4-氧代-2-戊烯酸和皮膚色素沉著的制作方法
【專利摘要】本發明概括而言涉及改善皮膚外觀的領域。本發明的一個方面旨在提供用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。本發明還涉及用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物的化妝美容應用。
【專利說明】4-氧代-2-戊烯酸和皮膚色素沉著
[0001] 描沭
[0002] 本發明概括而言涉及改善皮膚外觀的領域。本發明的一個方面旨在提供用于減少 或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物。本發明還涉 及用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物的 化妝美容應用。
[0003] 皮膚是人身體最大的器官，是我們防御環境的首道防線，保護身體免于遭受致病 的微生物并防止過度的水分損失。由于其組織結構和多樣性的組成細胞，皮膚確保了廣泛 范圍的生物學功能，包括傷口愈合、免疫應答、體溫調節和維生素 D生成。皮膚還通過生成 黑色素（皮膚中的棕色色素）的黑素細胞涉及防曬。
[0004] 皮膚顏色主要由黑色素的量和類型決定。黑色素的量越少皮膚越白，量越多皮膚 顏色越深。皮膚中的色素沉著過度由皮膚中黑色素的過度表達或積累而引起。因此，黑色 素產生所涉及的途徑，已經成為許多抑制劑的靶點，從而降低黑色素產生水平。在黑色素途 徑中所涉及的主要的酶之一是酪氨酸酶，其通過氧化從酪氨酸催化黑色素的生成。
[0005] 黑色素的合成是一個受激素控制的過程，包括由前體阿黑皮素原產生的促黑素細 胞激素和促腎上腺皮質激素肽。通過UVB照射經酪氨酸酶的轉錄調節也可刺激該過程。
[0006] 當今許多社會非常期望改變皮膚中色素含量表達，來促進均勻的皮膚色調或較淺 的皮膚色調的能力。共同關注的問題涉及具有與周圍皮膚不匹配的色素沉著（例如痣、胎 記、雀斑、老年斑（age spots)或白斑（vitiligo))的皮膚區域。其他的人希望減少由于暴 露于陽光導致的皮膚顏色變深。為滿足這些需求，已進行了許多嘗試以開發減少或預防皮 膚色素沉著的組合物，但到目前為止已開發的組合物往往功效低、具有不期望的副作用或 具有這兩者。已出版了已知引起色素減退（皮膚顏色損失）的不同活性劑的綜述（F. Solano 等，Pigment Cell Research, I9155O-57I (2〇〇6))。
[0007] 已知當氫醌應用于皮膚時減少色素沉著已經超過50年。氫醌通過抑制酪氨酸酶 的作用等抑制黑色素的生成。不幸的是，氫醌可能具有缺點，原因是其細胞毒性和副作用、 諸如皮膚刺激。在許多國家氫醌被禁止用于一般化妝品用途。
[0008] 其它的旨在減少皮膚色素沉著的外用制劑包括了曲酸、抗壞血酸、過氧化氫、膠體 硫（colloidal sulphur)和莫諾苯宗。莫諾苯宗是氫醌的單節基醚。然而，這些活性劑由 于可能的穩定性和/或安全性問題是不合需要的。曲酸像氫醌一樣是酪氨酸酶抑制劑，但 也可能具有不期望的副作用、諸如變態反應和皮膚刺激，且在化妝品制劑中經常不穩定?？?壞血酸，有時用于預防或減少色素沉著，可容易地被氧化，且在具有高含水量的組合物、諸 如化妝品中經常不穩定。抗壞血酸還可引起副作用，因為當存在微量金屬離子時其可以誘 導自由基的大量增加。過氧化氫溶液可具有保存穩定性和安全性的問題。膠體硫具有獨特 的氣味，且可能難以用作皮膚美白劑的成分。莫諾苯宗可引起黑素細胞的破壞和永久的色 素脫失。不推薦單芐基用于除白斑外的皮膚狀況。
[0009] 有人提出使用局部類視色素和局部皮質類固醇作為色素減輕劑，還有人提 出了激光療法和化學去皮法（chemical peels)，但這些方法常常達不到所需的響應。 W02010/066639中已描述了具有乙酰膽堿酯酶抑制劑的皮膚美白組合物。
[0010] 幾個世紀以來在亞洲和歐洲天然物質已經被嘗試用于使皮膚變白或用于增強白 皙皮膚的外觀。這些嘗試包括檸檬、橙、黃瓜、銀杏、角豆、玫瑰果（rose fruit)、老鸛草 (geranium herb)、肉桂、甜馬郁蘭（sweet marjoram)和迷迭香的使用。
[0011] 為了對抗與異常色素沉著有關的病癥或者為了使皮膚色調變淺，已提出使用多種 當局部涂抹在皮膚上時降低酪氨酸酶活性的化合物。不幸的是，所述目前可以采用的處置 方法不能完全令人滿意，特別是在副作用方面，諸如使用某些局部活性劑可能發生的皮膚 刺激。
[0012] 因此，非常合乎需要的是可獲得的減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域而 沒有一些現有技術的缺點的另外的組合物，以拓寬可獲得的治療選項并因此增加選擇和適 合個人需要。特別是，希望發現有效的組合物，其活性成分獲自天然來源。
[0013] 本發明的目的是改善現有技術水平、特別是提供用于減少或預防具有較深的色素 沉著的皮膚區域、克服至少一些上文描述的缺點的組合物。
[0014] 本發明人驚訝地發現本發明的目的能夠通過獨立權利要求的主題實現。從屬權利 要求進一步發展了本發明的構思。
[0015] 本發明人令人驚訝地發現4-氧代-2-戊烯酸有效地抑制黑色素的生成。本發明 人還發現4-氧代-2-戊烯酸減少酪氨酸酶（牽涉于黑色素合成的第一個步驟的酶）的產 生。
[0016] 本發明人還驚訝地發現4-氧代-2-戊烯酸可從一些菌株獲得。例如，當在90°C加 熱6小時時，短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve)CNCM 1-3865和短雙歧桿菌ATCC 15700? 的細菌制劑均產生4-氧代-2-戊烯酸。在將熱處理的細菌制劑離心并過濾后在溶解的級 分中發現了 4-氧代-2-戊烯酸。
[0017] 短雙歧桿菌CNCM 1-3865在2007年11月15日保藏于國立微生物保藏中心，巴斯 德研究所，25，R0UX博士路，F-75724 巴黎 15 區，法國（COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICR00RGANISMES(CNCM) ,INSTITUT PASTEUR, 25rue du Docteur Roux, F-75724PARIS Cedex 15, France)〇
[0018] 短雙歧桿菌ATCC 15700?可以例如以商品名ATCC 15700購自例如美國模式培養 物保藏所，馬納薩斯，弗吉尼亞，美國（American type Culture Collection (ATCC) ,Manass as, Virginia, USA) 〇
[0019] 因此，本發明的一部分涉及包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物，其用于減少或預防 具有較深的色素沉著的皮膚區域。
[0020] 本發明還涉及4-氧代-2-戊烯酸在制備用于減少或預防具有較深的色素沉著的 皮膚區域的組合物中的應用。
[0021] 具有深色素沉著的皮膚區域可由與損傷或炎癥有關的皮膚狀況、切口、燒傷或痤 瘡突破（acne breakouts)引起，因此減少深的皮膚色素沉著可被認為是治療措施的一個恢 復步驟。
[0022] 皮膚的深色素沉著通常是局部區域黑色素的累積（被稱為色素沉著過度的狀況） 的結果。色素沉著過度與多種疾病相關，包括艾迪生病、庫欣病、黑棘皮病、甲狀腺疾病和黑 斑病。因此預防色素沉著過度是本發明的一種預防性應用。
[0023] 因此，本發明的組合物可用于治療性應用。包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物可用 于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域，其由選自以下的病癥引起：斑駁病、白斑、 與損傷或炎癥有關的皮膚狀況、艾迪生病、庫欣病、黑棘皮病和甲狀腺疾病。白斑是引起皮 膚區段色素脫失的病癥。在白斑的情況中，根據本發明的具有較深的色素沉著的皮膚區域 可以是未受影響的區域。
[0024] 4-氧代-2-戊烯酸具有CAS編號4743-82-2和以下結構式：
[0025]
【權利要求】
1. 包含4-氧代-2-戊烯酸的組合物，其用于減少或預防由選自以下的病癥導致的具有 較深的色素沉著的皮膚區域：斑駁病、白斑、與損傷或炎癥有關的皮膚狀況、艾迪生病、庫欣 病、黑棘皮病和甲狀腺疾病。
2. 依據權利要求1的用于所述應用的組合物，其中4-氧代-2-戊烯酸可從短雙歧桿菌 (Bifidobacterium breve) CNCM 1-3865 或短雙歧桿菌 ATCC 15700 獲得。
3. 依據前述權利要求中的一項的用于所述應用的組合物，其包含至少lmg/kg組合物、 優選至少l〇mg/kg組合物、例如50mg至50g/kg組合物的量的4-氧代-2-戊烯酸。
4. 依據前述權利要求中的一項的用于所述應用的組合物，其以相當于2 μ g至20mg的 4_氧代-2-戊烯酸/kg體重、優選20 μ g至2mg的4-氧代-2-戊烯酸/kg體重、例如40 μ g 至Img的4-氧代-2-戊烯酸/kg體重的日劑量被施用。
5. 依據前述權利要求中的一項的用于所述應用的組合物，其中所述組合物選自食品組 合物、藥物組合物、食品添加劑、功能性食品、飲料、寵物食品組合物、粉末、霜劑、洗劑或凝 膠劑。
6. 用于減少或預防具有較深的色素沉著的皮膚區域的包含4-氧代-2-戊烯酸的組合 物的化妝美容應用。
7. 依據權利要求6的應用，其用于皮膚美白。
8. 依據權利要求6或7中任意一項的應用，其中具有較深的色素沉著的皮膚區域選自 痣、胎記、黑斑病、雀斑、老年斑或其組合。
9. 依據權利要求6至8中任意一項的應用，其中4-氧代-2-戊烯酸從天然來源獲得。
10. 依據權利要求6至9中任意一項的應用，其中4-氧代-2-戊烯酸可從短雙歧桿菌 CNCM 1-3865或短雙歧桿菌ATCC 15700獲得。
11. 依據權利要求6至10中任意一項的應用，其中組合物包含至少lmg/kg組合物、優 選至少10mg/kg組合物、例如50mg至50g/kg組合物的量的4-氧代-2-戊烯酸。
12. 依據權利要求6至11中任意一項的應用，其中所述組合物以相當于2 μ g至20mg 的4-氧代-2-戊烯酸/kg體重、優選20 μ g至2mg的4-氧代-2-戊烯酸/kg體重、例如 40 μ g至Img的4-氧代-2-戊烯酸/kg體重的的日劑量被施用。
13. 依據權利要求6至12中任意一項的應用，其中局部施用所述組合物。
14. 依據權利要求6至12中任意一項的應用，其中口服施用所述組合物。
15. 依據權利要求6至12中任意一項的應用，其中組合物選自食品組合物、食品添加 齊?、飲料、寵物食品組合物、化妝品組合物、粉末、霜劑、洗劑或凝膠劑。
【文檔編號】C12R1/00GK104220055SQ201380017890
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月25日 優先權日:2012年3月30日
【發明者】F·J·阿爾塞維拉, B·布爾其, T·布特勒, S·杜布克斯, F·法塔, M·吉塔爾, P·A·蓋, N·帕日, S·A·D·萊茲 申請人:雀巢產品技術援助有限公司