一種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，將對硝基苯甲酸與氯化鈷粉末加入到2,5?二甲基芐胺溶液中，緩慢升溫，反應，降溫、洗滌，加入碳酸氫鉀溶液，再升溫，繼續(xù)反應，抽濾、洗滌，加入到乙二胺溶液中，升溫生成沉淀、過濾、減壓濃縮、再過濾，加入草酸溶液、濃縮、降溫濾出固體、脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸。
【專利說明】
-種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其設及一種普魯 卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 普魯卡因胺藥物用于陣發(fā)性屯、動過速、屯、房顫動和屯、房撲動，常與奎尼下交替使 用。本品屬Ia類抗屯、律失常藥。該藥可增加屯、房的有效不應期，降低屯、房、浦肯野纖維和屯、 室肌的傳導速度，通過升高闊值而降低屯、房、普肯野纖維、屯、室的興奮性，延長不應期及抑 制舒張期除極，降低自律性。對屯、肌收縮性的抑制作用較弱，可輕度減低屯、輸出量。間接抗 膽堿作用弱于奎尼下，小量即可使房室傳導加速，用量偏大則直接抑制房室傳導。本品有直 接擴血管作用，但不阻斷a受體。其代謝產物N-乙酷普魯卡因胺具有藥理活性。用量12μg/ml 時產生毒性反應。本品吸收較快而完全，廣泛分布于全身，75%集中在血液豐富的組織內。 表觀分布容積約1.75~2.化Ag。蛋白結合率為15%~20%。半衰期約為2~3小時，因乙酷 化速度而異，屯、、腎功能衰竭者可延長。約25%經肝臟代謝成N-乙酷普魯卡因胺。乙酷化速 度受遺傳因素影響，中國大多數(shù)人為快乙酷化型，乙酷化快者血中乙酷化代謝物可較原形 藥的濃度高2~3倍。飲酒可增加原形藥的乙酷化，因此原藥總的清除增加，血及尿中N-乙酷 普魯卡因胺與原藥比值也增加。N-乙酷普魯卡因胺的tl/泌約為6小時。腎功能障礙者體內 蓄積量可超過原藥;血液透析可清除原藥及N-乙酷普魯卡因胺。靜注后即刻起效。有效血藥 濃度2~lOiig/ml，中毒血藥濃度1化g/ml W上。該藥30%~60% W原形經腎排出，N-乙酷普 魯卡因胺主要經腎清除，原藥的6%~52% W乙酷化形從腎清除。對氨基苯甲酸作為普魯卡 因胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要 經濟意義。
[0003] 沈文斌(沈文斌，王慶鋒，陳偉興，白俊峰.對氨基苯甲酸合成新法[J].江蘇化工， 1997，01:28-53.)采用對苯二甲酸為原料經甲醋化、單皂化、氨解、化fmann降解等反應合成 對氨基苯甲酸，但是運種合成方法過于復雜，反應中間環(huán)節(jié)多，反應時間長，超過12小時，同 時反應收率也不高，低于70%，因此，縮短反應時間，提高反應收率，有必要提出一種新的合 成方法。

【發(fā)明內容】

[0004] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發(fā)明提出了一種普魯卡因胺藥物中間體對氨基 苯甲酸的合成方法。
[0005] -種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有回流冷凝器的反應容器中，加入對硝基苯甲酸(化學式2)0.26mol，氯 化鉆粉末0.32mol，2，5-二甲基節(jié)胺溶液600-700ml，緩慢升高溶液溫度至70-76°C，升溫過 程持續(xù)時間為3-4h，控制攬拌速度90-130巧m，反應70-90min;
[0007] B、降低溶液溫度至10-15°C，溶液用500-600ml硫酸鋼溶液洗涂，加入碳酸氨鐘溶 液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[000引 C、抽濾，濾餅用硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml乙二胺溶液中， 升高溶液溫度至60-65°C，生成沉淀，過濾，將濾液和洗涂液混合，減壓濃縮，再過濾，加入草 酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至10-16°C，濾出固體，脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸(化 學式1)。
[0009] 優(yōu)選的，所述的2,5-二甲基節(jié)胺溶液質量分數(shù)為20-29%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的硫酸鋼溶液質量分數(shù)為30-41 %。
[0011] 優(yōu)選的，所述的碳酸氨鐘溶液質量分數(shù)為25-36%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的硝基乙燒溶液質量分數(shù)為40-52%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的乙二胺溶液質量分數(shù)為50-63%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的草酸溶液質量分數(shù)為20-32%。
[0015] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為五氧化二憐、固體氨氧化鋼中的任意一種。
[0016] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技術】公開的合成方法，本發(fā)明提供的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯 甲酸的合成方法，反應時間大大縮短，反應收率也大大提高，同時本發(fā)明提供了一種新的合 成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【附圖說明】
[0019] 圖1是硫酸鋼溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為硫 酸鋼溶液的質量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0020] 圖2是碳酸氨鐘溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為 碳酸氨鐘溶液的質量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0021] 圖3是硝基乙燒溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為 硝基乙燒溶液的質量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0022] 圖4是乙二胺溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為乙 二胺溶液的質量分數(shù);縱坐標為反應收率。
【具體實施方式】
[0023] 實施例1:
[0024] -種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進行：
[0025] A、在安裝有回流冷凝器的反應容器中，加入對硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32111〇1，質量分數(shù)為24%的2,5-二甲基節(jié)胺溶液7001111，緩慢升高溶液溫度至76°(：，升溫過 程持續(xù)時間為4h，控制攬拌速度13化pm，反應90min;
[00%] B、降低溶液溫度至15°C，溶液用600ml質量分數(shù)為35%硫酸鋼溶液洗涂，加入質量 分數(shù)為30%碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0027] C、抽濾，濾餅用質量分數(shù)為45%硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml 質量分數(shù)為56%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至65°C，生成沉淀，過濾，將濾液和洗涂液 混合，減壓濃縮，再過濾，加入質量分數(shù)為27 %的草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至16 °C，濾出固體，五氧化二憐脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸30.63g，收率86%。
[002引實施例2:
[0029] -種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進行：
[0030] A、在安裝有回流冷凝器的反應容器中，加入對硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32mol，質量分數(shù)為20%的2，5-二甲基節(jié)胺溶液600ml，緩慢升高溶液溫度至70°C，升溫過 程持續(xù)時間為化，控制攬拌速度90巧m，反應70min;
[0031] B、降低溶液溫度至10°C，溶液用500ml質量分數(shù)為30%的硫酸鋼溶液洗涂，加入質 量分數(shù)為25 %碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45°C，保持70min;
[0032] C、抽濾，濾餅用質量分數(shù)為40%的硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到 300ml質量分數(shù)為50%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至60°C，生成沉淀，過濾，將濾液和洗 涂液混合，減壓濃縮，再過濾，加入質量分數(shù)為20 %的草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度 至1 (TC，濾出固體，五氧化二憐脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸28.44g，收率80 %。
[0033] 實施例3:
[0034] -種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步驟進行：
[0035] A、在安裝有回流冷凝器的反應容器中，加入對硝基苯甲酸0.26mol，氯化鉆粉末 0.32mol，質量分數(shù)為23%的2，5-二甲基節(jié)胺溶液650ml，緩慢升高溶液溫度至73°C，升溫過 程持續(xù)時間為化，控制攬拌速度12化pm，反應SOmin;
[0036] B、降低溶液溫度至12°C，溶液用550ml質量分數(shù)為36 %硫酸鋼溶液洗涂，加入質量 分數(shù)為28%碳酸氨鐘溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0037] C、抽濾，濾餅用質量分數(shù)為47%硝基乙燒溶液洗涂，將洗涂后的濾餅加入到300ml 質量分數(shù)為56 %乙二胺溶液中，升高溶液溫度至62 °C，生成沉淀，過濾，將濾液和洗涂液混 合，減壓濃縮，再過濾，加入質量分數(shù)為27%草酸溶液300ml，濃縮，降低溶液溫度至13°C，濾 出固體，固體氨氧化鋼脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸29.21g，收率82%。
[0038] 實施例1-3的反應時間均不超過8小時，且收率均高于80%，故本發(fā)明所提供的合 成方法比【背景技術】中的合成方法，反應時間大大縮短，收率大大提高。
[0039] 下面將實施例4-9與實施例1進行對比，研究反應中各溶液的質量百分比對收率的 影響。
[0040] 實施例4:
[0041] 將實施例1中的2,5-二甲基節(jié)胺溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料 配比與實施例1相同，得到反應收率如下：
[0042] 表一:2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響
[0043]
[0044] 由實施例4可知，2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率， 質量分數(shù)過低對反應收率的影響較大，而過高則影響不大，反應收率的峰值出現(xiàn)在2，5-二 甲基節(jié)胺溶液的質量分數(shù)為20-29 %時。
[0045] 實施例5:
[0046] 將實施例1中的硫酸鋼溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應收率如下：
[0047] 表二:硫酸鋼溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響 「rwviQl
[0049]由實施例5可知，硫酸鋼溶液的質量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反應 收率成正態(tài)分布(圖1 )，峰值出現(xiàn)在質量分數(shù)為30-41 %。
[(K)加]實施例6:
[0051] 將實施例1中的碳酸氨鐘溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應收率如下：
[0052] 表碳酸氨鐘溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響 [0nwl
[0054]由實施例6可知，碳酸氨鐘溶液的質量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反 應收率成正態(tài)分布(圖2 )，峰值出現(xiàn)在質量分數(shù)為25-36 %。
[0化5] 實施例7:
[0056] 將實施例1中的硝基乙燒溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應收率如下：
[0057] 表四：硝基乙燒溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響 [0化引
[0059] 由實施例7可知，硝基乙燒溶液的質量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反 應收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質量分數(shù)為40-52 %。
[0060] 實施例8:
[0061] 將實施例1中的乙二胺溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應收率如下：
[0062] 表五:乙二胺溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響
[0064]~由實施例8可知，乙二胺溶液的質量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反應 收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質量分數(shù)為50-63%。
[0(?日]實施例9:
[0066] 將實施例1中的草酸溶液的質量分數(shù)進行調節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應收率如下：
[0067] 表六:草酸溶液的質量分數(shù)對反應收率的影響 [006引
LQQ69」 由實施例9可知，反應收率會隨看早酸浴液的妨量分數(shù)的提高化升高，但妨量分數(shù) 高于20% W后，提升速度明顯放緩，故考慮成本，優(yōu)選的質量分數(shù)為20-32%。
[0070] W上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發(fā)明掲露的技術范圍內，根據(jù)本發(fā)明的技術 方案及其發(fā)明構思加 W等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 在安裝有回流冷凝器的反應容器中，加入對硝基苯甲酸0.26mol，氯化鈷粉末 0.32mol，2，5-二甲基芐胺溶液600-700ml，緩慢升高溶液溫度至70-76°C，升溫過程持續(xù)時 間為3-4h，控制攪拌速度90-130rpm，反應70-90min; B、 降低溶液溫度至10_15°C，溶液用500-600ml硫酸鈉溶液洗滌，加入碳酸氫鉀溶液 200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min; C、 抽濾，濾餅用硝基乙烷溶液洗滌，將洗滌后的濾餅加入到300ml乙二胺溶液中，升高 溶液溫度至60-65 °C，生成沉淀，過濾，將濾液和洗滌液混合，減壓濃縮，再過濾，加入草酸溶 液300ml，濃縮，降低溶液溫度至10-16Γ，濾出固體，脫水劑脫水，得對氨基苯甲酸。2. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的2，5-二甲基芐胺溶液質量分數(shù)為20-29%。3. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硫酸鈉溶液質量分數(shù)為30-41 %。4. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的碳酸氫鉀溶液質量分數(shù)為25-36%。5. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硝基乙烷溶液質量分數(shù)為40-52%。6. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的乙二胺溶液質量分數(shù)為50-63%。7. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的草酸溶液質量分數(shù)為20-32%。8. 如權利要求1所述的普魯卡因胺藥物中間體對氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一種。
【文檔編號】C07C227/04GK105924366SQ201610292434
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司