本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種紫杉醇前藥及其制備方法和應用。

背景技術：

1、紫杉醇(paclitaxel，ptx)是最初從紫杉莖葉中分離得到的一種結構復雜的抗腫瘤三環二萜類化合物。ptx是白色結晶粉末，無臭、無味，水溶性差，但易溶于有機溶劑，其分子式為c47h51no14，分子量為853.92。自其發現后，各種對其研究與開發接踵而至。隨著人們對于其研究的深入進展，紫杉醇的作用機制被詳細闡述：ptx可結合并穩定微管中的β-微管蛋白，導致平行微管束的形成并抑制細胞周期g2-m期的細胞分裂；與此同時，紫杉醇也可以通過多種不同的方式引起細胞凋亡，涉及多種分子信號通路的激活和調控，其中包括bcl-2家族蛋白的失衡、caspase級聯反應的激活、線粒體膜電位的降低以及dna的斷裂等。

2、

3、紫杉醇是最為暢銷的天然抗腫瘤藥物之一。由于紫杉醇具有廣譜的抗腫瘤活性，在臨床上已經廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸鱗癌和肺癌的治療。然而，由于紫杉醇水溶性差，心臟和神經毒性高，易產生骨髓抑制與耐藥性，其臨床應用受到了一定限制。故而，增加其有效性與成藥性的研究一直是紫杉醇開發的熱點與難點。

4、前藥，泛指通過不同的修飾手段，使得具有藥物活性的化合物即母體藥物轉化為在體外是無活性的，但在體內能通過特定轉化途徑重新釋放活性藥物分子的物質。

5、在腫瘤發生與發展的過程中，腫瘤細胞內氧化還原狀態的變化可以調節信號傳導和死亡調控。ros是一類自由基的總稱，是在細胞代謝過程中由于氧化還原狀態變化而產生的一類副產物。過氧化氫，單線態氧，超氧陰離子和羥基自由基等都屬于ros。在正常細胞內，其可以被快速清除，而由于腫瘤細胞的氧化還原水平更高，其ros水平遠高于正常細胞。諸多研究表明，相比正常細胞（<1mm），腫瘤細胞會產生幾十甚至上千倍濃度更高濃度的ros水平（>10mm）。

6、光動力療法，是采用光敏劑和激光激活光敏劑治療腫瘤的一種新方法。用特定波長照射病灶部位，能使選擇性聚集在病灶組織的光敏藥物活化，引發光化學反應破壞病灶。光動力療法(pdt)中的光敏藥物會將能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態氧。單態氧能與附近的生物大分子發生氧化反應，產生細胞毒性進而殺傷病變細胞。與傳統療法相比，pdt的優勢在于能夠進行精確有效的治療，這種療法的副作用也很小。

7、因此，急需一種光動力療法與化療療法相結合的前體藥物。

技術實現思路

1、發明目的：本發明的目的是提供一種光動力療法與化療療法相結合的紫杉醇前藥；本發明的另一目的是提供一種紫杉醇前藥的制備方法；本發明的另一目的是提供一種紫杉醇前藥的應用。

2、技術方案：本發明的一種如通式i或通式ⅱ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

3、其中，r1選自氫，c1-c6烷基；其中，r2選自c1-c6烷基。

4、進一步地，所述r1選自氫、c1-c6正烷基。

5、進一步地，所述r2選自c1-c6正烷基。

6、進一步地，所述r1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。

7、進一步地，所述r2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。

8、本發明實施例提供了以下優選化合物：

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11、

12、

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15、。

16、在一些優選的實施方式中，所述藥學上可接受的鹽包括但不限于通式i或通式ⅱ所示的化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸；還包括通式i或通式ⅱ所示的化合物與無機堿形成的酸式鹽。

17、本發明涉及的上述通式i或通式ⅱ所示的化合物還可以以其鹽、酯的形式存在，它們在體內轉化為通式i或通式ⅱ所示的化合物。例如，在本發明的范圍內，按照本領域已知的工藝，將本發明化合物轉化為藥學上可接受的鹽的形式，并且以鹽形式使用它們。

18、另一方面，本發明提供一種上述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，

19、

20、

21、

22、其中，r1選自c1-c6烷基。

23、另一方面，本發明提供一種上述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，

24、

25、

26、其中，r2選自c1-c6烷基。

27、另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含上述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

28、本發明的藥物組合物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、胃腸外施用、通過吸入噴霧施用或經由植入的貯庫施用。本發明的藥物組合物可單獨給藥也可與其他藥物聯合用藥。口服組合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于片劑、膠囊劑、乳劑以及混懸劑、分散物和溶液。常用的藥學上可接受的載體或賦形劑包括穩定劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑等。

29、無菌可注射組合物可按照本領域已知的技術使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。可以使用的藥學上可接受的載體和溶劑包括水、甘露醇、氯化鈉溶液等。

30、可以改變本發明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組合物和施用方式而言可以有效實現所需治療響應、對患者無毒的活性成分的量。所選擇的的劑量水平取決于多種因素，包括所用的具體的本發明的化合物或其鹽的活性、施用途徑、施用時間、所用的具體組合物的排泄速率、治療的持續時間、與所用的具體組合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、一般健康狀況和既往病史以及醫學領域中公知的類似因素。

31、另一方面，本發明提供一種上述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

32、優選地，所述腫瘤疾病為乳腺癌。

33、有益效果：與現有技術相比，本發明具有如下顯著優點：可以通過ros響應性連接臂封閉毒性位點，對腫瘤微環境高度響應，起到選擇性殺傷釋放的功效，對正常細胞毒性較低，而光敏片段可以用于促進前藥釋放，放大化療療效，也可以當做自顯影的片段，發揮活體成像功能，可以用于乳腺癌的精準治療。

技術特征：

1.一種如通式i或通式ⅱ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述r1選自氫、c1-c6正烷基。

3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述r2選自c1-c6正烷基。

4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述r1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。

5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述r2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。

6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：選自以下任一化合物：

7.一種權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：

8.一種權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：

9.一種藥物組合物，其包含權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

10.一種權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

技術總結
本發明公開了一種紫杉醇前藥及其制備方法和應用。本發明化合物及其藥學上可接受的鹽、酯可以通過ROS響應性連接臂封閉毒性位點，對腫瘤微環境高度響應，起到選擇性殺傷釋放的功效，對正常細胞毒性較低，而光敏片段可以用于促進前藥釋放，放大化療療效，也可以當做自顯影的片段，發揮活體成像功能，可以用于乳腺癌的精準治療。因此，本發明的紫杉醇前藥可以用于制備預防和/或治療與乳腺癌有關疾病的藥物。

技術研發人員：余文穎,耿永安
受保護的技術使用者：中國藥科大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24