14、r3和r4各自獨立地為未取代或一個或多個r3-1取代的6-10元芳基；

15、r5為氨基保護基；

16、r6為氫、未取代或一個或多個r6-1取代的c1-c6烷基或未取代或一個或多個r6-2取代的6-10元芳基；

17、r7和r8為未取代或一個或多個r8-1取代的c1-c6烷基、未取代或一個或多個r8-2取代的6-10元芳基、或氨基保護基；

18、m和n各自獨立地為0、1、2或3；

19、r1-0、r1-1、r1-2、r2-1、r3-1、r6-1、r6-2、r8-1和r8-2各自獨立地為鹵素、未取代或一個或多個r1-1-1取代的c1-c6烷基、未取代或一個或多個r1-1-2取代的c1-c6烷氧基、未取代或一個或多個r1-1-3取代的c1-c6烷硫基；

20、r1-1-1、r1-1-2和r1-1-3各自獨立地為鹵素；

21、所述鈦催化劑為四氯化鈦、四溴化鈦、四異丙氧基鈦和二茂基二氯化鈦(ticp2cl2)中的一種或多種；

22、所述配體為手性雙噁唑啉類配體、

23、所述光照的波長為360-400nm。

24、在本發明某一實施方案中，某些基團的定義如下，未定義的基團同前所述(以下簡稱在某一方案中)：

25、在某一方案中，每一所述c1～c6烷基可獨立地為c1～c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基或乙基。

26、在某一方案中，每一所述c1～c6烷氧基可獨立地為c1～c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選甲氧基。

27、在某一方案中，每一所述c1～c6烷硫基可獨立地為c1～c4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，優選甲硫基。

28、在某一方案中，每一所述鹵素可為f、cl、br或i，優選f、cl或br。

29、在某一方案中，每一所述6-10元芳基可為苯基或萘基。

30、在某一方案中，每一所述6-10元雜芳基為9-10元雜芳基，雜原子選自n、o和s中的1種，雜原子數為1個，例如苯丙環氧己烷基、苯并呋喃基或苯并噻酚基。

31、在某一方案中，每一所述4-20元環烷基為4-15元環烷基，優選4-7元環烷基，例如環丁烷基、環戊烷基、環己烷基或環庚烷基。

32、在某一方案中，每一所述4-10元雜環烷基為4-6元雜環烷基，雜原子選自n、o和s中的1種，雜原子數為1個，例如環氧戊烷基、環氧己烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、氮雜環己烷基；最優選為6元雜環烷基，雜原子選自n、o和s中的1種，雜原子數為1個，例如環氧己烷基或氮雜環己烷基。

33、在某一方案中，每一氨基保護基為本領域常規的氨基保護基，例如叔丁基氧羰基。

34、在某一方案中，環a為4-20元環烷基或4-10元雜環烷基，優選為4-20元環烷基；所述4-10元雜環烷基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基中的雜原子優選選自n、o和s中的1種，雜原子數為1個。

35、在某一方案中，r1為未取代或一個或多個r1-1取代的6-10元芳基(例如苯基或萘基)，或未取代的6-10元雜芳基，所述6-10元雜芳基中的雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個。

36、在某一方案中，r2為氫或未取代的c1-c6烷基。

37、在某一方案中，r3和r4各自獨立地為未取代或一個或多個r3-1取代的6-10元芳基。

38、在某一方案中，r6為氫、未取代的c1-c6烷基或未取代或一個或多個r6-2取代的6-10元芳基。

39、在某一方案中，r7為氨基保護基。

40、在某一方案中，r8為未取代的c1-c6烷基或氨基保護基。

41、在某一方案中，環a中，當所述雜環烷基或雜環芳基包含n原子時，n原子上連接有氨基保護基。

42、在某一方案中，環b中，當所述雜環烷基包含n原子時，n原子上連接有氨基保護基。在某一方案中，r1-1為鹵素、未取代或一個或多個r1-1-1取代的c1-c6烷基、未取代或一個或多個r1-1-2取代的c1-c6烷氧基、未取代的c1-c6烷硫基。

43、在某一方案中，r3-1為鹵素、未取代的c1-c6烷氧基。

44、在某一方案中，環a為環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環氧戊烷基、環氧己烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基或苯丙環氧己烷基。

45、在某一方案中，如式i所示的化合物中，環a為a端與羥基相連；優選

46、在某一方案中，如式i所示的化合物中，環a為a端與羥基相連；優選為

47、在某一方案中，環b為環氧己烷基、氮雜環戊烷基或氮雜環己烷基；優選氮雜環己烷基。

48、在某一方案中，如式iii所示的化合物中，環b為優選

49、在某一方案中，r1-1為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基。

50、在某一方案中，r2為氫或乙基。

51、在某一方案中，r1為苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲硫基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、b-萘基、6-苯并呋喃基或5-苯并噻酚基。

52、在某一方案中，r3為苯基或4-溴苯基。

53、在某一方案中，r4為苯基或4-甲氧基苯基。

54、在某一方案中，r3-1為溴或甲氧基。

55、在某一方案中，r5為4-甲基苯磺酰基。

56、在某一方案中，r6為氫、甲基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基。

57、在某一方案中，r7為叔丁氧羰基。

58、在某一方案中，r8為甲基或叔丁氧羰基。

59、在某一方案中，m為0、1或3。

60、在某一方案中，n為0或1。

61、在某一方案中，如式i所示的化合物為如式1所示的化合物、如式2所示的化合物、如式3所示的化合物或如式4所示的化合物；優選為如式1所示的化合物、如式2所示的化合物或如式3所示的化合物；

62、

63、在某一方案中，如式ii所示的化合物為如式5所示的化合物或如式6所示的化合物；優選為如式5所示的化合物；

64、

65、在某一方案中，如式iii所示的化合物為消旋的化合物，即如式7所示的化合物和如

66、式8所示的化合物物質的量的比例為1:1

67、

68、在某一方案中，如式1所示的化合物為順式-2-苯基環戊-1-醇、順式-2-(4-甲氧基苯基)環戊-1-醇、順式-2-(4-三氟甲氧基苯基)環戊-1-醇、順式-2-(4-氯苯基)環戊-1-醇、順式-2-(2-甲基苯基)環戊-1-醇、順式-2-(3-甲硫基苯基)環戊-1-醇、順式-2-(b-萘基)環戊-1-醇或順式-2-(5-苯并噻酚基)環戊-1-醇。

69、在某一方案中，如式2所示的化合物為反式-2-苯基環己-1-醇、反式-2-(4-甲氧基苯基)環己-1-醇、反式-2-(4-氟苯基)環己-1-醇、反式-2-(3-三氟甲基苯基)環己-1-醇、反式-2-(6-苯并呋喃基)環己-1-醇、反式2-苯基環庚-1-醇。

70、在某一方案中，如式3所示的化合物為反式2-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁-1-醇或反式2-乙基-2-(4-甲氧基苯基)環丁-1-醇。

71、在某一方案中，如式5所示的化合物為反式n-(2-羥基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺、反式n-2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺或反式n-2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺。

72、在某一方案中，如式iii所示的化合物為1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、n-叔丁氧羰基-3-苯基哌啶-3-醇、n-叔丁氧羰基-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-醇、n-叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基-3-氟苯基)哌啶-3-醇、n-叔丁氧羰基-3-甲基-3-羥基哌啶或n-叔丁氧羰基-3,5,5-三甲基-3-羥基哌啶。

73、在某一方案中，如式i-1所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

74、

75、在某一方案中，如式i-2所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

76、

77、在某一方案中，如式i-3所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

78、

79、在某一方案中，如式ii-1所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

80、

81、在某一方案中，如式iii-1所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

82、

83、在某一方案中，如式iii-2所示的化合物選自以下化合物中的任一個：

84、

85、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述手性雙噁唑啉類配體優選為優選

86、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式i所示的化合物為所述配體為時，所述方法一的產物為

87、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式i所示的化合物為所述配體為時，所述方法一的產物為

88、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式i所示的化合物為所述配體為時，所述方法一的產物為

89、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式i所示的化合物為所述配體為時，所述方法一的產物為

90、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式ii所示的化合物為所述配體為手性雙噁唑啉類配體，所述手性雙噁唑啉類配體為時，所述方法二的產物為

91、所述手性醇類化合物的制備方法中，當所述如式ii所示的化合物為所述配體為手性雙噁唑啉類配體，所述手性雙噁唑啉類配體為時，所述方法二的產物為所述手性醇類化合物的制備方法中，方法三中當r6為氫，所述配體為時，所述方法三的產物為

92、所述手性醇類化合物的制備方法中，方法三中，當r6為未取代或一個或多個r6-1取代的c1-c6烷基或未取代或一個或多個r6-2取代的6-10元芳基，所述配體為時，所述方法三的產物為

93、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述鈦催化劑為四氯化鈦、四溴化鈦和四異丙氧基鈦中的一種或多種，優選四氯化鈦和/或四溴化鈦，更優選四氯化鈦。

94、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述堿為無機堿和/或有機堿；所述無機堿優選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、磷酸鈉和磷酸鋰中的一種或多種，更優選碳酸鈉；所述有機堿優選為二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的一種或多種，更優選二異丙基乙基胺。

95、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述溶劑為烷烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和芳香烴類溶劑中的一種或多種；所述烷烴類溶劑優選鏈烷烴類溶劑和/或環烷烴類溶劑，所述鏈烷烴優選為正己烷、正庚烷和異辛烷中的一種或多種，所述環烷烴類溶劑優選為環己烷；所述鹵代烴類溶劑優選為二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述芳香烴類溶劑優選為甲苯。

96、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述鈦催化劑和所述非手性醇類化合物的摩爾比為本領域該類反應常規的摩爾比，例如0.001～0.5:1，優選0.005～0.2:1，更優選0.005～0.1:1，最優選0.01:1、0.02:1、0.04:1或0.08:1。

97、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述配體和所述非手性醇類化合物的摩爾比為本領域該類反應常規的摩爾比，例如0.001～1:1，優選0.005～0.6:1，更優選0.005～0.3:1，例如0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.08:1、0.12:1或0.16:1，最優選0.01:1、0.02:1、0.08:1或0.16:1。

98、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述堿和所述非手性醇類化合物的摩爾比為本領域該類反應常規的摩爾比，例如0.001～1:1，優選0.01～0.6:1，更優選0.04～0.3:1，例如0.04:1、0.08:1、0.12:1、0.16:1或0.3:1，最優選0.16:1或0.3:1。

99、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述堿和所述配體的摩爾比為本領域該類反應常規的摩爾比，例如1～5:1，優選1～3:1，更優選1.5:1、1.875:1、2:1或3:1。

100、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述非手性醇類化合物的物質的量濃度本領域該類反應常規的物質的量濃度，例如0.005～0.5mol/l，優選0.01～0.1mol/l，更優選0.01～0.05mol/l，最優選0.025mol/l。

101、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述光照的波長為365-395nm，例如365nm或395nm，優選395nm。

102、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述光照的光源為365-395nm的led，例如365nm或395nm的led，優選395nm的led。

103、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述光照的光強為0.02-2.00w/cm2，優選0.05-1.80w/cm2，例如0.1w/cm2、0.2w/cm2、0.4w/cm2、0.6w/cm2或1.6w/cm2，優選0.8w/cm2。

104、所述手性醇類化合物的制備方法中，反應溫度為本領域該類反應常規的反應溫度，例如-60～30℃，優選-40～20℃，例如0℃、20℃，最優選0℃或20℃。

105、所述手性醇類化合物的制備方法可在有氧或無氧條件下進行，優選在無氧條件下進行。

106、所述手性醇類化合物的制備方法中，反應時間為本領域該類反應常規的反應時間，例如2～72小時，優選4～48小時，更優選4小時、6小時、12小時、18小時、24小時或48小時。

107、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述方法一中，所述堿為碳酸鈉、碳酸鋰、磷酸鈉和二異丙基乙胺中的一種或多種，優選碳酸鈉、碳酸鋰和磷酸鈉中的一種或多種。

108、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述方法二中，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鋰、二異丙基乙胺和2,4,6-三甲基吡啶中的一種或多種，優選碳酸鈉和/或碳酸鉀。

109、所述手性醇類化合物的制備方法中，所述方法三中，所述堿為碳酸鈉。

110、如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：

111、術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

112、術語“烷基”是指具有指定的碳原子數(例如c1～c6)的直鏈或支鏈烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

113、術語“烷氧基”是指基團rx-o-，其中，rx為上文所定義的烷基。

114、術語“環烷基”是指具有指定的碳原子數(例如c3～c6)的、僅由碳原子組成的、飽和的單環環狀基團。環烷基包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

115、術語“雜環烷基”是指具有指定環原子數(例如5～10元)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)的環狀基團，其為飽和單環。雜環烷基包括但不限于氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基等。

116、術語“芳基”是指具有指定的碳原子數(例如c6～c10)的、僅由碳原子組成的環狀基團，其為單環或多環，且每個環均具有芳香性(符合休克爾規則)。芳基包括但不限于苯基、萘基等。

117、術語“雜芳基”是指具有指定環原子數(例如5～10元)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)的環狀基團，其為單環或多環，且每個環均具有芳香性(符合休克爾規則)。雜芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。

118、結構片段中的是指該結構片段通過該位點與分子中的其他片段連接。例如，是指環己基。

119、在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

120、本發明所用試劑和原料均市售可得。

121、本發明的積極進步效果在于：本發明的制備方法僅需加入鈦催化劑和一種手性配體，不需額外加入任何氧化劑或還原劑，僅通過一步反應，即可在光催化下順利實現一系列非手性醇的去消旋化反應，該反應能非常好的控制反應的立體選擇性。該方法從非手性醇出發，經一步光反應可直接高效，高立體選擇性的得到手性醇。本發明底物適用范圍廣泛，可適用于一系列不同環系的環狀仲醇、叔醇，除了常見的五元環、六元環醇外，在合成上具有挑戰性的四元環醇，以及7至15元的中環及大環的醇類也能得到很好的結果。從醇的結構和功能方面，本發明適用于一系列藥物分子中常見骨架結構的環狀哌啶仲醇，叔醇等。此外，除了環狀醇外，本發明也可以拓展到鏈狀醇，例如，氨基醇這一類重要的合成骨架也能實現很好的去消旋化。