本發明涉及藥物化學和化妝品領域，具體涉及一類多酚酪氨酸酶抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術：

1、急性或持續的陽光照射，以及內分泌水平調節的相關波動，均可能會導致皮膚色素沉著過度，進而引發一系列急性或慢性皮膚病。這種色素沉積的加劇不僅提升了罹患炎癥、代謝紊亂和神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病及亨廷頓氏病）乃至癌癥的風險，而且直接關乎個體的外在美觀，容易導致容貌焦慮，進而造成巨大的心理壓力，誘發一系列社會性問題。鑒于此，醫療與化妝品領域對能夠有效對抗色素沉著的產品需求持續攀升，皮膚美白產品市場亦呈現出蓬勃發展的態勢。

2、色素沉著過度通常是由于皮膚中黑色素的過度沉積所致。目前，有兩種主要途徑可用于治療色素沉著過度。一是調控制黑色素的產生，二是阻斷黑色素小體的轉移。其中，抑制黑色素合成和降低黑色素濃度是治療色素沉著過度相關疾病的重要策略。酪氨酸酶（tyrosinase，tyr），作為一種多亞基、雙核含銅金屬酶，是一種僅由黑素細胞表達的跨膜蛋白。作為限速酶，tyr在黑色素合成中起著至關重要的作用，因此，其已被廣泛視為抑制色素沉著的關鍵靶點。此外，在黑色素瘤細胞中，黑色素也會過量分泌。研究證明，tyr抑制劑通過抑制黑色素瘤中tyr的活性并抑制黑色素的合成，可以發揮增強抗腫瘤藥物藥效的作用。因此，tyr抑制劑可作為黑色素瘤的輔助增效藥物。

3、tyr抑制劑憑借其強效的tyr抑制活性，在治療色素沉著過度方面展現出廣泛的應用前景，能夠有效減少黑色素生成，進而減輕色素沉積，實現肌膚的美白效果。現有的tyr抑制劑可分為天然、半合成和合成三大類。然而，僅有極少數相關tyr抑制劑能夠應用于臨床治療和皮膚美白產品中。現有技術中，公開號為cn115353548a的專利說明書公開了一種具有美白功效的珍珠貝酪氨酸酶抑制肽及其應用，該珍珠貝酪氨酸酶抑制肽的序列為：wll（trp-leu-leu）；公開號為cn118108601a的專利說明書公開了一種厚樸酚衍生物，其可用于制備酪氨酸酶抑制劑，以及用于制備抑制酪氨酸酶活性而實現美白的化妝品。

4、目前報道的大多數tyr抑制劑，甚至包括一些臨床上使用的皮膚美白劑，都存在著明顯的缺點，如水溶性過高、滲透性差、皮膚吸收率低、穩定性不足，這些問題可能會導致皮膚刺激、過敏和毒性等不良反應，從而限制了其在臨床治療和化妝品行業的廣泛應用。因此，研發安全、高效且穩定的新型tyr抑制劑，對于治療色素沉著過度和實現皮膚美白具有重要的臨床意義和社會價值。

技術實現思路

1、本發明通過藥效團雜合策略對近年來報道的代表性tyr抑制劑的關鍵藥效團進行雜合，獲得了一系列新型多酚類tyr抑制劑。此類化合物有希望改善現有tyr抑制劑的不足，同時提高其抗色素沉著活性。此外，本發明還對其制備方法和藥理活性進行了研究。

2、多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體，所述多酚酪氨酸酶抑制劑的結構通式如（i）所示：

3、（i）；

4、其中：

5、r1為兩個以上的羥基取代基；

6、r2為含氮原子的直鏈或環狀二胺結構；

7、r3為取代或未取代的芳香基團或芳香烯丙基團。

8、進一步的，式（i）中：

9、r1為二羥基取代基；

10、r2為c2-3的含氮原子直鏈二胺結構，或c6的含氮原子環狀二胺結構；

11、r3為取代或未取代的芳環，或者芳環或芳雜環取代的烯丙基團。

12、更進一步的，式（i）中：

13、r1為2,4-二羥基或3,5-二羥基，優選為2,4-二羥基，可進一步提高對酪氨酸酶的抑制活性，ic50可低至納摩爾級別；

14、r2選自以下結構：、或；

15、r3選自以下結構：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

16、具體的，所述多酚酪氨酸酶抑制劑可選自如下結構所示的化合物a1-a19和b1-b36：

17、；

18、。

19、本發明還提供了所述的多酚酪氨酸酶抑制劑的制備方法，合成路線包括：

20、；

21、所述制備方法包括步驟：

22、取代或未取代的肉桂酸1與boc（叔丁氧羰基）保護的二胺2進行縮合反應得到中間體3；

23、boc保護的二胺2與芳香或芳香烯丙基羧酸5進行縮合反應得到中間體7；

24、中間體3或7脫去boc保護基得到中間體4或8；

25、中間體4與芳香或芳香烯丙基羧酸5進行縮合反應得到中間體6；

26、中間體6經脫甲基反應得到如式（i）所示的多酚酪氨酸酶抑制劑a1-19、b1-16；

27、中間體8與3,5-二羥基取代肉桂酸9進行縮合反應得到如式（i）所示的多酚酪氨酸酶抑制劑b17-36。

28、本發明還提供了所述的多酚酪氨酸酶抑制劑或其可藥用鹽或其溶劑化物或其對映異構體或其非對映異構體在制備抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物或化妝品中的應用。所述抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物的靶點為tyr。

29、作為一個總的發明構思，本發明還提供了一種抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物，含有安全有效量的所述的多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體。所述抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物還可包括藥理上可接受的鹽、賦形劑、載體中的至少一種。

30、本發明與現有技術相比，有益效果有：

31、本發明基于合理藥物設計原則，設計合成了具有tyr抑制活性的潛在抗色素沉著活性的新型小分子化合物。

32、本發明化合物在設計上采用了藥效團雜合策略，以已報道的具有高tyr抑制活性的酚類化合物為先導，引入了可提高tyr抑制活性的二胺結構作為連接臂，將優勢結構融合于一個分子中，提高了tyr抑制活性，并且能夠顯著改善色素沉著狀況。

技術特征：

1.多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體，其特征在于，所述多酚酪氨酸酶抑制劑的結構通式如（i）所示：

2.根據權利要求1所述的多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體，其特征在于，式（i）中：

3.根據權利要求1所述的多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體，其特征在于，式（i）中：

4.根據權利要求1所述的多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體，其特征在于，所述多酚酪氨酸酶抑制劑選自如下結構所示的化合物a1-a19和b1-b36：

5.根據權利要求1-4任一項所述的多酚酪氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，合成路線包括：

6.根據權利要求1-4任一項所述的多酚酪氨酸酶抑制劑或其可藥用鹽或其溶劑化物或其對映異構體或其非對映異構體在制備抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物或化妝品中的應用。

7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物的靶點為tyr。

8.一種抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物，其特征在于，含有安全有效量的權利要求1-4任一項所述的多酚酪氨酸酶抑制劑，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，或其對映異構體，或其非對映異構體。

9.根據權利要求8所述的抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物，其特征在于，所述抗色素沉著、抗黑色素瘤的藥物還包括藥理上可接受的鹽、賦形劑、載體中的至少一種。

技術總結
本發明公開了一類多酚酪氨酸酶抑制劑及其制備方法和應用。本發明基于合理藥物設計原則，通過藥效團雜合策略，設計合成了具有潛在抗色數沉著活性的新型多酚酪氨酸酶抑制劑。本發明化合物在設計策略上引入了結構可調性強，可改善類藥性以及可提高酪氨酸酶抑制活性的二胺連接臂。在體外實驗中，大多數的抑制活性超過了對照藥曲酸。值得注意的是，所設計的一些化合物的IC50值達到了納摩爾級別。本發明的新型多酚類酪氨酸酶抑制劑，有望為抗色素沉著藥物發現提供潛在的候選分子。

技術研發人員：白仁仁,陳文超,蔣筱瑩,孫寅炎,王嘉輝,文豪
受保護的技術使用者：杭州師范大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24