一種制備手性n-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，所述方法包括如下步驟：a)將外消旋的3-羥基哌啶與二碳酸二叔丁酯反應，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶；b)在氧化劑作用下，將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶氧化為外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；c)將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用酮還原酶還原為手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶。與現有技術相比，本發明提供的方法可實現以外消旋的3-羥基吡啶為原料制得光學純度>99%的手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，而且原料價廉易得，反應條件溫和，操作簡單易行，大大降低了生產成本，具有極大的工業應用價值。
【專利說明】一種制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種由化學反應和生物轉化反應相結合技術制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，屬于制藥工業生物【技術領域】。
【背景技術】
[0002]3-羥基哌啶衍生物，尤其是手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶是一類在醫藥領域具有重要研究價值的化合物。它是重要藥物中間體，被廣泛的應用于鎮痛、抗精神病、抗腫瘤等藥物的合成。
[0003]目前，制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法主要有化學拆分法和生物轉化法。
[0004]化學拆分法，如下所示:
[0005]
【權利要求】
1.一種制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，其特征在于，包括如下步驟: a)將外消旋的3-羥基哌啶與二碳酸二叔丁酯反應，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶； b)在氧化劑作用下，將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶氧化為外消旋的N-叔丁氧擬基_3_哌唳酮； c)將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用酮還原酶還原為手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟a)所述反應是在水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的至少一種溶劑下進行。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于:步驟a)所述反應是在O~50°C反應I~24小時。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟b)所述的氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鉀、吡啶三氧化鉻、三氧化硫、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物與次氯酸鈉的復配物中的任意一種。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟c)是將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用R-酮還原酶還原為(R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，或用S-酮還原酶還原為(S)-N-叔丁氧擬基-3-羥基哌唳。
6.如權利要求1或5所述的方法，其特征在于:步驟c)是在pH為6~8的水溶液中、于O~40°C下反應I~48小時。
7.如權利要求1或5所述的方法，其特征在于:所述的酮還原酶是由基因工程大腸桿菌通過發酵表達得到。
8.如權利要求1或5所述的方法，其特征在于:所述的酮還原酶以酶粉形式或含有酮還原酶的菌體形式或含有酮還原酶的細胞破碎液的形式加入。
【文檔編號】C12P41/00GK103571908SQ201310596266
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月22日 優先權日:2013年11月22日
【發明者】竺偉, 吳會, 王波 申請人:尚科生物醫藥（上海）有限公司