本發明涉及一種生物活性中間體化合物的制備方法，更特別地涉及一種藥物中間體三氟丁炔基苯化合物的制備方法，屬于藥物和有機化學合成
技術領域：
。
背景技術：
：三氟烷基取代的化合物在藥物和農用化學品中非常重要的取代基結構，三氟烷基可以賦予活性化合物的獨特性質，例如電子密度，位阻和溶解度等，將三氟烷基引入活性化合物的母核結構可以用于調整其藥效或藥代動力學性質，在制藥工業上有非常重要的應用。化合物的三氟烷基化制備方法日益受到科學工作者的關注與重視，人們對其進行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今為止，現有技術中已經報道了有關三氟烷基化合物的制備方法，例如鈀催化的三氟烷基化方法等。然而對于特定結構的三氟烷基化合物，例如三氟丁炔基苯化合物，現有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產物產率較低、操作復雜、成本高昂等，影響其大規模生產和應用。為了克服現有技術中三氟丁炔基苯化合物制備方法存在的上述產率較低、操作復雜、成本高昂等缺陷，本發明人對該類化合物的制備方法進行了深入的研究，從而獲得一種三氟丁炔基苯化合物的高產率制備方法。本發明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，該方法通過本發明的底物選擇、催化劑和配體的綜合協同和相互促進，從而實現了三氟丁炔基苯化合物的高產率合成，適合大規模生產，具有良好的應用前景和工業化生產潛力。技術實現要素：為克服現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，包括以下步驟：式(I)化合物與三氟溴乙烷在銅催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應，得到式(II)的三氟丁炔基苯化合物。其中，R1選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6酯基或取代基取代或未取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、烷氧基或氰基。本發明提供了一種式(II)所示化合物的制備方法，所述方法包括：式(I)化合物和三氟溴乙烷在催化劑、堿和配體存在下，在溶劑中0-50℃下反應，反應完成后，反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經硅膠柱色譜分離，即得所述式(II)的三氟丁炔基苯化合物。在本發明的所述制備方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。在本發明的所述制備方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。在本發明的所述制備方法中，所述銅催化劑選自乙酸銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、溴化三(三苯基磷)銅、雙(六氟乙酰丙酮)合銅，優選雙(六氟乙酰丙酮)合銅。在本發明的所述制備方法中，所述配體為結構式為L1的化合物。在本發明的所述制備方法中，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一種，優選碳酸鉀。在本發明的所述制備方法中，所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六環中的任意一種或任意多種的混合物，或者上述溶劑與水組成的混合溶劑，優選N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的混合溶劑，最優選N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的比例為1:0.5-1:0.5-1。其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定。在本發明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與三氟溴乙烷的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1.2、1:1.5或1:2。在本發明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。在本發明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-5，例如可為1:1.5、1:2或1:3。在本發明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。在本發明的所述制備方法中，反應溫度為0-50℃，例如20-30℃或室溫。在本發明的所述制備方法中，反應時間為1-8小時，例如4-6小時。在本發明的所述制備方法中，上述使用的所有物料都可以通過多種商業渠道而購買得到，再此不再進行詳細描述。綜上所述，本發明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，所述方法通過本發明的催化劑和配體的綜合協同和相互促進，從而實現了三氟丁炔基苯化合物的高產率合成，適合大規模生產，具有良好的應用前景。具體實施方式下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護范圍局限于此。實施例1在0℃下，在反應器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol三氟溴乙烷、0.1mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.2mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應4小時。反應完成后，反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產率為94.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.24?7.08(m,3H),3.30(q,J=9.5Hz,2H),2.40(s,3H)。實施例2在0℃下，在反應器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、8ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應5小時。反應完成后，反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產率為88.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.32(q,J=9.5Hz,2H);。實施例3在0℃下，在反應器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.5mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應4小時。反應完成后，反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產率為93.6%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.36?7.28(m,1H),6.90(dd,J=16.9,8.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.36(q,J=9.6Hz,2H)。實施例4在0℃下，在反應器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.5mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應4小時。反應完成后，反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產率為86.9%。1HNMR(CDCl3,400MHz):7.60?7.47(m,6H),7.48?7.39(m,2H),7.40?7.33(m,1H),3.31(q,J=9.6Hz,2H)。實施例5-7：將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為乙酸銅，其它操作均相同，從而得到實施例5。將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為三氟甲磺酸銅，其它操作均相同，從而得到實施例6。將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為溴化三(三苯基磷)銅，其它操作均相同，從而得到實施例7。結果見下表1。表1編號催化劑產物產率(%)實施例5乙酸銅88.1實施例6三氟甲磺酸銅90.5實施例7溴化三(三苯基磷)銅91.2上述結果表明，當單獨使用其他銅催化劑時，產物也能獲得很高的產率，而使用雙(六氟乙酰丙酮)合銅作為催化劑達到的產物產率最高，雙(六氟乙酰丙酮)合銅作為催化劑為優選能夠取得優異的催化效果。實施例8-11：在實施例8-11中，分別將實施例1-4中的配體L1省略，其它仍按照原實施例方法，進行反應分別得到產物的產率為20.3-43.6%，相比于實施例1-4有很大程度的降低，這表明配體L1的存在，可以在很大程度上改善反應，提高催化劑的催化效果，這是由于催化反應體系中配體與催化劑產生配合作用，從而共同促進了銅催化劑的催化效果，進而促進反應的進行，能夠獲得較高產率。綜上所述，本發明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，實現了三氟丁炔基苯化合物的高產率合成，適合大規模生產，具有良好的應用前景。上述實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范圍。同時，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3