專(zhuān)利名稱(chēng)：2,4,5-三取代的咪唑及其作為抗菌劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌化合物領(lǐng)域，更具體而言，涉及2，4，5-三取代的咪唑化合物在治 療微生物感染中的用途。發(fā)明背景 目前急需具有廣譜抗菌活性的化合物來(lái)制備新的抗菌劑。由社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)微生物 病原體引起的感染性疾病的發(fā)病率增加是世界性的健康憂(yōu)患。有報(bào)道說(shuō)嚴(yán)重的侵入性感染 是癌癥治療以及骨髓移植和大外科手術(shù)的主要并發(fā)癥。感染也是患有血液惡性腫瘤和/或 AIDS的免疫妥協(xié)患者的主要憂(yōu)慮。在細(xì)菌性病原體中，目前多耐藥性已經(jīng)顯著增加。例如，金黃色葡萄球菌(耐甲氧 苯青霉素的或MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)已經(jīng)對(duì)大多數(shù)常用抗生素產(chǎn)生了耐藥 性，以至于對(duì)它們具有同樣活性的可利用的抗生素只有糖肽類(lèi)、萬(wàn)古霉素和替考拉寧。金 黃色葡萄球菌是引起醫(yī)院獲得性菌血癥的一個(gè)主要原因，菌血癥能引起從表淺皮膚感染 到致命疾病等廣范的疾病，如血流感染、心內(nèi)膜炎和肺炎(Diekema et al. Clin. Infect. Dis. 2001,32 :S114-132)。已經(jīng)對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的其它人病原體包括肺炎鏈球菌 (引起醫(yī)院感染的主要原因)和銅綠假單胞菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌(最普遍的社區(qū) 獲得性呼吸病原體；Hoban et al. Clin. Infect. Dis. 2001，32 :S81_93)。由于許多原因，真菌感染也成為主要的健康憂(yōu)患，所述原因包括當(dāng)前應(yīng)用的有限 數(shù)量的抗真菌劑、對(duì)以前的抗真菌劑耐藥的種類(lèi)的發(fā)生增加和對(duì)機(jī)會(huì)性真菌感染有危險(xiǎn)的 免疫妥協(xié)患者的人群增長(zhǎng)。最常見(jiàn)的臨床真菌分離物是白色假絲酵母(包括全部分離物的 約19%)。在一項(xiàng)研究中，將近40%的全部醫(yī)院獲得性感染死亡是由于真菌(Sternberg， Science, 1994，266 1632-1634)。因此，需要抗菌劑的新種類(lèi)以解決微生物對(duì)目前治療的耐藥性增長(zhǎng)的問(wèn)題和現(xiàn)存 抗生素抗慢生長(zhǎng)的有機(jī)體的普遍缺乏效力的問(wèn)題。已經(jīng)表明雜環(huán)化合物，特別是雜環(huán)吡咯衍生物具有廣譜生物活性。具有感興趣的 生物活性的一類(lèi)化合物是咪唑類(lèi)(含有5元雜環(huán)吡咯的衍生物)。具有不同取代模式的 咪唑衍生物的廣泛生物活性已有報(bào)道(Lee等，Nature 1994 327 739-745 ；Abdel-Meguid 等，Biochemistry, 1994,33 11671 ；Heerding 等，Bioorg Med. Chem. Lett. 2001, 11 2061-2065 ； Bu 等，Tetrahedron Lett. 1996,37 :7331_7334 ；Lewis JR. Nat. Prod. Rep. 1999， 16 389-418 ；Lewis JR.Nat. Prod. Rep. 1998，15 :417_437 和 371-395)。芳基-咪唑衍生物的生物活性已有報(bào)道，例如，這些化合物在癌細(xì)胞中能起多耐 藥調(diào)節(jié)劑(Zhang 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10 2603-2605)、p38 MAP 激酶抑制 齊[J (Adams 等.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11 867-2870, McLay et. al. Bioorg Med. Chem. 2001,9 :537_554)和細(xì)胞因子抑制劑(美國(guó)專(zhuān)利 5，656，644 ；5，686，455 ；5，916，891 ； 5，945，418 ；和 6，268，370)，以及細(xì)菌生長(zhǎng)抑制劑(Antolini etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 1023-1028)的作用。最新報(bào)道表明，三芳基-咪唑化合物能起p38MAP激酶抑制劑的作用(例如，參LoGrasso等，生物化學(xué)，1997，36 10422-10427)和起癌細(xì)胞中多耐藥調(diào)節(jié)劑的作用 (Sarshar 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000，10 2599-2601)。然而，發(fā)現(xiàn)這些化合物主 要是作為產(chǎn)生顏色的試劑(美國(guó)專(zhuān)利4，089，747 ；5，024，935 ；5，047，318 ；5，496，702 ； 5，514，550和5，693，589)和作為光聚合引發(fā)劑(美國(guó)專(zhuān)利6，117，609和6，060，216)，通常 它們以二聚體形式存在。提供背景技術(shù)是為了說(shuō)明申請(qǐng)人認(rèn)為與本發(fā)明可能相關(guān)的已知技術(shù)。其既不能作 為對(duì)本發(fā)明必要的解釋?zhuān)膊荒茏鳛閷?duì)本發(fā)明的限制。任一前述的信息構(gòu)成了本發(fā)明的現(xiàn) 有技術(shù)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類(lèi)具有抗菌活性的2，4，5_三取代的咪唑衍生化合
物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽作為抗菌劑的應(yīng)用
其中Rl為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基；R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、或取代的雜 芳基或R2和R3與它們所連的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，R4為氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈 烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨 基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代 的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽在治療或預(yù)防 需要這種治療的動(dòng)物中的細(xì)菌感染或與其相關(guān)的疾病或病癥中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)或其鹽的化合物在制備抗菌組合 物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了抑制微生物細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括使所 述微生物細(xì)胞與有效量的具有通式(I)的化合物或其鹽接觸。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種抗菌組合物，其包括有效量的具有通式(I) 的化合物或其鹽和載體、稀釋劑或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽
R3 ,R2
__f\R5 π
R9 ^AR7
R10 ‘
其中R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、或取代的雜 芳基，或R2和R3與它們所連的碳原子一起形成芳基或取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、或取代的雜芳基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽 其中Phl和Ph2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基；前提是該化合物不是下列3- (4，5- 二苯基-IH-咪唑 _2_ 基)甲基-IH-吲哚；3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-溴苯基)-5_苯基-IH-咪唑_2_基]甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-甲基苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-乙氧基苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4，5-二 (4-甲氧基二苯基)-IH-咪唑-2-基)-1_甲基-IH-吲哚;4,4' -[2-(2-苯基-IH-吲哚-3-基)-IH-咪唑-4，5-二基]二 [N，N-二甲基] 苯胺；4,4' -[2-(5-氯-IH-吲哚-3-基)-IH-咪唑-4，5-二基]二 [N，N-二甲基]苯 胺；2- (3-吲哚基)-4，5- 二 [4- ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二乙氨基)苯基]咪唑；
2- (2-苯基-3-吲哚基)-4，5_ 二 [4_ ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2- (2-氯-3-吲哚基)-4，5_ 二 [4_ ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2- (2-乙基羧基-3-吲哚基)-4，5_ 二 [4- ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2- (5-氯-3-吲哚基)-4，5_ 二 [4_ ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2- (5-氰基-3-吲哚基)-4，5- 二 [4_ ( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-硝基-3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽， 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷 基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基；χ 為 CRll 或N;y 為 CR12 或 N ；ζ 為 CR13 或 N ；r 為 CR14 或 N ；χ'為 CR15 或N;y'為 CR16 或N;ζ'為 CR17 或N;χ'為 CR18 或N;RlU R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、 酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán) 烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基；RlU R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、鏈烯基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧 基、氨基，酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基，、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷 基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基。


圖1描述了式I化合物對(duì)多耐藥性金黃色葡萄球菌(CMRSA-IB)的抗菌效果。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一類(lèi)2，4，5_三取代的咪唑化合物及它們作為抗菌劑的用途。在本 說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“抗菌”指抑制、預(yù)防或根除細(xì)菌和/或真菌的生長(zhǎng)或增殖和抑制、預(yù)防或根 除微生物感染的細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖。定義除非另有說(shuō)明，此處使用的所有技術(shù)或科技術(shù)語(yǔ)具有和本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通常理解的相同的意義。術(shù)語(yǔ)的定義如下術(shù)語(yǔ)〃鹵素〃指氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語(yǔ)〃羥基〃指基團(tuán)-0H。術(shù)語(yǔ)丨‘巰基丨‘指基團(tuán)-SH和-S (0) 0_2。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"指一個(gè)到十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的或環(huán)狀烷基。該術(shù)語(yǔ)還可 以舉例為這樣的基團(tuán)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正丁基、叔-丁基、1- 丁基(或2-甲 基丙基)、環(huán)丙基甲基、異戊基、正戊基、己基等。.術(shù)語(yǔ)"取代的低級(jí)烷基"指包括下述一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的低級(jí)烷基，所述基團(tuán)為羥 基、巰基、烷巰基、商素、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)雜烷 基、取代的環(huán)雜烷基、酰基、羧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、氰基。這些基團(tuán)可與低級(jí)烷基部分的碳原子連接。 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鏈烯基"指兩個(gè)到十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)"取代的低級(jí)鏈烯基"指包括下述一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的低級(jí)鏈烯基，所述基團(tuán) 為羥基、巰基、烷巰基、商素、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán) 雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、酰基、羧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、雜芳基、取代的雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、氰 基。這些基團(tuán)可與低級(jí)烷基部分的碳原子連接。術(shù)語(yǔ)〃鏈烯基〃指基團(tuán)-CR' =CR" R"丨，其中R'、R"、R"‘分別獨(dú)立地為 氫、鹵素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基等如 上定義的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)炔基"指兩個(gè)到十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基。術(shù)語(yǔ)"取代的低級(jí)炔基"指下述一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的低級(jí)炔基，所述基團(tuán)為羥基、 巰基、烷巰基、商素、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)雜烷基、 取代的環(huán)雜烷基、酰基、羧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、氰基。這些 基團(tuán)可與低級(jí)烷基部分的碳原子連接。術(shù)語(yǔ)"炔基"指基團(tuán)-C ε C-R'；其中R'為定義的氫、鹵素、低級(jí)烷基、取代的低 級(jí)焼基、 酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基等。術(shù)語(yǔ)〃烷基鏈烯基〃指基團(tuán)-R-CR' =CR" ‘ R"‘‘，其中R為低級(jí)烷基、或取代 的低級(jí)烷基、(CR' =CR" )11或-((三011-，其中11為1-8，1 〃 ‘、R" 〃分別獨(dú)立地選自 氫、鹵素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基，或如下定義的取代 的雜芳基。術(shù)語(yǔ)"烷基炔基"指基團(tuán)-R-Cecr'，其中R為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，R' 為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基或如下定義的取代的雜方基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指基團(tuán)-0R，其中R是低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、酰基、芳基、取 代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基，雜芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或 如下述定義的取代的環(huán)雜烷基。術(shù)語(yǔ)〃烷巰基〃表示基團(tuán)-SR、-S(O)n = H-R,其中R為低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷 基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的如下述定義的芳烷基。術(shù)語(yǔ)"酰基"指基團(tuán)-C(O)R,其中R為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代 的芳基。術(shù)語(yǔ)"芳氧基"指基團(tuán)-OAr，其中Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基、或如下述定義 的取代的雜芳基。術(shù)語(yǔ)〃氨基〃指基團(tuán)NRR'，其中R和R'可獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷 基、芳基、取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或如下述定義的取代的雜芳基或酰基.術(shù)語(yǔ)〃酰氨基〃指基團(tuán)-C(O)NRR'，其中和R和R'可獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、取 代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、如下述定義的取代的雜芳基。術(shù)語(yǔ)〃羧基〃指基團(tuán)-C(O)OR,其中R可獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、定義的取代的雜芳基等。術(shù)語(yǔ)"芳基"或"Ar"指具有至少一個(gè)芳香環(huán)(例如，苯基或二苯基)或多個(gè)稠 合環(huán)的芳香碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)(例如，1，2，3，4_四氫萘基，萘基，蒽基或菲基、 9-fIuorenyl 等).術(shù)語(yǔ)“取代的芳基“指任選被一個(gè)或多個(gè)功能基取代的芳基，所述功能基例如鹵 素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低 級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺 基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、雜烷基、取代的 雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基、磺胺或氰基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指具有單環(huán)(例如嗎琳基、吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠合環(huán)(例 如，萘基吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、吲嗪基、茚滿(mǎn)基或苯并[b]噻吩基)的且在環(huán)上含有至 少一個(gè)雜原子，如N、0或S的飽和、不飽和或芳香碳環(huán)。術(shù)語(yǔ)"取代的雜環(huán)基"指任選地被下述基團(tuán)取代的雜環(huán)，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、 巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取 代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基 、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、 芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、雜烷基、取代的雜烷基、 環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基、磺胺基或氰基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指代至少一個(gè)雜環(huán)為芳基的雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"取代的雜芳基"指任選被單個(gè)或多個(gè)功能基取代的單或多取代的雜環(huán)，所 述功能基例如鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、三氟甲基，低級(jí)鏈烯基、取代的 低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳 氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基，取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳 基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基、磺胺 基或氰基等。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指基團(tuán)-R-Ar，其中Ar為芳基，且R為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷 基，芳基可任選地為非取代的或被下述基團(tuán)取代的，所述基團(tuán)例如鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基、 烷硫基、三氟甲基，氨基，酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、 硝基、氰基、烷硫基、巰基、磺胺基等。術(shù)語(yǔ)〃雜烷基〃指基團(tuán)-R-Het，其中Het為雜環(huán)基且R為低級(jí)烷基，芳基可任選 地為非取代的或被下述基團(tuán)取代的，所述基團(tuán)例如鹵素、低級(jí)烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲 基，氨基，酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、烷 硫基、巰基、磺胺基等。術(shù)語(yǔ)〃雜芳基烷基〃指基團(tuán)-R-HetAr，其中HetAr為雜芳基且R為低級(jí)烷基或取 代的低級(jí)烷基，芳基可任選地為非取代的或被下述基團(tuán)取代的，所述基團(tuán)例如鹵素、低級(jí)烷 基、取代的低級(jí)烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、 氰基、烷硫基、巰基、磺胺基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指含有3到15個(gè)碳原子的環(huán)烷基或多環(huán)烷基。對(duì)多環(huán)烷基而言， 可以是多稠合環(huán)，其中最末端的環(huán)可以是芳香環(huán)(例如四氫化萘等).。術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)烷基"指包括一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述取代基例如鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低 級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺 基、羧基、芳基，取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷 基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基、磺胺或氰基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)雜烷基"指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子(例如N、0、S或P)取代 的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)雜烷基"指含有一個(gè)或多個(gè)此處定義的取代基的環(huán)雜烷基，所述 取代基如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、三氟甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳 基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基，烷硫基、巰基、磺胺基等。術(shù)語(yǔ)"烷基環(huán)烷基"指基團(tuán)-R-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基為環(huán)烷基且R為低級(jí)烷基或 取代的低級(jí)烷基。環(huán)烷基可任選地是非取代的或被下述基團(tuán)取代的，所述基團(tuán)為例如鹵素、 低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、三氟甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜 環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基，烷硫基、巰基、磺胺基等。I 2，4，5-三取代的咪唑化合物本發(fā)明提供通式⑴的化合物或其鹽 其中Rl為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基；R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基或取代的雜芳 基或者R2和R3與它們所連的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和R4為氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈 烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨 基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代 的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物包括下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽 其中R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基或取代的雜芳 基或者R2和R3與它們所連的碳原子一起形成芳基或取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基或取代的雜芳基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基 、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基。在另一實(shí)施方案中，式II的化合物不是3，3' -[5-(4_甲氧基苯基)-1Η-咪唑-2， 4-二基]二-IH-吲哚。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在式II的化合物中，如果R2選自苯基和取代的苯基 時(shí)，則R3選自雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基或取代的雜芳基、非苯基的芳基和非取代的苯 基的取代的芳基，或反之亦然。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在式II的化合物中，如果R2選自苯基和取代的苯基 時(shí)，則R3選自雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基，或取代的雜芳基，或反之亦然。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在式II的化合物中，當(dāng)R2和R3獨(dú)立地選自苯基和 取代的苯基時(shí)，則i)R2和R3不同時(shí)為苯基；或ii)R2和R3在相同位置上不具有相同的取代基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在式II的化合物中，當(dāng)R2選自苯基和被鹵素、烷基 或烷氧基取代的苯基時(shí)，則R3選自被鹵素、烷基或烷氧基以外的取代基取代的苯基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式II的化合物包括結(jié)構(gòu)式III的化合物或其鹽 其中Ph 1和Ph2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；RlO為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基；前提是所述化合物不是下列化合物3-(4，5-二苯基-IH-咪唑-2-基)-1_ 甲基 _1Η_ 吲哚；3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-溴苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-甲基苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；3-[4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-IH-咪唑-2-基]-1-甲基_1Η_吲哚；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硫基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)燒
18
3-[4-(4-乙氧基苯基)-5_苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基_1H_吲哚；3-[4，5-二 (4-甲氧基二苯基)-lH_咪唑-2-基)-1_甲基-1H-吲哚;4,4' _[2-(2-苯基-111-吲哚-3-基)-111-咪唑-4，5-二基]二[隊(duì)^二甲基] 苯胺；4,4' _[2-(5-氯-111-吲哚-3-基)-111-咪唑-4，5-二基]二[隊(duì)^二甲基]苯 胺；2-(3-吲哚基)-4，5-二 [4-( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(3-吲哚基)-4，5-二 [4-( 二乙氨基)苯基]咪唑；2-(2-苯基-3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(2-氯-3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑；2_(2_乙基羧基-3-吲哚基)_4，5_ 二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-氯-3-吲哚基)-4，5-二 [4-( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-氰基-3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-硝基-3-吲哚基)-4，5-二 [4_( 二甲氨基)苯基]咪唑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式III的化合物選自下述結(jié)構(gòu)化合物或其鹽 其中R5、R6、R9、R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基低級(jí)烷基、取代的低級(jí)
燒基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、 燒氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代 的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；R10為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，式I的化合物包括下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；R10為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基；x 為 CR11 或 N;y 為 CR12 或 N;z 為 CR13 或 N;r 為 CR14 或 N;x'為 CR15 或 N;y'為 CR16 或N;z'為 CR17 或 N;x'為 CR18 或 N;Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈 烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝 基或氰基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I的化合物包括下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；R10為H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基；Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈 烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基，取代的芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝 基或氰基。
R10
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I的化合物選自下述結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽 其中R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜環(huán)基或取代的雜芳 基或者R2和R3與它們所連的碳原子一起形成芳基或取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基或取代的雜芳基；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷
基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I的化合物包括下述結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷 基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的 雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基；x 為 CR11 或 N;y 為 CR12 或 N;z 為 CR13 或 N;r 為 CR14 或 N;x'為 CR15 或 N;y'為 CR16 或N;z'為 CR17 或 N;x'為 CR18 或 N;
Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈 烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝 基或氰基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I的化合物選自
其中 R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rll、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷
基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈 烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝 基或氰基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I的化合物選自 其中R5、R6、R7、R8、R9、Rll和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、巰基低級(jí)烷基、取代的低
級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、烷基鏈烯基、烷基炔 基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、雜芳基、 取代的雜環(huán)基、雜烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基、硝基或氰基.本發(fā)明的化合物包括，但不僅限于下述示例化合物

酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸 鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔 酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1， 4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧 基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸 鹽、乳酸鹽、Y -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘基-1-磺酸鹽、萘 基_2磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽為那些與無(wú)機(jī)酸如氫氯酸和氫溴酸形成 的鹽和那些與有機(jī)酸如馬來(lái)酸和甲基苯磺酸形成的鹽。胺基鹽可包括季銨鹽，其中氨基的氮上連接有適宜的有機(jī)基團(tuán)，如烷基、低級(jí)鏈烯 基、取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基或芳烷基部分。
堿加成鹽包括那些衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽，無(wú)機(jī)堿如銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化 物、碳酸鹽、碳酸氫鹽。因此。在制備本發(fā)明的鹽中有用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、碳酸鈣等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，只要本發(fā)明的鹽從總體上是可藥用的且只要補(bǔ)償離子 從總體上不產(chǎn)生不利的性質(zhì)，則形成本發(fā)明鹽的部分的具體補(bǔ)償離子通常不具有關(guān)鍵性 質(zhì)。本發(fā)明還包括式I化合物的可藥用溶劑化物。式I的許多化合物能與溶劑如水、甲醇、 乙醇和乙腈形成可藥用溶劑化物，如相應(yīng)的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。本發(fā)明的化合物可具有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)(手性)中心。由于存在這些手性中心，本發(fā)明 的化合物以消旋體、對(duì)映體的混合物和單一的對(duì)映體、非對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物存在。 所有的不對(duì)稱(chēng)形式、單一的異構(gòu)體和它們的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，如果式I的化合物的立體化學(xué)對(duì)它的活性非常重要， 那么在合成過(guò)程中應(yīng)盡早確定化合物的相對(duì)立體化學(xué)以避免后來(lái)的立體異構(gòu)體分離問(wèn)題。 而且應(yīng)使用立體特異性的方法處理分子以保持所需的手性。式I化合物的無(wú)毒的可生物代謝的酯或酰胺是那些在體內(nèi)水解可提供式I化合物 和可藥用醇或胺的化合物。可生物代謝不穩(wěn)定酯的實(shí)例包括與(1-6C)烷醇形成的酯，其中 烷醇部分可任選地被(1-8C)烷氧基取代，所述烷氧基例如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧乙醇。可 生物代謝不穩(wěn)定酰胺的實(shí)例包括與胺如甲胺形成的酰胺。II.式I的化合物的制備正如文獻(xiàn)中所報(bào)道的，可以通過(guò)一系列標(biāo)準(zhǔn)工藝來(lái)制備三芳基咪唑類(lèi)化合物。因 此，式I的化合物可以通過(guò)一些常規(guī)的合成方法來(lái)制備，例如，GRlmmett所描述的方法 (GRlmmett，M. R.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry :The Structure，Reaction， Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds, A. R. KatRlzky 禾口 C.W.Rees，eds.， Vol. 5，Pergamon Press. Oxford,1984，pp. 457—498 ；GRlmmett, Μ. R.，Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press，SanDiego CA，1997)0在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物通過(guò)溶液或固相合成制備，在升溫的 條件下由式II的二酮和醛(III)在存在醋酸銨的醋酸溶液中反應(yīng)制得(參見(jiàn)例如KRleg et al. , Naturforsch. 1967,22b 132 ；Sarshar et al. , Tetrahedron Lett. 1996,37 835-838). 式(II)和(III)的化合物既可以從市場(chǎng)購(gòu)得，也可以由于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人 員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。因此，式(II)的化合物可以通過(guò)一些常規(guī)的合成方法來(lái)制 備，例如 Fischer 等(J. Am. Chem. Soc. 1961,83,4208-4210) ；Guijarro 等人(J. Am. Chem. Soc. 1999,121,4155-4157) ；Chi 等(Synth. Comm. 1994，24 (15)，2119-2122)和 Armesto 等 (Synthesis, 1988，799-801)描述的方法。也可以制備式II的化合物i)通過(guò)氧化式(IV)化合物制備。如下所示，式(IV)的化合物可以由式(V)的化 合物與氰基鈉在溶劑中反應(yīng)而制備，其中R2的定義同上 或者，ii)通過(guò)氧化式(VI)化合物制備。如下所示，式(VI)的化合物可以由式(V)的化 合物和式(VII)的化合物與氰基鈉在溶劑中反應(yīng)而制備，其中R2和R3的定義同上 或者，iii)通過(guò)氧化式(VIII)化合物制備。如下所示，式(VIII)的化合物可 以通過(guò)氧化式(IX)化合物或式⑴的化合物而制備，其中R2和R3的定義同上 或者，iv)在DMSO中使用PdCl2氧化式⑴的化合物制備，或者，ν)通過(guò)式(XI)的化合物的脫保護(hù)和氧化。式(XI)的化合物可通過(guò)式(XII)的化
合物和式(XIII)的化合物在合適的堿存在下反應(yīng)而制備 其中R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。或者，vi)通過(guò)式(XIV)化合物與取代或非取代芳基或取代或非取代雜芳基在F-C酰基 化條件下反應(yīng)制備，或者親核取代式XIV化合物上的氯而制備。式(XIV)的化合物可以通過(guò) 取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜芳基在F-C酰基化條件下與草酰氯反應(yīng)而制備。 其中R2和R3獨(dú)立地為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。或者，vii)通過(guò)氧化式(XV)化合物制備。式(XV)化合物是通過(guò)將式(XVI)的化合物在 含催化劑二甲基甲酰胺的苯溶液中與亞硫酰氯反應(yīng)生成中間體(XVII)而制備。該中間體 (XVII)不經(jīng)純化直接進(jìn)行F-C反應(yīng)生成酮(XV)。 III.式I化合物的抗菌活性采用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)測(cè)定式I的候選化合物的抗菌活性。根據(jù)本發(fā)明， 候選化合物的抗菌活性可以是抗細(xì)菌活性、抗真菌活性、或者同時(shí)抗細(xì)菌和抗真菌的活性。 正如文獻(xiàn)中所已知的，化合物的抗菌活性可導(dǎo)致殺死微生物細(xì)胞(例如，殺細(xì)菌和/或殺真 菌活性)，或者導(dǎo)致減緩或抑制微生物細(xì)胞生長(zhǎng)(如，抑細(xì)菌和/或抑真菌活性)。因此，式 I的化合物可以是殺細(xì)菌的和/或殺真菌的，或者它們可以是抑細(xì)菌的和/或抑真菌的。本 發(fā)明的能夠減緩或抑制微生物生長(zhǎng)的化合物在與其他抗菌劑的聯(lián)合治療中有效。A.體外試驗(yàn)本領(lǐng)域已知體外確定候選混合物抑制、預(yù)防或根除微生物細(xì)胞生長(zhǎng)的活性的方 法。通常，這些方法涉及將不同濃度的候選化合物與目的細(xì)胞培養(yǎng)物相接觸，并且檢測(cè)細(xì)胞 培養(yǎng)物相對(duì)與未處理的對(duì)照培養(yǎng)物的生長(zhǎng)。如果需要，在該試驗(yàn)中可以將另一包含細(xì)胞對(duì) 照培養(yǎng)物的組與已知抗菌劑相接觸。例如，式I的候選化合物的抑制微生物細(xì)胞生長(zhǎng)的活性可以很容易地根據(jù)測(cè)量化 合物的最小抑制濃度(MIC)來(lái)確定。MIC定義為抑制生物體生長(zhǎng)至某一預(yù)定程度的最小藥物濃度。例如，MICicitl值定義為完全抑制微生物生長(zhǎng)的最小濃度，而MIC9tl值定義為90%抑 制生長(zhǎng)的最小濃度，MIC5tl值定義為50%抑制生長(zhǎng)的最小濃度。MIC值有時(shí)表示為一個(gè)范圍， 例如，化合物的MIC·可以表示為未觀察到生長(zhǎng)的濃度或表示為未觀察到生長(zhǎng)的濃度與緊 隨其后的稀釋液濃度之間的濃度范圍。典型地，候選化合物的抗細(xì)菌MIC是運(yùn)用肉湯大量或微量稀釋試驗(yàn)來(lái)測(cè)定的 (參見(jiàn) Amsterdam，D. (1996) “液體媒質(zhì)的抗菌敏感性試驗(yàn)，” pp. 52-111. In Loman, V.， ed. Antibiotics in Laboratory Medicine,4th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, MD) 0國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(NCCLS)提供了標(biāo)準(zhǔn)化的抗細(xì)菌敏感性試驗(yàn)，2000;文件 M7-A 58.在經(jīng)典的肉湯微量稀釋法中，在無(wú)菌有蓋的96孔板中使用培養(yǎng)基稀釋候選抗菌 化合物。單個(gè)細(xì)菌菌落的過(guò)夜培養(yǎng)物稀釋到無(wú)菌培養(yǎng)基中，以便在接種之后，每個(gè)孔含有適 當(dāng)數(shù)量的菌落形成單位(CFU)/ml(WS&j々5X105CFU/ml)。每塊板中包括通常僅有培養(yǎng) 基(不含細(xì)菌)的孔作為陰性對(duì)照，包括已知抗生素的孔作為陽(yáng)性對(duì)照。隨后，接種的板在 適當(dāng)?shù)臏囟确跤?例如，35°C-37°C，16-48小時(shí))。然后通過(guò)目測(cè)和/或通過(guò)用微板讀取機(jī) 測(cè)定595nm或600nm的吸光度或光密度(OD)來(lái)測(cè)量每孔的濁度，其用以指示細(xì)菌生長(zhǎng)的程 度。確定候選化合物抗真菌MIC值的技術(shù)與上述列出的測(cè)定抗細(xì)菌MIC的方法大致相 同，也包括大量稀釋法和微量稀釋法(參見(jiàn)例如，？€31161~，1^.，1^1，工H. ,Rlnaldi,M. G.， Clin. Infect. Dis.，(1997)24 :776_84)。國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(NCCLS)推薦了標(biāo)準(zhǔn)化的 抗真菌敏感性試驗(yàn)方法，NCCLS M27-T(Sl，Ghannoum，M.A.，Rex，J.H.和 Galgiani J. N.， J. Clin. Microbiol.，(1996) 34 489-495 ；Pfaller, Μ. A.和 Yu, W. L.，Infect. Dis. Clin. North Amer. ， (2001)15 :1227_1261).根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)式I的化合物的單獨(dú)給藥時(shí)完全抑制生物體生長(zhǎng) 的MIC小于約75yg/ml時(shí)，認(rèn)為其對(duì)指定的生物體具有抗菌活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，該 化合物對(duì)相關(guān)微生物體的MIC小于約50 μ g/ml。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物的MIC小 于約35 μ g/ml。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)相關(guān)微生物體的MIC小于約25 μ g/ml、 小于約16 μ g/ml、小于約12. 5 μ g/ml。抗菌活性也可以表示為在一段預(yù)定的時(shí)間內(nèi)用一個(gè)候選化合物單濃度給藥對(duì)指 定微生物體生長(zhǎng)抑制的百分?jǐn)?shù)。該方法提供了一個(gè)迅速的評(píng)價(jià)化合物抑制微生物生長(zhǎng)的方 法，例如，在深入試驗(yàn)之前所進(jìn)行的MIC確定試驗(yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案 中，當(dāng)在超過(guò)48小時(shí)的細(xì)菌生長(zhǎng)評(píng)定過(guò)程中，濃度為約25 μ g/ml的該化合物能夠抑制指定 的微生物生長(zhǎng)約25%時(shí)，候選化合物被認(rèn)為是一種潛在的抗菌劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員贊同，單獨(dú)使用時(shí)表現(xiàn)出弱的抗菌活性的化合物(例如，具有MIC > 128 μ g/ml的化合物)，當(dāng)與一種或多種已知的抗菌劑聯(lián)合使用時(shí)，仍可能表現(xiàn)出良好的 抗菌活性。例如，化合物能夠提高微生物細(xì)胞對(duì)其它藥劑作用的敏感性，可能起協(xié)同其它藥 劑或者加強(qiáng)其它藥劑活性的作用。同樣的，許多抗菌化合物當(dāng)與另一種藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出最大的效應(yīng)。這種效 應(yīng)可以是簡(jiǎn)單的累積效應(yīng)或者是協(xié)同效應(yīng)。例如，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)僅表現(xiàn)出抑菌作用的化合 物與另外一種抗菌化合物聯(lián)合使用時(shí)，能成為殺菌劑。因此，本發(fā)明預(yù)期當(dāng)另外一種式I化合物或者另外一種已知抗菌劑存在時(shí)，式I化合物抗菌活性能夠加強(qiáng)。或者，式I化合物能 夠增強(qiáng)其它抗菌劑的抗菌效率。檢測(cè)兩種或多種化合物協(xié)同和/或累積效應(yīng)的方法是本領(lǐng) 域已知的。例如，抑制濃度分?jǐn)?shù)(FIC)可以用來(lái)評(píng)價(jià)兩種抗菌化合物之間是否存在協(xié)同作用 (參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利6，288，212)。除了使用檢測(cè)板滴定測(cè)定之外，F(xiàn)IC使用類(lèi)似于測(cè)定 MIC的方法在微量滴定板上確定，例如在一個(gè)維度上滴定候選化合物，而在另一個(gè)維度上滴 定已知抗生素。通過(guò)評(píng)價(jià)一種抗生素對(duì)另外一種抗生素的MIC的作用來(lái)計(jì)算FIC，反之亦 然。如同此處使用的，F(xiàn)IC可以通過(guò)以下的方法來(lái)測(cè)定 FIC的值等于1則表明化合物的作用是累積的，而FIC值小于1表明作用是協(xié)同 的。FIC值小于0.5表明典型的由協(xié)同作用獲得。B.體內(nèi)試驗(yàn)式I化合物作為抗菌劑的活性還可以采用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)在體內(nèi)測(cè)試。許多已知的動(dòng) 物模型適于檢測(cè)抗菌混合物的活性，并且容易實(shí)施。適于檢測(cè)式I化合物抗菌活性的有代表性的實(shí)例動(dòng)物模型包括，但不限于，免疫 抑制小鼠作為急性金黃色葡萄球菌感染模型、燒傷或嗜中性粒細(xì)胞減少的小鼠作為銅綠 假單胞菌感染模型和乳小鼠作為霍亂弧菌腸道感染模型(Klose，et al. , (2000), Trends Microbiol.，8 189-91)。其它適于體內(nèi)檢測(cè)抗菌化合物的模型和程序在Iwahi，Τ.等人的J. Med. Microbiol. ， (1982) 15 303-316 ；Michie, H. R. ， J.Antimicrob. Chemother. ， (1998)41 47-49 ；Yanke, S. J. ， et al. ， Can. J. Microbiol. ， (2000)46 920-926 ；Shibata, K. ， et al. , J. Antimicrob. Chemothe. , (2000)45 :379_82 ；Totsuka, K. , et al. , J. Antimicrob. Chemothe. ， (1999)44 455-60 ；Goto, Y. ， et aL, Int. J Antimicrob. Agents. ， (1999) 11 39-46中有描述。適于檢測(cè)式I化合物抗真菌活性的有代表性的實(shí)例動(dòng)物模型包括，但不限于，嚴(yán) 重的聯(lián)合免疫缺陷小鼠模型(SCID)和初乳缺乏SPF小豬模型用于小隱孢子蟲(chóng)感染、播散性 念球菌感染的兔粒細(xì)胞減少模型(參見(jiàn)，例如，Walsh, et al.，J. Infect. Dis.，1990，161 755-760 ；Thaler, etal.，J. Infect. Dis.，1988，158 :80)、小鼠播散性曲霉菌病模型(參 見(jiàn)，例如，Arroyo 等人，Antimicrob. Agents Chemoth.，1977，pp. 12-25)和嗜中性細(xì)胞減少 的大鼠播散性念球菌感染模型(見(jiàn)，例如，Lechner等人，Am. J. Physiol. (Lung Cell.Mol. Physiol)1994，10 :1_8)。用于確定抗菌化合物活性的體內(nèi)試驗(yàn)方法是本領(lǐng)域眾所周知的。典型地，體內(nèi)試 驗(yàn)包含將一種選擇的微生物體以足夠?qū)е赂腥镜牧總鹘o合適的動(dòng)物模型，然后給予一種或 多種劑量的式I測(cè)試化合物。給藥的方法取決于應(yīng)用的化合物，例如可以通過(guò)快速注射至 合適靜脈(例如小鼠或大鼠的尾靜脈)，或經(jīng)口給藥。使用已知的抗菌劑處理動(dòng)物和/或作 為對(duì)照給予鹽水或緩沖對(duì)照溶液處理動(dòng)物。如果需要，可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，給予動(dòng)物重復(fù)劑量的測(cè)試化合物。然后每天觀察動(dòng)物的死亡率。按照本發(fā)明，如果處理組與對(duì)照組動(dòng)物死亡率至少降低15%，那么認(rèn)為式I化合物產(chǎn)生了體內(nèi)抑菌效應(yīng)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，式I化合物處理動(dòng)物的死亡率至少 降低了約25%。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物降低死亡率至少約40%。在其它的實(shí)施 方案中該化合物降低處理組動(dòng)物死亡率至少約50%、60%、70%、80%和90%。IV.毒性試驗(yàn)本發(fā)明的抗菌化合物表現(xiàn)出低的體內(nèi)毒性是很重要的。本領(lǐng)域已知潛在藥物的毒 性試驗(yàn)(參見(jiàn),例如,Hayes，A. W.，ed.，(1994)，PRlnciples and Methods of Toxicology, 3rd ed. , Raven Press, NY ；Maines, Μ. , ed, .Current Protocols in Toxicology, John ffiley&Sons, Inc,· NY)。式I化合物的體外急性毒性試驗(yàn)可以使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞系進(jìn)行(參見(jiàn)，例如， Ekwall, B.，Ann. N. Y. Acad. Sci.，(1983)407 :64_77)。合適細(xì)胞系的選擇取決于候選化合 物潛在的應(yīng)用，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定。可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行體內(nèi)毒性試驗(yàn)。例如，給合適的動(dòng)物模型注射不同濃度 的候選化合物。化合物可以注射一次或幾天內(nèi)重復(fù)給藥。可以通過(guò)在一段合適的時(shí)間內(nèi)檢 測(cè)動(dòng)物的一般健康狀況和體重來(lái)評(píng)價(jià)化合物的毒性作用。在評(píng)價(jià)期結(jié)束后，可以將動(dòng)物處 死，然后確定相關(guān)臟器的外觀和重量。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，用于體內(nèi)使用的式I化合物按抗菌劑的濃度給藥 時(shí)，表現(xiàn)出良好的抑菌活性抗菌劑和低的或沒(méi)有毒性作用。V.式I中抗菌化合物的應(yīng)用本發(fā)明提供了一種或多種式I化合物單獨(dú)使用或與已知的抗菌劑聯(lián)合用于抑制、 預(yù)防或根除細(xì)菌和/或真菌的生長(zhǎng)和/或繁殖的用途。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)使一個(gè)或多個(gè)有效劑量的式I 化合物與細(xì)菌接觸來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法。檢測(cè)式I化合物可能具有廣譜的抗菌活性，在 這種情況下它們可以用于對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性細(xì)菌。可以被式I化合物抑制的 細(xì)菌有代表性的例子包括，但不限于，結(jié)膜干燥棒狀桿菌、肺炎衣原體、沙眼衣原體、陰溝腸 桿菌、糞腸桿菌(Enterobacter faecalis)、屎腸球菌、大腸桿菌、大腸桿菌0157:H7、流感 嗜血桿菌、幽門(mén)螺桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌、粘膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎 奈瑟球菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、腸沙門(mén)氏菌、鼠傷寒沙門(mén)菌、金黃色葡萄球菌、金黃色 葡萄球菌K147、表皮葡萄球菌、鼠傷寒葡萄球菌(Staphylococcustyphimurium)、緩癥鏈球 菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、霍亂弧菌、結(jié)核分枝桿菌和其他抗酸性染色的細(xì)菌(如非洲 分枝桿菌、鳥(niǎo)細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌、肺炎分枝桿菌、牛型結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、草分枝桿 菌)、炭疽桿菌和其他形成內(nèi)胞子的桿菌和球菌。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物可用 于抗革蘭氏陽(yáng)性菌。確證無(wú)疑的是，在微生物學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)明確了許多多耐藥性菌株在最近的過(guò)去幾年 內(nèi)出現(xiàn)，并將隨著標(biāo)準(zhǔn)抗生素的使用而持續(xù)不斷地出現(xiàn)。目前已知耐藥菌株的例子包括耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺 炎鏈球菌、耐青霉素肺炎球菌和多耐藥性的屎腸球菌。因此，本發(fā)明預(yù)期了式I的化合物在 抑制這些多耐藥性菌株生長(zhǎng)中的用途。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物用于抑制多耐藥性菌株的生長(zhǎng)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物用于抑制MRSA的生長(zhǎng)。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，將治療有效量的一種或多種式I化合物單獨(dú)或與一 種或多種其它的抗菌藥物聯(lián)合施予患有細(xì)菌疾病的個(gè)體。因此，本發(fā)明提供了一或多種式 I化合物在治療細(xì)菌感染和與細(xì)菌相關(guān)的病癥或疾病中的用途。可以通過(guò)本發(fā)明化合物治 療的細(xì)菌相關(guān)病癥和疾病包括，但不限于，結(jié)核病、腦膜炎、潰瘍、敗血病、菌血癥、囊性纖維 化、肺炎、傷寒癥、細(xì)菌性結(jié)膜炎、淋病、膿皰病、細(xì)菌性眼或耳感染、細(xì)菌性腹瀉、膀胱炎、細(xì) 菌性陰道炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、細(xì)菌性心包炎、紫癜、表皮感染、中毒性休克、食物中毒、溶血 性尿毒癥、肉毒中毒、麻風(fēng)病、壞疽、破傷風(fēng)、萊姆病、瘟疫、炭疽病和軟下疳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用有效量的式I化合物單獨(dú)使用或與一 種或多種抗真菌藥物聯(lián)合接觸真菌而抑制真菌生長(zhǎng)的方法。可被式I化合物抑制的真菌的 有待表性的例子包括，但不限于，組織胞漿菌屬(例如莢膜組織漿菌)、球孢子菌屬、芽生菌 屬、副球孢子菌屬、隱球菌屬(例如新型隱球菌)、曲霉菌屬(例如煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、 構(gòu)巢曲霉、土曲霉、聚多曲霉、黃麹菌和灰綠曲霉)、接合菌屬(例如蛙糞霉屬、耳霉屬、根 霉、毛霉菌屬、犁頭霉屬、被孢霉屬、小克銀漢霉屬和瓶霉屬)、念球菌屬(例如白色念珠菌、 熱帶念珠菌、副禿發(fā)念珠菌、類(lèi)星形念珠菌、克魯斯氏念珠菌、副克魯斯氏念珠菌、葡萄牙念 珠菌、假熱帶念珠菌、激勵(lì)蒙德氏念珠菌和光滑念珠菌)、微小隱孢子蟲(chóng)、申克孢子絲菌、黑 毛孢子菌、白吉爾氏毛孢子菌、糠秕馬拉氏霉菌、疣狀瓶霉、Fonsecae pedrosoi、馬杜拉足 腫菌和卡氏肺孢菌。 按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，可以將治療有效量的一種或幾種式I抗菌化合物 單獨(dú)或與其它抗真菌藥物聯(lián)合施予患有真菌感染或與真菌相關(guān)的病癥或疾病的個(gè)體。可 用式I化合物治療的與真菌相關(guān)病癥和疾病包括，但不限于，念球菌病、地方霉菌病(例 如組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、隱球菌病、曲霉病、白霉菌病)、相 關(guān)的播散性感染和進(jìn)行性肺部疾病、隱球菌腦膜炎、麻醉性部分支氣管肺炎(narcotising patchy bronchopneumonia)、出血個(gè)生月市梗塞(haemorrhagicpuhnonary infarction)、嘆腦 病(rhinocerebraldisease)、中性粒細(xì)胞減少癥、黑色毛結(jié)節(jié)病、白色毛結(jié)節(jié)病、癬(雜色 的、頭的、體部的等)、肺囊蟲(chóng)肺炎、著色芽生菌病和足分枝菌病。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，一種或多種式I化合物可作為治療劑聯(lián)合一種或 多種已知的藥物或協(xié)同治療用于治療微生物感染，或與微生物感染相關(guān)的病癥或疾病。這 種治療是本領(lǐng)域已知的，與式I化合物聯(lián)合施予的適宜藥物的選擇是本領(lǐng)域人員容易確定 的。例如，在治療細(xì)菌感染和相關(guān)疾病中，用于聯(lián)合或協(xié)同治療的抗生素類(lèi)別包括，但不限 于，氨基糖苷類(lèi)、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基甲酰、四環(huán)素類(lèi)、糖肽 和大環(huán)內(nèi)酯和其它抗生素，如氯霉素、氯林肯霉素、甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲基異惡唑、呋喃妥 因、利福平和莫匹羅星。對(duì)于治療真菌感染和真菌相關(guān)性疾病，用于聯(lián)合治療的候選的抗菌 化合物包括，但不限于，兩性霉素B和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物制霉菌素和匹馬菌素；氟胞嘧啶； 唑類(lèi)衍生物，如酮康唑、克霉唑、密康唑、益康唑、布康唑、奧昔康唑、硫康唑、特康唑、氟康唑 和伊曲康唑；丙稀胺硫代氨基甲酸鹽，如托萘酯、萘替芬和灰黃霉素。本發(fā)明也預(yù)期了式I化合物作為抗菌清潔劑、拋光劑、涂料、噴霧、吧皂或洗滌劑 的活性成分的用途。在化妝品、個(gè)人護(hù)理、家用和工業(yè)產(chǎn)品中也可包括作為抗菌劑的這些化 合物，例如通過(guò)抑制產(chǎn)品內(nèi)微生物的生長(zhǎng)來(lái)延長(zhǎng)保質(zhì)期。所述化合物可被制劑以用于物質(zhì)表面來(lái)抑制其上微生物種類(lèi)的生長(zhǎng)，例如工作臺(tái)面、桌子、椅子、實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)、餐桌、地板、 水槽、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間、浴缸、床支架、工具或設(shè)備、門(mén)把手和窗戶(hù)等表面。或者，所述化合 物應(yīng)可制劑用于洗衣房，比如用于洗衣服、毛巾、床單和其它床上用品(bedlinen)、洗碟布 或其它清潔物品。按照本發(fā)明的抗菌清潔劑、拋光劑、涂料、噴霧劑、肥皂或洗滌劑中可任選 地含有適宜的溶劑、載體、增稠劑、著色劑、芳香劑、除臭劑、乳化劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、蠟 或油。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有一或多種式I化合物作為可藥用皮膚清潔 劑的外用制劑。按照本發(fā)明的清潔劑、拋光劑、涂料、噴霧劑、肥皂或洗滌劑用于公共環(huán)境， 例如應(yīng)用于在醫(yī)院環(huán)境中用于來(lái)預(yù)防院內(nèi)感染以及用于家庭環(huán)境。另外，本發(fā)明預(yù)期制劑中的式I化合物用于殺滅或抑制食物制備過(guò)程中微生物種 類(lèi)的生長(zhǎng)，或者消毒外科及其它醫(yī)療設(shè)備和可移植裝置，包括修復(fù)性關(guān)節(jié)。所述化合物也可 以制備用于留置侵入性設(shè)備的原位消毒，例如靜脈內(nèi)線(xiàn)條和導(dǎo)管，這些是經(jīng)常感染的地方。本發(fā)明還預(yù)期式I化合物作為個(gè)人護(hù)理用品中活性成分的應(yīng)用，所述個(gè)人護(hù)理用 品例如肥皂、除臭劑、洗發(fā)劑、漱口水、牙膏等。個(gè)人護(hù)理用品中的許多成分易于微生物生 長(zhǎng)，因此有必要將有效的抑菌物質(zhì)加入到這些組合物中。抗菌劑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方 法加入到個(gè)人護(hù)理制劑中。因此，抗菌劑可以適宜液體介質(zhì)中的溶液、乳劑或分散液的形式 加入到個(gè)人護(hù)理制劑中。或者，抗菌劑以非稀釋形式或以與固體載體或稀釋劑一起加入到 個(gè)人護(hù)理制劑中。抗菌劑可以加入到個(gè)人護(hù)理制劑的前體中或可在個(gè)人護(hù)理制劑的過(guò)程加 入，或者以單獨(dú)的形式或與其它制劑成分中的一種預(yù)混合。VI.式I抗菌化合物的制劑與給藥對(duì)于作為治療個(gè)體中細(xì)菌感染或與其相關(guān)的病癥或疾病的治療劑，典型地本發(fā)明 的抗菌化合物在給藥之前制劑。因此，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包括一種或多種式I化合 物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。采用已知的或容易獲得的成分根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法制備本 發(fā)明的藥用制劑。在制備本發(fā)明的組合物中，組合物活性成分通常可以與載體混合，或被載 體稀釋?zhuān)虮话谳d體內(nèi)，其可以是膠囊、小藥囊、紙(paper)或其它容器的形式。當(dāng)載體 作為一種稀釋劑時(shí)，其可以是起活性成分的媒介、賦形劑或介質(zhì)作用的固體、半固體或液體 物質(zhì)。含有根據(jù)本發(fā)明的抗菌化合物的藥物組合物可以通過(guò)多種途徑給藥，給藥方式取 決于需要局部還是全身性的治療以及取決于要治療的部位。給藥可以是局部的(包括眼部 給藥和粘膜給藥，粘膜給藥包括陰道和直腸給藥)、肺部的如吸入或噴入粉末或煙霧劑，其 中包括噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和透皮、口服或胃腸外給藥。胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng) 脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉注射或輸注；或者是顱內(nèi)，例如鞘內(nèi)；或者心室內(nèi)給藥。本發(fā)明中的抗菌化合物可以單獨(dú)或聯(lián)合給藥，并且可與可藥用載體給藥。理想的 是，該載體能夠增強(qiáng)穩(wěn)定性和/或給藥質(zhì)量。本發(fā)明也提供使用適宜載體給藥包括一種或 多種式I化合物的藥物組合物，所述載體例如人工膜囊泡(包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑 囊泡(niosome)等)、微粒或微膠囊。這些載體的使用有利于達(dá)到抗 菌化合物緩釋釋放的益 處。對(duì)于治療感染或疾病的個(gè)體給藥而言，本發(fā)明也預(yù)期將包括抗菌化合物的藥物組 合物制備成口服給藥的制劑，如片劑、膠囊等。為了這個(gè)目的，化合物可以與常規(guī)載體結(jié)合， 例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。如果需要，也可加入稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸 浮劑、粘合劑、片劑崩解劑等。抗菌化合物可以與或不與其它載體一起裝入膠囊。按照本發(fā) 明，任何固體或液體組合物中抗菌化合物的比例至少應(yīng)該滿(mǎn)足通過(guò)口服給藥時(shí)，達(dá)到治療 個(gè)體所需的活性。本發(fā)明還預(yù)期抗菌化合物的胃腸外注射液，在這種情況下，化合物被制備 成含有其它溶質(zhì)的無(wú)菌溶液，其他溶質(zhì)例如足夠的鹽或葡萄糖以獲得等滲溶液。對(duì)于吸入或噴入給藥，抗菌化合物可以被制備成水性或部分水性的溶液，然后以 氣霧劑的形式使用。本發(fā)明中的抗菌化合物的水性制劑可以以耳滴或眼滴或眼用溶液的形 式使用。本發(fā)明還預(yù)期抗菌化合物的局部使用。為了這個(gè)目的，可以在載體中將其制成撒 粉、乳膏或洗劑，用于皮膚受感染的部位。用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物方法來(lái)制備，并且該組 合物可以含有一種或多種的甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑或它們的組合，以提供可藥用 的美觀可口的制劑。片劑主要含有抗菌化合物和非毒性的適于制備片劑的可藥用賦形劑的 混合物，所述可藥用賦形劑比如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉； 制粒和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、白明膠或阿拉伯樹(shù)膠；以及潤(rùn)滑劑， 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無(wú)包衣的或通過(guò)已知的技術(shù)包衣以延遲在胃腸 道中的崩解和吸收以提供長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用時(shí)間延遲物，如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯。作為口服使用的制劑可以是硬明膠膠囊，其中抗菌化合物與惰性固體稀釋劑混 合，所述惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或軟膠囊，其中活性成分與水或油 性介質(zhì)混合，如花生油、液體石蠟或橄欖油。水性混懸液主要含有抗菌化合物與適于制備水性混懸液的賦形劑的混合物，例如 懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷 酮、黃芪樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠)；分散劑或濕潤(rùn)劑，例如天然磷脂(如卵磷脂)或脂肪酸與烯 基氧化物的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或長(zhǎng)鏈脂肪醇與乙烯氧化物的縮合物(例如 十七亞乙基氧十六醇(h印tadecaethyleneoxycetanol))，或乙烯氧化物同衍生自脂肪酸和 己糖醇的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或乙烯氧化物同衍生自脂肪酸 和己糖醇酐的偏酯的縮合物(例如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯)。水性混懸液還可以含有一 種或多種的防腐劑，例如乙基、或正_丙基-對(duì)-羥基安息香酸鹽；一種或多種著色劑；一種 或多種調(diào)味劑，或一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精或它們的組合。油性混懸液可以通過(guò)將抗菌化合物懸浮于植物油或礦物油中制備，所述植物油例 如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物油例如液體石蠟。油性混懸液可以含有增稠 劑，所述增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可以加入如上面列出的甜味劑和調(diào)味劑，以 提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)防腐。適于通過(guò)加入水而制備水性混懸液的分散粉劑和顆粒含有抗菌化合物和分散劑 或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑以及懸浮劑可以是上面所 提到的。也可以加入另外的賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以為水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油 或花生油，也可以是礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然樹(shù) 膠(例如阿拉伯樹(shù)膠或黃芪樹(shù)膠)；天然磷脂(例如大豆卵磷脂)和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨聚糖單油酸酯)，和偏酯和乙烯氧化物的縮合物(例如聚氧乙烯 山梨聚糖單油酸酯)。乳劑也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。可以使用甜味劑來(lái)制備糖漿劑和酏劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這些制 劑也可以含有一種或多種潤(rùn)滑劑、防腐劑或調(diào)味劑和著色劑，或它們的組合。藥物組合物可以為無(wú)菌可注射水性或油性混懸液。該混懸液可以根據(jù)已知的工 藝，使用上述的適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑制備。無(wú)菌注射制劑可以是無(wú)毒腸胃外可 用的稀釋劑或溶劑的溶液或混懸液，例如1，3_ 丁二醇溶液。可以使用的可接受載體和溶劑 可以是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使 用。典型地，溫和不揮發(fā)油可以達(dá)到這個(gè)目的，所述無(wú)揮發(fā)油例如合成的單或二甘油酯。另 外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸如油酸可用于制備可注射劑。輔劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以包 含在注射劑中。式I化合物可以共同或分別以該化合物的直腸栓或陰道栓的形式給藥。可以通過(guò) 將這種化合物與適宜的無(wú)刺激賦形劑混合來(lái)制備這些組合物，所述賦形劑常溫時(shí)為固體的 而在直腸和陰道內(nèi)溫度時(shí)為液體，并因此融化釋放化合物。這種物質(zhì)的例子包括可可油和
聚乙二醇。本發(fā)明的另一種制劑使用了透皮傳送裝置(“貼片”)。該透皮貼片用于提供控制 本發(fā)明抗菌化合物以控釋劑量連續(xù)和非連續(xù)的輸注。用于藥物制劑傳送的貼片的組成和使 用在制造工藝中是眾所周知的(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利5，023，252;1991年1月11日出版)。 該片可以制備成連續(xù)的、脈沖的或按需傳送藥物的制劑。將藥物組合物直接或間接給予腦部可能是需要或必要的。直接的技術(shù)通常包括將 藥物輸送導(dǎo)管置入宿主的腦室系統(tǒng)以通過(guò)血腦屏障。用于將生物因子輸送到身體的特定解 剖部位的置入傳輸系統(tǒng)的例子，在美國(guó)專(zhuān)利5，011，472中有描述。給藥的抗菌化合物的劑量并不局限于定義的界限，但是通常是有效量。通常，摩爾 劑量將與由給藥制劑代謝釋放的活性自由藥物的藥理活性自由形式達(dá)到所需要的藥理和 生理效應(yīng)的量相當(dāng)。藥物組合物主要是以單位劑量的形式制劑，每個(gè)劑量含有約0. 05到 lOOmg的抗菌化合物。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指物理上離散的單位，其適合作為給予人體 和其它動(dòng)物的給藥劑量單位，每個(gè)單位含有預(yù)定量的抗菌化合物和適宜的藥用賦形劑，以 達(dá)到想要的治療效果。抗菌化合物的典型每日給藥劑量為約0.01至約200mg每千克體重，單次或分劑量 給藥。然而，可以理解，實(shí)際給予的化合物劑量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況決定，所述情況包括 治療的病癥、選擇的給藥途徑、實(shí)際給予的化合物、患者的年齡、體重和反應(yīng)，以及患者癥狀 的嚴(yán)重性，因此，上述的給藥范圍并不以任何形式限制本發(fā)明的使用范圍。在一些情況下， 低于上面提到的下限的劑量水平可能也過(guò)量，而對(duì)于其他一些病例，可能使用更大劑量，但 并不引起任何有害的副反應(yīng)，例如首先將整體的全天大劑量分成幾個(gè)小劑量給予。VII.試劑盒本發(fā)明還提供了用于治療感染和疾病的包含藥物組合物的治療試劑盒，所述組合 物中含有一種或多種式I化合物單獨(dú)或與一種或多種其它抗菌劑組合。試劑盒中的每種成 分將使用單獨(dú)的容器包裝，該容器上有管理醫(yī)藥品或生物制品的生產(chǎn)、使用和銷(xiāo)售的政府 機(jī)構(gòu)指定形式的產(chǎn)品說(shuō)明，該產(chǎn)品說(shuō)明反應(yīng)政府機(jī)構(gòu)對(duì)人類(lèi)或動(dòng)物給藥所進(jìn)行的生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的批準(zhǔn)。當(dāng)試劑盒中的成分是以一種或多種液體溶液提供時(shí)，液體溶液可以是一種水性溶 液，例如無(wú)菌水性溶液。對(duì)于體內(nèi)使用，抗菌化合物可以制備成可藥用的注射制劑。在這種 情況下，容器本身可以是吸入器、注射器、吸液管、眼滴管或其它類(lèi)似的設(shè)備，通過(guò)這些設(shè)備 可以將化合物給予動(dòng)物感染部位如肺部，注射給藥，或者與試劑盒中的其它成分混合給藥。試劑盒中的成分也可以以干燥或冷凍的形式提供。當(dāng)試劑或成分以干燥的形式提 供時(shí)，通常通過(guò)加入適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行重構(gòu)。可以預(yù)想，溶劑也可以通過(guò)另外一個(gè)容器的方式 來(lái)提供。不考慮容器類(lèi)型的數(shù)量。本發(fā)明的試劑盒也可以含有或直接包裝入一種用于幫助 注射/給藥或放置應(yīng)用于動(dòng)物體的最終組合物的工具。該工具可以是吸入器、注射器、吸量 管、鑷子、標(biāo)準(zhǔn)匙、滴眼瓶或任何一種醫(yī)療認(rèn)可的輸送工具。為了更好的理解本文描述的發(fā)明，列舉下述實(shí)施例，可以理解這些例子僅是為了 說(shuō)明的目的。因此它們不應(yīng)當(dāng)以任何形式限制本發(fā)明的使用范圍。
實(shí)施例化合物的制備所有的反應(yīng)根據(jù)下述圖示進(jìn)行 在典型的實(shí)驗(yàn)步驟中，將lmmol(l當(dāng)量)的吲哚羧基醛與 1. 05-1. lOmmol (1. 05-1. 1當(dāng)量)的聯(lián)苯酰和20mmol (20當(dāng)量)的乙酸胺和5ml的乙酸混 合。磁力攪拌混合液并加熱回流3-5小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程由TLC監(jiān)視，直到吲哚被完全消耗。將 反應(yīng)混將反應(yīng)混合液冷卻到室溫，并滴加到攪拌的冰水中。然后濾過(guò)懸浮固體，并將粗制固 體溶解在乙酸乙酯中，使用硫酸鈉干燥濾過(guò)，真空除去有機(jī)溶劑。然后既可以用醇重結(jié)晶， 或可以用石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離產(chǎn)物。值得注意的是，產(chǎn)品的TLC在UV下表現(xiàn)出特征性藍(lán)色熒光(波長(zhǎng)=254nm)，其可 以作為另外一種表征特性。使用MEL-TEMP毛細(xì)熔點(diǎn)儀測(cè)定熔點(diǎn)，熔點(diǎn)未校正。用500MHz Brucker儀器在室溫下用合適的氘代溶劑進(jìn)行t-NMR的分析。 實(shí)施例1 化合物2的制備'H-NMR 8 (DMS0-d6)，12. 10 (s，1H) ,11. 30 (s，1H) ,7. 98 (d, 1H)，7. 62(d，2H)，7. 56 (d, 2H)，7. 45 (t, 2H)，7. 28-7. 40 (m, 4H)，7. 24 (t, 1H)，7. 03-7. 14 (m, 2H)，2. 70 (s,3H)。 HRMSm/z C24H19N3 理論值349. 157898，實(shí)測(cè)值349. 157897. M. p.=在 260-264 分解。實(shí)施例2:化合物5'H-NMR (CDC13) 6 = 8.02 (d, 2H)，7. 53 (d, 1H)，7. 43-7. 52 (m, 6H)，7. 41 (d，1H)， 7. 21-7. 34(m,6H) ,2. 81 (s,3H) ,2. 75 (s, 3H). C28H23N302 的 EIMS [M+]m/z 為 433。M. p.= 224-227.實(shí)施例3:化合物11 'H-NMR (CDCI3) 8 = 7. 70 (d, 1H)，7. 41 (d, 4H)，7. 32 (d, 1H)，7. 09 (q, 2H)，6. 77 (d, 4H), 2. 95 (s, 12H) ,2. 67 (s，3H) C28H29N5 的 EIMS [M+]m/z 為 435，M. p.=在 236-238 分解。實(shí)施例4 化合物13i-WR (CDCI3) 6 = 7.47 (d, 4H)，7. 44 (d, 4H)，7. 30-7. 34 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 3H)，2. 68 (bs, 3H)，C24H17N3Br2 的 EIMS [M+]m/z 為 507. M. p. = 240-245。實(shí)施例5 化合物19'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 12. 13 (s，1H)，11. 33 (s，1H)，7. 94 (d，2H)，7. 57 (d，2H)，
7.52 (bd, 2H)，7. 39 (bd, 2H)，7. 35 (d, 1H)，7. 05-7. 12 (m, 3H)，2. 50 (s,3H). C24H17N3C12I 為 EIMS[M+]m/z 為 418。M. p. = 165-167.實(shí)施例6 化合物29'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 8. 83 (q, 2H)，8. 73 (m, 1H)，8. 68 (d, 1H)，8. 46 (d, 1H)，
8.24 (s, 1H)，7. 74 (t,2H)，7. 62 (t, 2H)，7. 51-7. 56 (m, 1H)，7. 23-7. 27 (m, 2H)，2. 71 (s, 3H) C23H15N3 的 EIMS [M+]m/z 為 303. M. p. = 135-137。實(shí)施例7 化合物311H-NMR(CDC13) 8 = 8. 90 (bs，1H)，7. 62 (bs，1H)，7. 48 (bd，4H)，7. 34 (m，4H)， 7. 21 (m, 1H), 7. 13 (m, 2H), 2. 43 (bs, 3H). C23H15N3ClBr 的 EIMS [M+]m/z 為 448. M. p.=在 218-220 分解.實(shí)施例8 化合物351H-NMR(CDC13) 6 = 7. 78 (bs，1H)，7. 59 (d，2H)，7. 54 (d，2H)，7. 35-7. 39 (m，2H)， 7. 28-7. 34 (m, 2H), 7. 13-7. 18(m，2H)，7. 01-7. 05 (m，2H)，2. 72 (bs, 3H). C24H18N3F 的 EIMS[M+] m/z 367. M. p.=在 247-250 分解。實(shí)施例9 化合物38i-WR(乙酮-d6) 8 = 11. 12 (bs, 1H), 10. 46 (bs, 1H) ,8. 12 (d, 1H), 7. 80(bd,2H), 7. 62(bd，2H)，7. 38-7. 48 (m, 5H), 6. 98-7. 22 (m, 12H) ,2. 84 (bs, 3H). C36H27N302 的 EIMS [M+]m/ z 為 533. M. p.=在 128-130 分解。實(shí)施例10 化合物401H-NMR(CDC13) 6 = 8. 12 (dd，2H)，7. 60 (m，6H)，7. 24-7. 53 (m，10H)，6. 87 (bd， 2H)，6. 61 (bd, 2H)，2. 08 (s, 3H). M. p.=在 142 分解。實(shí)施例11:化合物421H-NMR(CDC13) 6 = 9. 39 (bs, 1H) , 7. 39-7. 50 (m, 4H) , 7. 28-7. 38 (m, 6H), 7. 06 (bs, 1H), 6. 94 (bs, 2H), 2. 08 (bs, 3H). C24H18N3Br 的 EIMS [M+]m/z 為 428. M. p.=在 155-157 分解實(shí)施例12 化合物44
1H-NMR(CDC13) 6 = 8. 78 (dd, 2H), 8. 19 (dd, 1H), 7. 96 (bs, 1H), 7. 80 (dd, 1H), dd, 1H)，7. 55-7. 77 (m, 6H)，7. 16-7. 42 (m, 2H)，2. 87 (bs, 3H) C24H17N3 的 EIMS [M+]m/z 為
p.=在167分解。
實(shí)施例13 化合物10
1H-NMR(CDC13) 6 = 10. 68 (bs, 1H), 7. 73 (bs, 1H) ,7. 22(d,4H) ,6. 99 (bs, 1H), bd, 2H)，6. 85 (bd, 2H)，6. 611 (d，4H)，3. 70 (s,6H) C25H20N3Br02 的 EIMS [M+]m/z 為 474. =135.
實(shí)施例14 化合物26
1H-NMR(DMS0-d6) 8 = 12. 60 (s, 1H) , 11. 70 (s, 1H) ,8. 60 (d, 1H) ,8. 17 (s, .68 (bs, 1H)，7. 46 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，7. 25 (bs,2H)，7. 09 (bs, 1H). C19H12N3BrS2 的 M+]m/z 為 426。
實(shí)施例15 化合物28
1H-NMR(DMS0-d6) 8 = 12. 60 (s, 1H) , 11. 65 (s, 1H) , 8. 44-8. 64 (m, 3H), 8. 14 (m, 1H)，7. 22-7. 66 (m, 8H) C22H14N4BrF 的 EIMS [M+]m/z 為 433. M. p.=在 343 分解。 實(shí)施例16 化合物32
屯-匪1 (0)(13) 8 = 8. 12(bs，1H)，7. 48(d，2H)，7. 46(d，2H)，7. 23-7. 34(m，8H)。 =230-232.
實(shí)施例17 化合物34
'H-NMR(DMS0-d6) 8 = 12. 63 (s, 1H) ,11. 67 (s, 1H) ,8. 62 (d, 1H) ,8. 21 (d,2H), d，1H)，7. 86 (d, 2H)，7. 39-7. 64 (m, 6H)，7. 32 (dd, 1H) C23H15N4BrF02 的 EIMS [M+] m/z 為
p.=在 250-253 分解。
實(shí)施例18 化合物36
iNMlUCDCl》8 = 10. 42 (bs, 1H)，7. 86 (s, 1H)，7. 16-7. 33(m，6H)，7. 04(dd，2H)， dd，2H)，6. 88(t,3H). C23H15N3BrF 的 EIMS[M+]m/z 為 432. M. p.=在 83-86 分解。 實(shí)施例19 化合物41
屯-匪1 (0)(13) 8 = 8. 08(d，4H)，8. 07 (bs, 1H)，7. 75(d，4H)，7. 28-7. 50 (m, 10H)， bd, 2H)，6. 97 (bs, 1H). M. p. = 155-158. 實(shí)施例20 化合物43
1H-NMR(CDC13) 8 = 9. 75 (bs, 1H)，7. 83 (bs, 1H)，7. 36 (m，3H)，7. 25-7. 29 (m, 5H)， m, 3H)，7. 10 (bd, 1H) C23H15N3Br2 的 EIMS [M+] m/z 為 493. M. p.=在 230 分解。 實(shí)施例21 化合物45
'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 13. 30 (bs，1H)，11. 62 (d，1H)，8. 87 (bd，2H)，8. 64 (bs，
44 (bs, 1H)，8. 29 (t, 1H)，7. 76 (t, 2H)，7. 62 (t,2H)，7. 52 (d, 1H)，7. 35-7. 41 (m, 2H) ^Br 的 EIMS [M+]m/z 為 412。
實(shí)施例22 化合物84
'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 8. 64 (d, 1H) ,8. 17 (d, 1H)，7. 47 (d, 1H)，7. 39 (t, 1H)， dd, 1H)，7. 20-7. 31 (m, 2H)，7. 12 (bd, 2H)，6. 97 (bd, 1H)，6. 84 (bd, 1H) 3. 77 (s,3H)， s，3H)，C25H20N3Br02 的 EIMS [M+] m/z 為 474. M. p.=在 250-253 分解。
CN 10實(shí)施例23 化合物371H-NMR(CDC13) 6 = 9. 92 (bs, 1H) ,8. 17(bs, 1H) ,7. 87 (t, 1H) ,7. 55(bs, 1H),
7.21-7. 33(m，6H)，7. 15-7. 2 (m, 1H)，7. 04-7. 07(m，2H)，6. 90 (t, 2H).). C23H16N3F 的 EIMS [M+] m/z 為 353. M. p. = 51.實(shí)施例24 化合物46'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 13. 09 (s，1H)，11. 61 (d，1H)，8. 83 (q，2H)，8. 73 (m，1H)，
8.68 (d，1H)，8. 46 (d, 1H) ,8. 24 (s，1H)，7. 74(t，2H)，7. 62(t，2H)，7. 51-7. 56 (m, 1H)，
7.23-7. 27(m，2H). C23H15N3 的 EIMS[M+]m/z 為 333. M. p. = 135-137.實(shí)施例25 化合物83'H-NMR (DMS0-d6) 8 = 12. 40 (s, 1H) ,11. 80 (s, 1H) ,8. 56 (d, 1H) ,8. 24 (s, 1H),
8.15 (s，1H)，7. 78 (d, 1H)，7. 65 (d, 2H)，7. 54 (d, 2H)，7. 47 (t,2H)，7. 32-7. 42 (m, 3H)， 7. 24 (t, 1H), 3. 90(s，3H). C25H19N302 的 EIMS [M+]m/z 為 393. M. p. = 293-295。實(shí)施例26 化合物741H-NMR(DMS0-d6) 8 = 11. 74 (d, 1H) , 7. 95 (dd, 1H) , 7. 32-7. 57 (m, 6H), 7. 17-7. 31 (m，2H)，7. 12(t，1H)，6. 70(d，1H)，6. 66(bd，1H)。C23H19N2F02 的 EIMS [M+]m/z 為 374。實(shí)施例27 對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的體外抑制CMRSA-1B是一種流行的多耐藥性金黃色葡萄球菌株，它分別占加拿大和安大略 省醫(yī)院內(nèi)分離出的金黃色葡萄球菌株的49 %和70 %。CMRSA-1B在37 V下在胰蛋白酶大 豆湯(TSB)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，并在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期進(jìn)行抑制評(píng)價(jià)(0. 1的0D6J。每種候選化合物 10 u 1 一式兩份置于96孔板中，然后加入90 u 1 CMRSA-1B的培養(yǎng)混懸液。將候選化合物以 250 u g/ml濃度溶解在50%的DMS0中，并在培養(yǎng)混懸液中稀釋至終濃度為在5% DMS0中 25ug/ml0通過(guò)使用ELISA讀數(shù)器測(cè)量600nm處吸光度來(lái)檢測(cè)細(xì)菌的生長(zhǎng)。生長(zhǎng)抑制的水 平通過(guò)0D,值相對(duì)于與含5% DMS0的同樣的細(xì)菌混懸液的對(duì)照組讀數(shù)的百分比來(lái)評(píng)價(jià)。A.最小抑制濃度的測(cè)定(MIC)通過(guò)連續(xù)大量(試管)稀釋培養(yǎng)湯法確定三芳基_嘧啶衍生物完全抑制微生物 ^feixW^iS^iS (Nat. Committee for Clinical LaboratoryStandards. Document M7-A5 2000，20; 1-25)。含有5X105集落形成單位(CFU)的細(xì)菌混懸液與每種藥物的連續(xù)兩倍稀 釋液在37°C孵育過(guò)夜，肉眼監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)。三芳基-嘧啶衍生物的MIC的范圍為12. 5-50 u g/ ml。表1顯示了 2，4，5-三芳基咪唑衍生物抗MRSA的MIC值。表1 (+)陽(yáng)性可見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)(-)陰性可見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng) B.對(duì)MRSA的殺菌效應(yīng)使用與確定MIC相同的化合物濃度和生長(zhǎng)條件來(lái)確定式I化合物對(duì)MRSA的殺菌 效應(yīng)(參見(jiàn)上述)。用化合物在37°C孵育液體培養(yǎng)基連續(xù)稀釋液過(guò)夜，然后置于胰蛋白酶 大豆瓊脂(TSA)板上。在37°C孵育17小時(shí)后，通過(guò)每毫升培養(yǎng)物生長(zhǎng)的克隆數(shù)量來(lái)計(jì)算活 菌數(shù)，并表示為克隆形成單位(CFU)。在相應(yīng)的MIC觀察到衍生物1和2的殺菌效應(yīng)，而衍 生物3和4在該濃度表現(xiàn)出抑菌效應(yīng)(圖1)。實(shí)施例28 對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的體內(nèi)抑制在使用免疫抑制的小鼠的急性感染模型中體內(nèi)測(cè)試三芳基-咪唑化合物對(duì)MRSA 的抗菌活性。給5-10只雌性8-14周齡的CB17-SCID小鼠組中每只注射400 yl含有 5X106MRSA-1B387細(xì)菌的5%粘液素的混懸液。在這些條件下，細(xì)菌感染在不到48小時(shí)內(nèi) 導(dǎo)致80-100%的死亡率。每組接種的小鼠分別在細(xì)菌接種后立刻和接種3小時(shí)后用腹膜內(nèi) 注射(I. P.) 50mg/kg的每種化合物來(lái)處理。體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示在表2中。
表2 實(shí)施例29 體內(nèi)毒性試驗(yàn)使用化合物1、2、3和4進(jìn)行體內(nèi)急性毒性試驗(yàn)。每天以200mg/kg的濃度給予小 鼠上述各種化合物。在試驗(yàn)的任一只小鼠中沒(méi)有觀察到疾病的癥狀和總體重、臟器重量以 及外觀的改變，說(shuō)明這些化合物對(duì)小鼠沒(méi)有毒性作用。進(jìn)一步使用不同的動(dòng)物物種進(jìn)行體內(nèi)GLP毒性研究。實(shí)施例30 體外抑菌活性使用標(biāo)準(zhǔn)的微量稀釋方法(NCCLS，2000 ;Document M7-A5)來(lái)確定對(duì)下述微生 物的最小抑制濃度(MIC)，所述微生物包括金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林菌株(MRSA)； lA-218、lA-318、lB-374、lB-315、lB-185、lB387(Simor 等 1999Can Commun Dis Rep ；25 105-108)和甲氧西林敏感菌株(MSSA) ；ATCC-6538和ATCC-29213。也確定了某些化合物對(duì) 其它革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的MIC 屎腸球菌(ATCC 51559)、糞腸球菌(ATCC_51299、ATCC_29212) 和真皮葡萄球菌(ATCC-35983)。Mueller-Hinton肉湯(MHB)是用于普通分離的、生長(zhǎng)迅速的好氧微生物易感性 試驗(yàn)推薦選擇的培養(yǎng)基，所述微生物例如本研究中所包含的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。按生產(chǎn)制 造推薦，首先從脫水基質(zhì)配制標(biāo)準(zhǔn)的MHB，然后配制“陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的Mueller-Hinton肉 湯”(Ca-MHB)。肉湯在121°C高壓消毒20分鐘后，冷卻至25°C或更低，然后在無(wú)菌條件下加 A Ca++ 禾口 Mg++(20mg of Ca++/L 禾口 lOmg of Mg++/L)。將不同細(xì)菌培養(yǎng)物的新鮮瓊脂平板的單一克隆在3ml的胰蛋白酶大豆湯(TSB) 中，在37°C，在250RPM振動(dòng)下傳代培養(yǎng)過(guò)夜。孵育18-20小時(shí)后，測(cè)定每個(gè)培養(yǎng)基入= 600nm (0D_)的吸光度，并調(diào)整到最終的OD600 = 0. 1 (4. 2 X 107cfu/ml)。然后將細(xì)菌混 懸液1 200稀釋到用于體外易感性試驗(yàn)的無(wú)菌Ca-MHB中，微孔板的每個(gè)孔內(nèi)大約含有 2X105cfu/mlo分別制備1，280u g/ml,640u g/ml 或 320 u g/ml 的 50%濃度的 DMS0(二 甲基亞 砜)不同測(cè)試化合物的儲(chǔ)存溶液。然后在50% DMS0中制備連續(xù)二倍稀釋液(工作濃度為 100 yl培養(yǎng)混懸液中儲(chǔ)存液濃度的1/10)。將裝滿(mǎn)的微孔平板密封入塑料袋中，然后放入有氧培養(yǎng)箱中在35°C，在250RPM振動(dòng)下孵育24小時(shí)。MIC值確定為由肉眼觀察到可見(jiàn)細(xì) 菌生長(zhǎng)完全抑制時(shí)的最低濃度，并通過(guò)測(cè)量光密度(0D_)進(jìn)一步證實(shí)。表3顯示了以yg/ ml表示的不同化合物的MIC值，除非另有指示，顯示的該MIC值是抗所有測(cè)試的8種金黃色 葡萄球菌菌株的值。表4顯示了選擇作為例子的3種化合物抗其它革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的MIC 值，所述細(xì)菌包括兩個(gè)耐一線(xiàn)抗菌藥萬(wàn)古霉素的菌株。表3 1MIC 針對(duì)菌株 IA-318 > 128 ；2MIC 針對(duì)菌株 IB-315 是 4。表4
3 (ATCC-51299)
糞腸球菌“168 (ATCC-29212)
表皮葡萄球菌16 n-d·1 "2 (ATCC-35983)n. d.未測(cè)定的實(shí)施例31 體內(nèi)抗菌活性對(duì)于體內(nèi)研究，用含3-8X IO7 CFU MRSA 1B-387的400 μ 1的5%粘液素對(duì)5-10 雌性ICR小鼠(6-7周)中每只腹腔接種。分別在細(xì)菌接種后立刻和接種3小時(shí)后施予濃 度為50或100mg/kg的測(cè)試化合物。在試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程中，每天施予所選劑量的化合物兩 次。通過(guò)比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的死亡率來(lái)評(píng)價(jià)治療效果(表5)。表5
實(shí)施例32 體外抗真菌活性使用微量稀釋方法來(lái)確定不同測(cè)試化合物在25μ g/ml時(shí)對(duì)白色念珠菌(ATCC24433)的抗真菌活性。RPMI-1640肉湯是進(jìn)行白色念珠菌易感性測(cè)試的推薦選擇培養(yǎng)基 (NCCLS，2002 ；Document M27-A2)，并且用于本研究。將肉湯緩沖至pH 7. 0，然后使用250ml 真空驅(qū)動(dòng)的一次性0. 45 y m過(guò)濾系統(tǒng)滅菌。將白色念珠菌從-80°C的儲(chǔ)存液中接種到沙氏葡萄糖瓊脂上，并在37°C孵育 24-48小時(shí)。通過(guò)從24-48小時(shí)的培養(yǎng)物上挑取5個(gè)直徑大于1mm的克隆而制備真菌接 種物。然后將克隆懸浮于1 50稀釋的無(wú)菌生理鹽水(8. 5g/L NaCl ;0.85%鹽水)中， 再進(jìn)一步用培養(yǎng)基1 20稀釋?zhuān)@得二倍的接種物(l-5X103cfu/ml)。為了測(cè)定MIC，置 于微孔板中的等分的該混懸液用待測(cè)化合物的連續(xù)稀釋液11稀釋(最終的接種量為 0. 5-2. 5X103cfu/ml)。然后將微孔板密封入塑料袋中，放入有氧培養(yǎng)箱中，在35°C孵育24 小時(shí)，并以250RPM振動(dòng)。肉眼評(píng)定微孔板中白色念珠菌的可見(jiàn)生長(zhǎng)抑制，并通過(guò)0D_讀數(shù)進(jìn)一步確定。表 6顯示了某些衍生物在25ii g/ml單一濃度時(shí)對(duì)白色念珠菌(ATCC 24433)的抗真菌作用。 其中也包含了具有顯著活性的化合物的MIC值。表 6 顯然，如此描述的本發(fā)明的實(shí)施方案可以多種方式改變而不應(yīng)認(rèn)為這樣的變化是 背離本發(fā)明的精神和范圍的，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)所有顯而易見(jiàn)的變化都應(yīng)解釋為包括 在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽其中R2和R3獨(dú)立地為苯基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基；R4表示氫或酰基；R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、巰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、雜環(huán)基、硝基或氰基；并且R10為H、低級(jí)烷基或酰基；前提是該化合物不是下列化合物3，3’-[5-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑-2，4-二基]二-1H-吲哚；4，5-二(4-甲氧苯基)-2-(3-吲哚基)咪唑；3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚；3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4-(4-溴苯基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4-(4-甲基苯基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4-(4-乙氧基苯基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4，5-二(4-甲氧基二苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；4，4′-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4，5-二基]二[N，N-二甲基]苯胺；4，4′-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4，5-二基]二[N，N-二甲基]苯胺；2-(3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(3-吲哚基)-4，5-二[4-(二乙氨基)苯基]咪唑；2-(2-苯基-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(2-氯-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(2-乙基羧基-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-氯-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-氰基-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-硝基-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；2-(5-乙基羧基-3-吲哚基)-4，5-二[4-(二甲氨基)苯基]咪唑；3-[4，5-二(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚；3-[4，5-二(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚；3-[4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚；3-[4，5-二(對(duì)-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚；3-[5-(4-硝基苯基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚；且當(dāng)R4至R9為H，且R10是CH3時(shí)，那么R2和R 3不同時(shí)是在對(duì)位被-CH＝CH-COOH或-CH＝CH-COO-t-Bu取代的苯基。FSA00000096894500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，R2和R3獨(dú)立地為苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡 啶基、噻吩基、取代的噻吩基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，具有下述結(jié)構(gòu) 其中Phi和Ph2獨(dú)立地是苯基或取代的苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 R4為氫。
5.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、酰基、氨基、羧基或硝
6.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氨基、羧基、或硝基。
7.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素或低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中 R6是氫或鹵素；R9是氫或低級(jí)烷基，且 R5、R7、R8和R10各自是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物是6，7，8，9，10，11，13，17，19，20，21，23，25， 26，27，28，29，31，32，33，34，35，36，42，43，48，49，51，54，55，56，75，83 或 84。
11.包含權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物為脂質(zhì)體組合物。
13.權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防有此需要的動(dòng)物中微生 物感染的藥物中的用途，所述微生物感染是細(xì)菌或真菌感染，且所述化合物具有抗細(xì)菌和/ 或抗真菌活性。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述微生物感染與疾病或障礙有關(guān)。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述微生物感染為細(xì)菌感染，并且所述化合物具有 抗細(xì)菌活性。
16.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述微生物感染為真菌感染，并且所述化合物具有 抗真菌活性。
17.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述微生物感染為由耐藥細(xì)菌引起的感染，并且所 述化合物具有抗細(xì)菌活性。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述耐藥細(xì)菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)或耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(Enterococcus)。
19.權(quán)利要求15的用途，其中所述細(xì)菌感染是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述細(xì)菌感染是糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎 腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌感染。
21.權(quán)利要求16的用途，其中所述真菌感染為念球菌屬(Candida)感染。
22.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述化合物與一種或多種抗微生物劑聯(lián)合使用。
23.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述化合物被配制成脂質(zhì)體制劑。
24.權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制微生物細(xì)胞生長(zhǎng)和/或增殖的 藥物中的用途，其中所述微生物細(xì)胞是細(xì)菌細(xì)胞或真菌細(xì)胞，且所述化合物具有抗細(xì)菌和/ 或抗真菌活性。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述微生物細(xì)胞是細(xì)菌細(xì)胞，且所述化合物具有抗細(xì)菌 活性。
26.權(quán)利要求24的用途，其中所述微生物細(xì)胞是真菌細(xì)胞，且所述化合物具有抗真菌 活性。
27.權(quán)利要求24的用途，其中所述微生物細(xì)胞是耐藥性細(xì)菌細(xì)胞，且所述化合物具有 抗細(xì)菌活性。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述耐藥細(xì)菌細(xì)胞為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)細(xì)胞或耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(Enterococcus)細(xì)胞。
29.權(quán)利要求25的用途，其中所述細(xì)菌細(xì)胞是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌細(xì)胞。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述細(xì)菌細(xì)胞是糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎 腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌細(xì)胞。
31.權(quán)利要求26的用途，其中所述真菌細(xì)胞為念球菌屬(Candida)細(xì)胞。
32.權(quán)利要求24-31的任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物被配制成脂質(zhì)體制劑。
33.抗微生物組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗 微生物組合物是抗細(xì)菌或抗真菌組合物且所述化合物具有抗細(xì)菌和/或抗真菌活性。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述抗微生物組合物是抗細(xì)菌組合物，并且所述化合 物具有抗細(xì)菌活性。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述抗細(xì)菌組合物用于抑制一種或多種革蘭氏陽(yáng)性細(xì) 菌的生長(zhǎng)。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述抗細(xì)菌組合物用于抑制一種或多種選自以下的細(xì) 菌的生長(zhǎng)糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。
37.權(quán)利要求33的組合物，其中所述抗微生物組合物用于抑制耐藥性細(xì)菌的生長(zhǎng)和/ 或增殖，且所述化合物具有抗細(xì)菌活性。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述耐藥細(xì)菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)或耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(Enterococcus)。
39.權(quán)利要求33-38的任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為脂質(zhì)體制劑。
40.權(quán)利要求33-38的任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗微生物組合物被配制用于摻入化 妝品、個(gè)人護(hù)理用品、清潔劑、拋光劑、涂料、噴霧劑、肥皂或洗滌劑中。
全文摘要
本發(fā)明提供治療有效的2，4，5-三取代的咪唑化合物、其制備方法及其包括該化合物本身或與其它藥劑組合的組合物。本發(fā)明還提供該化合物作為抗菌劑的用途。該化合物的抗菌性質(zhì)包括抗菌性和/或抗真菌活性。
文檔編號(hào)A01N43/50GK101870691SQ20101016872
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月19日
發(fā)明者A·H·楊, M·胡斯卡, R·阿爾-卡瓦斯米, Y·李 申請(qǐng)人:勞洛斯治療公司