本申請要求2014年7月11日提交的美國臨時專利申請序列號62/023,225的權益和優先權，由此將其全部內容通過引用并入。
背景技術：
本發明涉及改善的制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮的方法。
美國專利8,178,658尤其描述了某些三芳基鼠李糖氨基甲酸酯及其作為殺蟲劑的應用。用于制備這種三芳基化合物的方法之一為通過以下的2步方法：
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基,和
R2表示(C1-C6)脂族飽和烴基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，
其中三芳基酰基疊氮化物轉化為異氰酸酯，隨后異氰酸酯與四氫吡喃-2-醇和強堿反應，以給出三芳基鼠李糖氨基甲酸酯農藥。
美國專利8,178,658描述了由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸和疊氮化物轉移劑疊氮化磷酸二苯酯制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮。
但是，疊氮化磷酸二苯酯是非常昂貴的試劑并且僅可以研究的量級得到。另外，疊氮化磷酸二苯酯給出需要的酰基疊氮化物的收率為60-80％，副產物磷酸二苯酯不溶于水并且難以從酰基疊氮化物除去。因此酰基疊氮化物通常污染有5-10％的磷酸二苯酯。也可需要由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸使用廉價商購試劑高收率(85-95％)地制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮。如果副產物可容易地從酰基疊氮化物除去，則也會是需要的。
技術實現要素：
本發明提供這種條件。因此，本發明涉及制備某些式(I)三芳基酰基疊氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基，
所述方法包括
a)將式(II)三芳基酸
其中
R1為如前所述，
與無機酰基鹵鹵化劑在對鹵化劑惰性的有機溶劑中接觸以提供式(III)三芳基酰基鹵
其中
R1為如前所述，和
X表示Cl或Br，
和
b)將式(III)三芳基酰基鹵與疊氮化鈉水溶液在對疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機溶劑中接觸。
或者，本發明涉及制備某些式(I)三芳基酰基疊氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基，所述方法包括
a)將式(II)三芳基酸
其中
R1為如前所述，
與式(IV)氯甲酸酯
其中
R2表示(C1-C6)脂族飽和烴基、苯基或芐基，
在堿的存在下在對氯甲酸酯惰性的有機溶劑中接觸以提供式(V)三芳基混合酸酐
其中
R1和R2為如前所述，
和
b)將式(V)三芳基混合酸酐與疊氮化鈉水溶液在對惰性疊氮化鈉的有機溶劑中接觸。
在本發明的另一實施方式中，R1表示OCF2CF3。
在本發明的另一實施方式中，R2表示CH2CH3,C(CH3)3或CH2C6H5。
具體實施方式
在整個該文件中，除非另有指明，否則所有溫度以攝氏度給出，所有百分數為重量百分數。
本申請中使用的術語“脂族飽和烴基”以及派生的術語例如“鹵代脂族飽和烴基”和“鹵代脂族飽和烴基氧基”在它們的范圍內包括直鏈、支鏈和環狀部分。因此，通常的脂族飽和烴基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。術語“鹵代脂族飽和烴基”和“鹵代脂族飽和烴基氧基”包括取代有一個至最大可能數量的鹵素原子(包括鹵素的所有組合)的脂族飽和烴基或脂族飽和烴基氧基。除非另外具體定義，否則術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴和碘，其中優選碘。
本發明涉及制備某些式(I)三芳基酰基疊氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基。
通過形成式(III)三芳基酰基鹵
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基，和X表示Cl或Br，
或式(V)三芳基混合酸酐
其中
R1表示(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基或(C1-C6)鹵代脂族飽和烴基氧基，和
R2表示C1-C6脂族飽和烴基、苯基或芐基
隨后用疊氮化鈉水溶液處理，使用廉價商購試劑，在其中副產物容易從三芳基酰基疊氮化物除去的方法中高收率(85-95％)地制備三芳基酰基疊氮化物。
三芳基酸II轉化為三芳基酰氯III通過在溫度為約0℃至約60℃在對鹵化劑惰性的有機溶劑中將三芳基酸II用無機酰基鹵鹵化劑處理進行。鹵化劑為無機酰基鹵例如亞硫酰氯或亞硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷或五氯化磷或五溴化磷。優選亞硫酰氯，因為副產物為氣體和三芳基酰氯容易分離。通常使用化學計量過量的鹵化劑，其中優選約2至約5當量。反應在對鹵化劑例如氯代烴如二氯甲烷惰性的有機溶劑中進行。
在通常反應中，三芳基酸II懸浮在氯代烴溶劑中，加入無機酰基鹵鹵化劑。在約40℃加熱混合物直到反應完全。通過除去溶劑分離三芳基酰氯III。
在第二步驟中，在溫度為約0℃至約環境溫度將三芳基酰氯III與疊氮化鈉水溶液在對疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機溶劑中反應。可以使用約1:1摩爾比的三芳基酰氯III和疊氮化鈉，但是，優選輕微過量的疊氮化鈉。
在第二步驟中，三芳基酰氯III與疊氮化鈉水溶液在對疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機溶劑中反應。優選地，惰性有機溶劑應該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機溶劑包括醚類如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，酮類如丙酮或甲基異丁基酮，以及醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。或者，如果采用相轉移催化劑，則惰性有機溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。相轉移催化劑或PTC為便于在反應發生的情況下反應物從一相轉移到另一相的催化劑。對于陰離子反應物如疊氮化物的相轉移催化劑經常為季銨鹽和鏻鹽。通常催化劑包括四脂族飽和烴基氯化銨或溴化銨如芐基三甲基-氯化銨或三丁基溴化銨、四脂族飽和烴基硫酸氫銨如三丁基硫酸氫銨、或四脂族飽和烴基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族飽和烴基三丁基溴化鏻。
在通常反應中，三芳基酰氯III懸浮在惰性的與水混溶的有機溶劑中，并且在以維持溫度低于約5℃的速度逐滴加入疊氮化鈉水溶液的同時進行冷卻。在約0至約5℃攪拌所得懸浮液直到反應完全。三芳基酰基疊氮化物可通過過濾分離。
通過如下進行三芳基酸II向三芳基混合酸酐V的轉化：在溫度為約0℃至約60℃在堿的存在下在對氯甲酸酯惰性的有機溶劑中，將三芳基酸II用氯甲酸(C1-C6)脂族飽和烴基、苯基或芐基酯處理。可以使用約1:1摩爾比的三芳基酸II和氯甲酸酯，但是，優選輕微過量的氯甲酸酯。
類似地，需要約1:1摩爾比的堿與氯甲酸酯作為酸接受體。適合的堿包括堿金屬碳酸鹽和胺堿。優選叔胺堿如三乙胺和芳香胺堿如吡啶。
因為最方便的是在第二步驟中使用三芳基混合酸酐V而不分離，對于兩者步驟惰性有機溶劑為相同的。優選地，惰性有機溶劑應該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機溶劑包括醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，以及酮類如丙酮或甲基異丁基酮。或者，如果采用相轉移催化劑，則惰性有機溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。
在第二步驟中，在溫度為約0℃至約環境溫度在惰性有機溶劑中，三芳基混合酸酐V與疊氮化鈉水溶液反應。可以使用約1:1摩爾比的三芳基混合酸酐V和疊氮化鈉，但是，優選輕微過量的疊氮化鈉。
在第二步驟中，在惰性有機溶劑中三芳基混合酸酐V與疊氮化鈉水溶液反應。優選地，惰性有機溶劑應該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機溶劑包括醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，酮類如丙酮或甲基異丁基酮，以及醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。或者，如果采用相轉移催化劑，則惰性有機溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。相轉移催化劑或PTC為便于在反應發生的情況下反應物從一相轉移到另一相的催化劑。對于陰離子反應物如疊氮化物的相轉移催化劑經常為季銨鹽和鏻鹽。通常催化劑包括四脂族飽和烴基氯化銨或溴化銨如芐基三甲基氯化銨或三丁基溴化銨、四脂族飽和烴基硫酸氫銨如三丁基硫酸氫銨、或四脂族飽和烴基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族飽和烴基三丁基溴化鏻。
在通常反應中，三芳基酸II溶解或懸浮在惰性有機溶劑中。混合物冷卻至約10℃并且加入堿。將混合物進一步冷卻至約0℃，以維持溫度為約5℃的速度加入氯甲酸酯。攪拌混合物直到反應完全。將混合物再次冷卻至約0℃，以維持溫度為約5℃的速度加入疊氮化鈉水溶液。反應完全后，用水稀釋混合物，通過過濾收集固體產物。
給出以下實施例以說明本發明。
實施例
實施例1：由混合酸酐制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮
向3L的配備有頂置式攪拌器、溫度探針、加料漏斗和氮氣入口的三頸圓底燒瓶，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(100g，238mmol)和四氫呋喃(550mL)。這提供棕色溶液，將其冷卻至9℃，同時加入三乙胺(36.9mL，262mmol)。將溫度從9℃升至11℃。將溶液冷卻回到1.4℃，經12分鐘時段逐滴加入氯甲酸乙酯(28.7g，25.3mL，262mmol)。混合物從1.4℃溫升至5.5℃，其中平均增加的溫度為4.4℃。允許混合物攪拌30分鐘，通過LCMS測定(反應完全)。在0.3℃向反應混合物緩慢加入疊氮化鈉(17.01g，262mmol)在水(300mL)中的溶液。將疊氮化物溶液以保持溫度低于4℃的速度加入。添加完畢后，允許混合物在0℃攪拌2小時。移去冰浴，仍然冷的(5℃)同時抽出樣品，通過LCMS和1H NMR測定(反應完全)。允許反應在25℃攪拌16小時。將反應冷卻至5.5℃，經20分鐘緩慢加入水(1100mL)。混合物溫升為5.5℃至11.5℃，在<10℃攪拌1小時。將固體通過真空過濾收集，用水(3x 500mL)洗滌，在氮氣流下真空干燥至恒重，提供白色固體的標題化合物(95.3g，90％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.35–8.23(m,2H),8.19–8.07(m,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H)；EIMS m/z 425([M+])。
實施例2：制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯
向250mL的配備有頂置式攪拌器、氮氣入口、T型J-Kem熱電偶和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(4.1g，10mmol)。向固體加入二氯甲烷(30mL)。這提供白色懸浮液。向懸浮液加入亞硫酰氯(5.8g，49mmol)。這提供白色懸浮液，經5分鐘混合物從19℃輕微溫升至22℃。將混合物用加熱套加熱至40℃3小時，然后允許冷卻至23℃16小時。這提供灰白色懸浮液。將混合物轉移至500mL旋轉式蒸發燒瓶并且進行旋轉蒸發(24-95℃，50mmHg，1小時)，提供棕褐色固體的標題化合物(4.7g，108％物料衡算)。固體可溶于四氫呋喃和二甲基甲酰胺中并且部分可溶于丙酮中：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.43–8.18(m,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H)；Anal.Calcd for C17H9ClF5N3O2:C,48.88；H,2.17；N,10.16；Cl,8.49；F,22.74.Found:C,45.49；H,2.41；N,9.27；Cl,11.19；F,20.41。
實施例3：由酰基氯制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮
向250mL的配備有頂置式攪拌器、氮氣入口、T型J-Kem熱電偶和加料漏斗的三頸圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯(4.0g，10mmol)。向固體加入丙酮(50mL)。這提供棕褐色懸浮液。將棕褐色懸浮液在冰浴中冷卻至2℃，經15分鐘加入逐滴疊氮化鈉(0.75g，11mmol)在水(10mL)中的水溶液(注意：放熱)，小心保持內部溫度低于6℃。加入期間，反應從2℃溫升至6℃。這提供白色的濃稠懸浮液。經懸浮液在2℃攪拌2小時。通過LCMS測定表明反應完成。將反應用水(100mL)稀釋并且在5℃攪拌1小時。將固體通過真空過濾收集并且用水(2x 25mL)漂洗。這提供灰白色濕濾餅(5.9g)。在環境溫度允許濕濾餅風干20小時直到實現恒定質量，提供灰白色固體的標題化合物(3.7g，90％)。將固體通過1H-NMR、19F-NMR和LCMS以及匹配的真實材料分析。1H-NMR顯示約86％需要的酰基疊氮化物，其中14％的酸。
實施例4：通過在甲苯中的PTC反應制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮
向250mL的三頸配備有頂置式攪拌器、氮氣入口、T型J-Kem熱電偶和加料漏斗的圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(5.0g，12mmol)。向固體加入甲苯(50mL)。這提供淡粉色懸浮液。向懸浮液一個批次加入純三乙胺(1.4g，14mmol)。反應立即變為深粉紅色溶液并且從25℃溫升至28℃。然后經3分鐘溶液變回淡粉色懸浮液。向懸浮液一個批次加入氯甲酸乙酯(1.5g.14mmol)。經5分鐘反應緩慢變為深粉紅色溶液并且從25℃溫升至30℃。然后經5分鐘反應緩慢變回粉紅色懸浮液。反應在25℃攪拌30分鐘。通過LCMS分析顯示反應完全，提供混合酸酐。將粉紅色懸浮液過濾以除去白色固體，將固體用甲苯(50mL)漂洗。將漂洗物加入至濾液，將所得濾液(深粉紅色溶液)放入加料漏斗中，以6mL/分鐘的速度逐滴加入至機械攪拌的2％(w/w)疊氮化鈉(0.90g，14mmol)在含有四丁基硫酸氫銨(0.040g，0.13mmol)的水中的溶液。加入期間，反應非常緩慢地從21.1℃溫升至21.8℃。反應攪拌1小時，通過LCMS分析顯示反應完全，其中形成酰基疊氮化物。