本發明涉及生物醫用材料制備，具體涉及一種具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇及其制備方法和應用。

背景技術：

1、腫瘤仍然是威脅人類健康的重要原因。放射治療是目前臨床領域重要的治療措施之一，超過50%癌癥患者會用到放射治療。然而，由于細胞對x射線的吸收和利用率較低，單獨使用放射治療的治療效果并不明顯，往往需要高的輻射劑量，而這難免會對人體正常組織造成損傷。使用具有生物相容性良好的納米材料作為放療增敏劑，能夠通過物質與x射線的相互作用而提升病灶區域的x射線利用效果增強腫瘤細胞殺傷作用，有望在避免對周圍正常組織產生過大輻射副作用的同時進一步降低x射線輻射總劑量。因此，開發具有高效x射線利用率的納米材料是提升腫瘤放射治療領域的一個重要方向。

2、鉍是目前非輻射元素中最重的元素，因此對x射線的吸收和衰減系數很高，其k邊吸收能高達90.5?kev,也被稱為“綠色元素”。早在上個世紀，含鉍化合物就被用于治療胃腸道疾病等，并被報道具有良好的治療效果和生物安全性。因此，近年來鉍的納米材料被廣泛用于放射增敏劑和ct造影劑，表現出巨大的潛力。然而上述材料集中于確定分子結構的二元或三元化物，缺少對于其他鉍基材料的功能探索，尚不足以揭示鉍基材料在放射治療中的重要性能。此外，上述材料往往引入人體所不具備的其他元素等，勢必對材料的應用造成一定的限制。通過研究已有含鉍藥物的生理學功能，可以發現鉍氧結構是主要成分，因此圍繞鉍氧結構開展新型鉍基材料的探索是開發新型鉍基造影劑的重要策略，然而僅有部分工作涉及到微米尺度的團簇結構構筑，可控制備納米尺度鉍氧團簇的相關制備及應用研究尚未見報道。

3、因此，本領域的技術人員一直致力于開發一種具有獨特結構的鉍氧納米團簇，用作放射治療增敏劑，從而更有效殺死腫瘤細胞。通過模擬臨床活性成分，探究鉍氧納米團簇的構筑方法、結構與性能調控方式，并通過膀胱癌模型揭示鉍基納米材料在放射治療中的更多特性，具有非常重要意義和廣泛的應用前景。

技術實現思路

1、鑒于此，本發明的目的在于提供一種具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇及其制備方法和應用，解決目前無機-有機雜化材料難制備、組裝結構難以控制的難題，一步法實現了甲基丙烯酸單體復合的鉍氧團簇的構筑，其具有類似竹子的納米形貌，并存在竹節結構。納米團簇在膀胱癌細胞內吞后表現出明顯的毒性，并實現了在x射線輻照下的高效膀胱癌細胞增殖抑制。本發明首次報道了具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇，并在機理上探究了納米結構的調控方式，同時為膀胱癌的治療提供了潛在的納米制劑，具有極高的納米材料構筑及臨床診療效益。

2、本發明提供的技術方案如下：

3、<第一方面>

4、一種具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇的制備方法，包括以下步驟：

5、s1、將含鉍化合物在一定的溫度下溶解在有機溶劑中形成含鉍有機溶液；

6、s2、向含鉍有機溶液中添加甲基丙烯酸鈉，在一定的溫度下反應一段時間；收集反應產物，獲得具有類竹節結構的鉍氧有機雜化納米團簇。

7、步驟s1中，含鉍化合物包括硝酸鉍、氯化鉍、醋酸鉍中的一種或幾種。

8、進一步，所述含鉍化合物包括硝酸鉍。優選的，所述的硝酸鉍采用水合硝酸鉍。更進一步，所述水合硝酸鉍包括五水合硝酸鉍。

9、步驟s1中，含鉍有機溶液中，含鉍化合物的濃度為0.06~0.03g/ml；

10、和/或，步驟s1中，有機溶劑包括二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、n,n-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

11、和/或，步驟s1中，溫度條件為70-90oc。

12、含鉍化合物和甲基丙烯酸鈉的質量比為1.5:1-3:1。

13、步驟s2中，從反應液中收集反應產物的步驟為，將反應液離心，收集沉淀，洗滌、離心，干燥后獲得所述具有類竹節結構的鉍氧有機雜化納米團簇。

14、步驟s2中，反應的溫度：70-90℃；反應的時間：10-12小時。

15、步驟s2中，離心條件：10000?-12000rpm，5-10分鐘。

16、<第二方面>

17、本發明提供一種如上所述的制備方法制備獲得的具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇。

18、<第三方面>

19、一種高分子修飾的具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇的制備方法，包括如下步驟：將具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇分散在有機溶劑a中形成分散液a，分散液a中加入磷脂類化合物溶液后超聲一段時間；離心，收集沉積到離心管底的物質，洗滌，重新分散于溶劑b中形成分散液b；分散液b中加入高分子親水改性物質，攪拌一段時間，溶劑揮發后獲得高分子親水修飾的具有類竹節結構的鉍氧有機雜化納米團簇材料。

20、分散液a中，具有類竹節結構的鉍氧有機雜化納米團簇的濃度為10?-20mg/ml。

21、所述磷脂類化合物包括1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸酯鈉鹽（dopa）。

22、磷脂類化合物溶液的制備方法為：將磷脂類化合物溶解于有機溶劑（如氯仿）中，制備成質量濃度為2-5mg/ml的磷脂類化合物溶液。

23、所述高分子親水改性物質包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇5000（dspe-mpeg5000）、甲氧基聚乙二醇2000衍生物（mpeg2000）、殼聚糖、聚多巴胺中的一種或幾種。

24、具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇與磷脂類化合物的用量比為2:1-10:1。

25、步驟s3中，所述具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇、磷脂類化合物、高分子親水改性物質的質量比為2:1:1-10:1:1。

26、本發明的高分子修飾的具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇材料。

27、所述的具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇材料平均長度尺寸為80-200?nm，寬度尺寸為40-50nm。且分散性良好，具體尺寸可通過實驗條件控制。

28、本發明納米團簇是在制備過程中自發形成了具有類竹節結構。

29、所述納米團簇后續表面修飾有親水高分子甲氧基聚乙二醇2000衍生物等，用以提升生物相容性。

30、所述的制備方法制備獲得的具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇也屬于本發明的保護范圍。

31、與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

32、1、首先，現有技術尚不存在具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇的構筑方法。本發明方法首先提出了一種穩定的制備策略，并揭示了可以對納米結構的長度尺寸進行調節。

33、2、本發明解決目前無機-有機雜化材料難制備、組裝結構難以控制的難題，一步法實現了甲基丙烯酸單體復合的鉍氧團簇的構筑，其具有類似竹子的納米形貌，并存在竹節結構。

34、3、選用具有對x射線高響應性的鉍元素為基體材料，利用甲基丙烯酸鈉單體作為結構調節劑，在合適溫度和投料比濃度下一步制備了具有類竹節結構的鉍氧甲基丙烯酸雜化納米團簇。通過調節反應濃度，該納米結構形貌重現性好。在表面修飾親水性高分子后，該納米團簇能夠被膀胱癌細胞吞噬，表現出一定的生物毒性，并在x射線照射下膀胱癌細胞的增殖被進一步抑制。