用于治療胃腸炎性疾病的草藥組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及用于在患有胃腸炎性疾病的對象中治療胃腸炎性疾病的草藥組合物。本發明還提供了使用藥物有效量的所述草藥組合物來治療GI炎性疾病的方法。特別地，本發明涉及使用藥物有效量的草藥組合物提取物，其能夠抑制促炎性細胞因子的表達、減弱對上皮屏障的破壞、以及調節腸功能。
【專利說明】用于治療胃腸炎性疾病的草藥組合物及其制備方法和用途
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求于2012年5月19日提交的序列號為61/649, 287的美國臨時申請的 優先權，其全部公開內容通過引用并入本文。

【技術領域】
[0003] 本發明涉及用于在患有胃腸炎性疾病（gastrointestinal inf Iammatory disease)的對象中治療胃腸炎性疾病的草藥組合物（herbal composition)。本發明還提 供了使用藥物有效量的所述草藥組合物來治療胃腸炎性疾病的方法。特別地，本發明涉及 使用藥物有效量的藿香正氣（HUOXIANG ZHENGQI，HXZQ)提取物，所述提取物能夠抑制促炎 性細胞因子的表達、減弱對上皮屏障（epithelial barrier)的破壞、以及調節腸功能（gut function)〇

【背景技術】
[0004] 潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC)和克羅恩病（Crohn，s diesease，CD) 是兩種慢性炎性疾病，統稱為炎性腸病（inflammatory bowel disease, IBD)。據估計，有 約110萬美國人患有IBD，而且每年診斷出約3萬新病例（Hanauer SB，2006)。IBD的特征 在于導致腹瀉和腹部疼痛的慢性炎癥。患有長期結腸炎的患者發生結腸直腸癌的風險升 高。IBD的復發性病程需要長期患者護理，同時需要積極進行醫藥或手術干預以誘導緩解。 IBD的病因尚未知，但是認為其是由微生物茵群的改變、發生疾病的遺傳誘因和黏膜免疫響 應失調造成的。淋巴細胞的激活和炎性細胞因子的過表達導致慢性腸炎。開發新治療劑的 研究主要集中在特異性阻斷關鍵Thl細胞因子之產生的生物試劑上。現有的用于炎性腸 病（IBD)的生物治療劑（其目的在于阻斷關鍵Thl細胞因子的產生）為患者提供了一些益 處。然而，這些試劑并非普遍適用而且常常在長期使用后失效。此外，雖然這些抗Thl治療 劑為IBD患者提供了一些益處，但是其遠遠不能普遍適用。首先，它們并非對所有IBD患者 都有效。其次，其由于針對該藥物的中和抗體之產生而存在隨時間失效的趨勢。最后，經典 的Thl細胞因子在防御胞內病原體方面是重要的，因而阻斷這些關鍵的細胞因子可能會使 患者處于發生或重新激活某些感染的較高風險中。
[0005] 幾個世紀以來，中草藥治療劑被用于治療胃腸（gastrointestinal, GI)癥狀，但 其功效和大部分潛在機制尚不清楚。傳統的草藥配方通常包含許多不同組分，這些組分以 潛在的協同作用和組分草藥之間的化學反應作用于多個部位/途徑，從而可使效力最大 化。
[0006] 藿香正氣是來源于中國古代藥學書籍《太平惠民和劑局方》（Formularies of the Bureau of People's Welfare Pharmacies)的中藥配方，并且傳統地被用于治療中暑及相 關的胃腸疾病。因此，期望研究藿香正氣組合物對胃腸炎性疾病的作用，尤其是對先天免疫 細胞產生細胞因子的作用，藿香正氣組合物阻斷/減弱失調的屏障功能的能力；以及藿香 正氣組合物對調節腸平滑肌收縮和上皮分泌的作用。
[0007] 發明概沭
[0008] 本發明的目的是提供草藥組合物用于在患有GI炎性疾病的對象中治療GI炎性疾 病。本發明還提供了使用藥物有效量的所述草藥組合物來治療GI炎性疾病的方法。
[0009] 在一個方面，本發明提供了用于在對象中治療GI炎性疾病的草藥組合物，所述 組合物包含獲自廣藿香（Pogostemonis Herba)、紫蘇葉（Perillae Folium)、陳皮（Citri Reticulatae Pericarpium)、白術(Atractylodis Macrocephalae Rhizoma)和白]E (Angelicae Dahuricae Radix)的提取物。
[0010] 在該實施方案的一種實施中，每種草藥組分按重量計的單位范圍如下：廣藿香占 組合物的約18重量％至約48重量％ ;紫蘇葉占組合物的約6重量％至約16重量％ ;陳皮 占組合物的約12重量％至約32重量％;白術占組合物的約12重量％至約32重量％，并且 白芷占組合物的約6重量％至約16重量％。
[0011] 在該實施方案的另一種實施中，每種草藥組分按重量計的單位范圍如下：廣藿香 占組合物的約28重量％至約38重量％ ;紫蘇葉占組合物的約9重量％至約13重量％ ;陳 皮占組合物的約17重量％至約27重量％;白術占組合物的約17重量％至約27重量％，并 且白芷占組合物的約9重量％至約13重量％。
[0012] 在該實施方案的另一種實施中，每種草藥組分按重量計的單位數如下：廣藿香占 組合物的約33重量％ ;紫蘇葉占組合物的約11重量％ ;陳皮占組合物的約22重量％ ;白 術占組合物的約22重量％，并且白芷占組合物的約11重量％。
[0013] 在該實施方案的另一種實施中，草藥組合物是藥物有效量的來自草藥組分的精油 提取物，并且所述精油通過對草藥組分進行水蒸氣蒸餾來提取以形成水溶液。
[0014] 本發明還提供了草藥組合物，其包含有效量的上述組合物及可藥用載體、稀釋劑 或賦形劑、或者其組合。
[0015] 在一個實施方案中，上述組合物是丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸劑、注射劑、糖 漿劑或酊劑。
[0016] 本發明涉及使用藥物量的草藥組合物來抑制LPS刺激的巨噬細胞表達促炎性細 胞因子，減弱IFNy誘導的上皮屏障破壞，以及調節腸功能。這些活性有助于對抗GI炎性 疾病或病癥之制劑的有益作用，所述胃腸疾病或病癥包括炎性腸疾病（潰瘍性疾病和克羅 恩病）、腸易激綜合征、乳糜瀉、以及阿片戒斷癥狀（opiate withdrawal symptom)，例如腹 瀉。
[0017] 在本發明的一個優選實施方案中，提供了一種通過向對象施用有效量的草藥組合 物來治療GI炎性疾病的方法，所述草藥組合物包含來自廣藿香和紫蘇葉、陳皮、白術和白 ?Ε的提取物。
[0018] 在該實施方案的一個方面中，所述草藥組合物在患有GI炎性疾病的對象中調節 促炎性細胞因子的表達，減弱對上皮屏障的破壞，或者調節腸功能。
[0019] 在另一個實施方案中，所述用于治療GI炎性疾病的草藥組合物包含獲自廣藿 香、紫蘇葉、陳皮、白術、白?Ε、厚樸（Magnoliae Officinalis Cortex)、半夏（Pinelliae Rhizoma)、獲茶（Poria)、甘草（Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)、大腹皮(Arecae Pericarpium)、桔梗（Platycodonis Radix)、生姜（Zingiberis Rhizoma Recens)和大麥 (Jujubae Fructus)的提取物。
[0020] 在該實施方案的一種實施中，每種草藥組分按重量計的單位范圍如下：廣藿香占 組合物的約10重量％至約20重量％;紫蘇葉占組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％;陳 皮占組合物的約5重量％至約15重量％;白術占組合物的約5重量％至約15重量％;白芷 占組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ;厚樸占組合物的約5重量％至約15重量％ ;半 夏占組合物的約5重量％至約15重量％ ;茯苓占組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ; 甘草占組合物的約5重量％至約15重量％ ;大腹皮占組合物的約2. 5重量％至約7. 5重 量％ ;桔梗占組合物的約5重量％至約15重量％ ;生姜占組合物的約0. 5重量％至約2. 5 重量％ ;并且大棗占組合物的約1. 5重量％至約3. 5重量％。
[0021] 在該實施方案的另一種實施中，每種草藥組分按重量計的單位范圍如下：廣藿香 占組合物的約12. 5重量％至約17. 5重量％ ;紫蘇葉占組合物的約4重量％至約6重量％ ; 陳皮占組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％ ;白術占組合物的約7. 5重量％至約12. 5 重量％;白芷占組合物的約4重量％至約6重量％;厚樸占組合物的約7. 5重量％至約12. 5 重量％;半夏占組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％;茯苓占組合物的約4重量％至約6 重量％ ;甘草占組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％ ;大腹皮占組合物的約4重量％至 約6重量％ ;桔梗占組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％ ;生姜占組合物的約1重量％ 至約2重量％ ;并且大棗占組合物的約2重量％至約3重量％。
[0022] 在該實施方案的另一種實施中，每種草藥組分的重量百分比如下：廣藿香占組合 物的約15重量％ ;紫蘇葉占組合物的約5重量％ ;陳皮占組合物的約10重量％ ;白術占組 合物的約10重量％ ;白芷占組合物的約5重量％ ;厚樸占組合物的約10重量％ ;半夏占組 合物的約10重量％ ;茯苓占組合物的約5重量％ ;甘草占組合物的約10重量％ ;大腹皮占 組合物的約5重量％ ;桔梗占組合物的約10重量％ ;生姜占組合物的約1. 5重量％ ;并且 大棗占組合物的約2. 5重量％。
[0023] 在另個優選實施方案中，本發明涉及用于在患有GI炎性疾病的對象中治療GI 炎性疾病的草藥組合物，該草藥組合物由有效量的至少第一提取物和第二提取物的混合物 制成。所述第一提取物包含草藥厚樸的經純化醇溶液提取物。所述第二提取物包含與半夏、 茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大棗的經純化水溶液提取物組合的在通過對廣藿香、紫蘇 葉、陳皮、白術和白芷組分進行蒸餾除去精油后與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大 棗一起煎煮的藥材殘余物。
[0024] 在該實施方案的一個方面中，所述第一提取是用60%乙醇將厚樸提取3次，然后 過濾獲得濾液，合并濾液并濃縮成澄清的糊狀提取物。
[0025] 在該實施方案的另一個方面中，精油提取自對廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術和白芷 進行水蒸氣蒸餾獲得的餾出物。在從餾出物中提取出精油之后留下經純化的水溶液。在對 上述草藥組分進行水蒸氣蒸餾之后獲得藥材殘余物。
[0026] 在該實施方案的另一個方面中，過濾第二提取物，將濾液濃縮至合適的體積，離 心，并進一步濃縮成澄清的糊狀提取物。
[0027] 在該實施方案的另一個方面中，第一提取物和第二提取物的混合物與精油合并。
[0028] 在該實施方案的另一個方面中，本發明還提供了草藥組合物，其包含有效量的上 述組合物及其可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或者其組合。
[0029] 在另一個方面中，上述組合物是丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸劑、注射劑、糖漿 劑或酊劑。
[0030] 在另一個優選實施方案中，本發明還提供了用于在對象中治療GI炎性疾病的方 法，其包括向所述對象施用有效量的草藥組合物，所述草藥組合物包含來自廣藿香、紫蘇 葉、陳皮、白術、白￡、厚樸、半夏、獲茶、甘草、大腹皮、桔梗、生姜和大麥的提取物。
[0031] 在該實施方案的一個方面中，所述GI炎性疾病選自：腸疾病，包括潰瘍性疾病和 克羅恩病、腸易激綜合征、乳糜瀉、阿片戒斷癥狀和腹瀉。
[0032] 在該實施方案的另一個方面中，所述草藥組合物在患有GI炎性疾病的對象中調 節促炎性細胞因子的表達、減弱對上皮屏障的破壞或者調節腸功能。
[0033] 對于本領域普通技術人員而言，本發明的這些特征、優點和另一些實施方案將通 過本文件的其余部分而變得明顯。
[0034] 附圖簡沭
[0035] 為了更充分地理解本發明的性質和期望的目的，可參考結合附圖的以下詳述。
[0036] 圖IA-E示出用藿香正氣（HXZQ)提取物處理之后，通過實時PCR檢測的炎性細胞 因子的mRNA表達。
[0037] 圖2A-F示出用藿香正氣（HXZQ)精油處理之后，通過實時PCR檢測的炎性細胞因 子的mRNA表達。
[0038] 圖3A-E示出藿香正氣（HXZQ)提取物和精油減弱IFNy破壞上皮屏障的作用。
[0039] 圖4A-D示出藿香正氣（HXZQ)提取物對腸平滑肌收縮的作用。
[0040] 圖5A-C示出藿香正氣（HXZQ)提取物減少腸上皮分泌。
[0041] 發明詳沭
[0042] 通過參考本發明的以下詳述，可以更容易地理解本發明。應理解，本發明不限于本 文中所述的具體裝置、方法、條件或參數，并且本文中所用術語僅用于通過示例描述具體實 施方案的目的，而并不旨在限制所要求保護的本發明。此外，說明書及所附權利要求書中使 用的沒有數量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種，并且提到具體數值時包括至少該 特定值，上下文明顯另有說明除外。在本文中，范圍可表示為"約"或"大約" 一個特定值和 /或至"約"或"大約"另一個特定值。當示出這樣一個范圍時，另一個實施方案包括一個特 定值和/或至另一個特定值。類似地，當通過使用在前的"約"來將值表示為近似值時，應 理解，該特定值形成另一個實施方案。
[0043] 在該文件中給出了本發明所公開主題之一個或更多個實施方案的細節。在研究了 本文件所提供信息之后，對該文件中所述實施方案及其他實施方案的修改將對本領域普通 技術人員而言顯而易見。本文件中提供的信息并且特別是所述示例性實施方案的具體細節 主要出于便于清楚理解的目的提供，而不應理解為限制。
[0044] 雖然認為本領域普通技術人員將很好地理解以下術語，但仍提供了如下定義以幫 助解釋本申請中所公開的主題。
[0045] 除非另有說明，否則本文中使用的所有技術術語和科學術語具有本發明公開的主 題所屬領域普通技術人員通常所理解的含義。雖然現在將對代表性方法、裝置和材料進行 描述，但是與本文中所述的那些相似或等同的許多方法、裝置和材料均可用于實施或測試 本發明所公開的主題。
[0046] 遵循長久以來的專利法慣例，當在本申請（包括權利要求書）中使用無數量詞修 飾的名詞時指"一或更多"。因此，在提及"聚合物"時，包括多種這樣的聚合物，以此類推。
[0047] 除非另有說明，否則在本說明書和權利要求書中使用的所有表示成分、性質（例 如反應條件）等的量的數值都應理解為在所有的實例中由術語"約"修飾。因此，除非示出 矛盾，否則本說明書和權利要求書中給出的數值參數均為可根據期望通過本發明所公開的 主題獲得的性質而變化的近似值。
[0048] 如本文中使用的，當提及質量、重量、時間、體積、濃度或百分比的值或量時，術 語"約"意在包括給定量的如下變化：在一些實施方案中為±20%，在一些實施方案中為 ±15%，在一些實施方案中為±10%，在一些實施方案中為±5%，在一些實施方案中為 ±2. 5%，在一些實施方案中為±2%，在一些實施方案中為±1%，在一些實施方案中為 ±0.5%，以及在一些實施方案中為±0.1%，這些變化適于進行所公開的方法。還應理解， 本文中公開了許多數值，并且在本文中公開的每個數值除其本身外也公開為"約"該具體數 值。例如，如果公開了數值"10"，則也公開了"約10"。還應理解，還公開了兩個具體單位之 間的每個單位。例如，如果公開了 10和15,則也公開了 11、12、13和14。
[0049] 本文中使用的術語"治療"包括但不限于抑制組織損傷的進程、阻止組織產生損傷 的發生、降低對組織損傷的嚴重程度、改善或緩解與組織損傷相關的癥狀以及修復、再生和 /或引起組織損傷或與組織損傷相關的一個或更多個癥狀消退。
[0050] 本文中使用的術語"有效量"指足以治療如本文所限定之疾病量（例如，減弱對GI 系統中上皮屏障的破壞）的組合物（例如，包含本發明所公開主題之草藥組分的草藥組合 物）。本發明所公開主題組合物的實際量可以改變以施用有效獲得特定對象之期望響應的 組合物量和/或施用于特定疾病。所選量將取決于多種因素，包括組合物的活性、制劑、施 用途徑、與其他藥物或治療劑的組合、所治療病癥的嚴重程度以及接受治療之對象的身體 狀況和此前的用藥史。確定和調整治療有效量以及評價何時及如何做出這些調整對于醫藥 領域普通技術人員而言是已知的。
[0051] 本發明組合物可包含"治療有效量"的本發明藥物部分。本文中所用術語"治療有 效量"意指在良好醫學判斷的范圍內，化合物或組合物（例如，HUXIANGHUANGQI提取物或精 油）足以顯著誘導待調節或治療病癥的積極改善但足夠低以避免副作用（如果存在的話， 以合理的益處/風險比）的量。所述化合物或組合物的治療有效量將根據如下因素而不同： 所治療的具體病癥、終端使用者的年齡和身體狀況、所治療/預防之病癥的嚴重程度、治療 的持續時間、并行治療的性質、所使用的具體化合物或組合物、所使用的具體可藥用載體等 因素。本文中使用的所有百分比均為按重量計，另有說明除外。
[0052] 本文中所述的藥物組合物可以本身施用于哺乳動物對象，或者以其與其他活性成 分（如在聯合治療中）或合適的載體或賦形劑混合之藥物組合物的形式施用。用于配制和 施用本申請所述制劑的技術可見于"Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences，" Mack Publishing Co. , Easton, Pa.，第18版，1990"中。合適的施用途徑可例如包括經口、經直 腸、透黏膜或腸施用。
[0053] 就本文中所公開主題而言，優選的對象是脊椎動物對象。優選的脊椎動物對象是 溫血脊椎動物；優選的溫血脊椎動物是哺乳動物。優選的哺乳動物最優選為人。本文中使 用的術語"對象"包括人和動物兩種對象。因此，根據本發明所公開主題提供了獸醫治療用 途。因此，本發明所公開主題用于診斷哺乳動物例如人，以及因瀕臨滅絕而重要的那些哺乳 動物，例如東北虎（Siberian tiger);具有經濟重要性的動物，例如在農場飼養的用于人消 耗的動物；和/或對人有社會重要性的動物，例如作為寵物飼養的或者動物園中的動物。這 樣的動物的實例包括但不限于：食肉動物，例如貓和狗；豬（swine),包括家豬（pig)、肉豬 (hog)和野豬；反芻動物和/或有蹄類動物，例如牛、公牛（oxen)、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野 牛和駱駝；以及馬。還提供了對鳥的治療，包括治療瀕臨滅絕和/或飼養在動物園中的那些 種類的鳥，以及禽類，更特別地，家養禽類（domesticated fowl)，即家禽（poultry)，例如火 雞、雞、鴨、鵝、珍珠雞（guinea fowl)等，因為它們也對人有經濟重要性。因此，還提供了對 家畜的治療，所述家畜包括但不限于：豬、反芻動物、有蹄類動物、馬（包括競賽用馬）、家禽 等。
[0054] 除非另有說明，否則本發明所公開主題之實施可采用細胞生物學、細胞培養、分 子生物學、轉基因生物學、微生物學、重組DNA及免疫學的常規技術，這些技術都在本領域 技術人員所知曉的范圍內。這些技術已在文獻中獲得詳細解釋。參見例如，Molecular Cloning A Laboratory Manual (I989)，第 2 版，Sambrook 編輯；Fritsch 和 Maniatis 編 輯，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第 16 和 17 章；美國專利 No. 4, 683, 195 ;DNA Cloning，第 I 和 II 期，Glover 編輯，1985 ;01igonucleotide Synthesis，Μ· J. Gait 編輯， 1984 ；Nucleic Acid Hybridization, D. Hames&S. J. Higgins 編輯，1984 !Transcription and Translation, B. D. Hames&S. J. Higgins 編輯，1984 ;Culture Of Animal Cells, R.I.Freshney, Alan R. Liss, Inc. , 1987 !Immobilized Cells And Enzymes, IRL Press, 1986 ;Perbal (1984)，A Practical Guide To Molecular Cloning;參閱如下文獻中的方 法：Enzymology (Academic Press, Inc. , N. Y. ) ；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells，J.H. Miller 和 M.P. Calos 編輯，Cold Spring Harbor Laboratory，1987 ;Methods In Enzymology,第 154 和 155 期,Wu 等編輯,Academic Press Inc. , N. Y. ；Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer 和 Walker 編輯，Academic Press， London,1987 !Handbook Of Experimental Immunology, 第 I-IV 期，D.M.Weir 和 C. C. Blackwell 編輯，1986。
[0055] 術語"GI炎性疾病"指以由促炎性細胞因子循環水平升高引起的以炎癥為特征的 胃腸道疾病或病癥。免疫細胞（包括T細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞）是這些促炎性細 胞因子的主要產生者。GI炎性疾病包括腸疾病（潰瘍性疾病和克羅恩病）、腸易激綜合征、 乳糜瀉、阿片戒斷癥狀以及腹瀉。
[0056] 本文中使用的術語"精油"或"揮發油"指從具有親水性這一一般性傾向的草藥和 植物提取的任何濃縮的揮發性芳族化合物。
[0057] 本文中的術語"煎煮"指將草藥和水加熱至高溫，一般在100°C ±5°C，并將該加熱 的內容物保持在90°C至100°C之溫度的過程。
[0058] 本發明涉及使用藥物量的草藥組合物藿香正氣（HXZQ)提取物，該提取物能夠抑 制LPS-刺激的巨噬細胞表達促炎性細胞因子、減弱IFNy誘導的對上皮屏障的破壞以及調 節腸功能。這些活性有助于藥物制劑中的該藿香正氣提取物治療GI炎性疾病或病癥的有 益作用，所述GI炎性疾病或病癥包括炎性腸疾病（潰瘍性疾病和克羅恩病）、腸易激綜合 癥、乳糜瀉和阿片戒斷癥狀。
[0059] 草藥組合物藿香正氣（HXZQ)是來源于中國古代藥學書籍《太平惠民和劑局 方》的中藥配方，并且傳統地被用于治療GI病癥。然而，所聲明的有益效果主要是軼事 (anecdotal)，并未經過科學數據證實。因此，本發明的目的是研究：（i) HXZQ提取物和精油 對由用炎性介質刺激的先天免疫細胞產生細胞因子的影響；（ii)在單層T84細胞中，HXZQ 提取物和精油阻斷/減弱失調的屏障功能的能力；（iii)HXZQ提取物和精油對調節腸平滑 肌收縮和上皮分泌的作用。
[0060] 在一個方面中，所述制劑包含有效量的藿香正氣提取物和精油以及生理上可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑，或者其組合。術語"藥物組合物"或"藥物制劑"指藿香正氣提取 物和精油與其他化學組分（例如稀釋劑或載體）的混合物。藥物組合物便于將藥物制劑施 用于對象。
[0061] 術語"載體"定義便于將藿香正氣提取物和精油并入細胞或組織中的化合物。例 如，二甲亞砜（DMSO)是常用的載體。術語"稀釋劑"定義在水中稀釋將溶解藿香正氣提取 物和/或精油的化合物。在本領域中使用溶解于緩沖液中的鹽作為稀釋劑。術語"生理上 可接受"定義不消除藿香正氣提取物和精油的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
[0062] 本文中使用的術語"可藥用"意指所述載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與制劑 的其他成分相容，并且對其接受者無害。
[0063] 本文中使用的術語"可藥用載體"意指任何類型無毒的惰性的固體、半固體、稀釋 齊IJ、包封材料或制劑助劑。可用作可藥用載體之物質的一些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和 蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素和醋酸纖維素；麥芽；明膠；滑石；以及其他無毒的相容性潤滑劑，例如十二烷基硫 酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑以及抗氧 化劑也可以根據配制者的判斷存在于所述組合物中。
[0064] 對于經口施用，可容易地通過將藿香正氣提取物和精油與本領域中公知的可藥用 載體組合來進行配制。這樣的載體使得可以將藿香正氣提取物配制成片劑、丸劑、糖衣劑、 膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液劑、混懸劑等，以供待治療患者經口攝入。用于經口使 用的藿香正氣提取物和精油的藥物制劑可通過以下步驟來獲得：混合一種或更多種固體賦 形劑，任選地研磨所得混合物，加工顆粒混合物，添加合適的佐劑（如果期望的話），以獲得 片劑或糖衣丸芯。
[0065] 特別地，合適的賦形劑是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖；纖維 素制備物，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。如果期望的話，可以添加 崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或海藻酸鹽例如海藻酸鈉。
[0066] 劑量和濃度可以根據實際情況調整。本領域技術人員應知曉如何根據實際情況選 擇合適的劑量和注射方式。
[0067] 在一個優選實施方案中，本發明提供了用于在對象中治療GI炎性疾病的草藥組 合物，其包含獲自廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術和白芷的提取物。
[0068] 在本發明的一個優選實施方案中，提供了通過向對象施用有效量的草藥組合物來 治療GI炎性疾病的方法，所述草藥組合物包含來自廣藿香和紫蘇葉、陳皮、白術和白芷的 提取物。
[0069] 在該實施方案的一個方面中，所述草藥組合物在患有GI炎性疾病的對象中調節 促炎性細胞因子的表達、減弱對上皮屏障的破壞、或調節腸功能。特別地，本發明涉及使用 藥物量的草藥組合物來抑制LPS刺激的巨噬細胞表達促炎性細胞因子、減弱IFNy誘導的 對上皮屏障的破壞、以及調節腸功能。這些活性有助于該制劑對抗GI炎性疾病或病癥的有 益作用，所述GI炎性疾病或病癥包括炎性腸疾病（潰瘍性疾病和克羅恩病）、腸易激綜合 癥、乳糜瀉和阿片戒斷癥狀，例如腹瀉。
[0070] 在本發明的一些實施方案中，上述每種草藥組分在組合物中可如下：廣藿香為約 18 %U9 %,20 %,21 %,22 %,23 %,24 %,25 %,26 %,27 %,28 %,29 %,30 %,31 %,32 %, 33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47% 至 約 48% w/w、w/v 或 v/v ;紫蘇葉為約 6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15% 至約 16% w/w、w/v 或 v/v ;陳皮為約 12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、 21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%和32%胃/^、￥八或￥八；白 術為約 12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、 26%、27%、28%、29%、30%、31%和32%￥/^、界八或￥八，并且白芷為約6%、7%、8%、9%、 10 (%、11(%、12(%、13(%、14(%、15 (%至約16(%￥/\￥、'\￥八或￥八。
[0071] 在一個實施方案中，如表1所示，每種草藥組分按重量計的單位數如下：廣藿香占 組合物的約33重量％;紫蘇葉占組合物的約11重量％、陳皮占組合物的約22重量％、白術 占組合物的約22重量％，并且白芷占組合物的約11重量％。
[0072] 表 1

【權利要求】
1. 草藥組合物，其用于在對象中治療胃腸炎性疾病，所述草藥組合物包含獲自廣 藿香（Pogostemonis Herba)和紫蘇葉（Perillae Folium)、陳皮（Citri Reticulatae Pericarpium)、白術(Atractylodis Macrocephalae Rhizoma)和白]E (Angelicae Dahuricae Radix)的提取物。
2. 權利要求1所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約18重量％至約 48重量％ ;所述紫蘇葉占所述組合物的約6重量％至約16重量％ ;陳皮占所述組合物的約 12重量％至約32重量％ ;白術占所述組合物的約12重量％至約32重量％，并且白芷占所 述組合物的約6重量％至約16重量％。
3. 權利要求2所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約28重量％至約 38重量％ ;所述紫蘇葉占所述組合物的約9重量％至約13重量％ ;陳皮占所述組合物的約 17重量％至約27重量％ ;白術占所述組合物的約17重量％至約27重量％，并且白芷占所 述組合物的約9重量％至約13重量％。
4. 權利要求3所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約33重量％ ;所述 紫蘇葉占所述組合物的約11重量％;陳皮占所述組合物的約22重量％;白術占所述組合物 的約22重量％，并且白芷占所述組合物的約11重量％。
5. 權利要求1所述的草藥組合物，其中所述提取物是精油。
6. 權利要求5所述的草藥組合物，其中所述精油通過水蒸氣蒸餾提取以形成水溶液。
7. 權利要求1所述的草藥組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體、稀釋劑或賦形 齊II，或者其組合。
8. 權利要求7所述的草藥組合物，其中所述組合物配制成丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、 混懸劑、注射劑、糖漿劑或酊劑的形式。
9. 在患有胃腸炎性疾病的對象中治療胃腸炎性疾病的方法，其包括：向所述對象施用 有效量的包含來自廣藿香和紫蘇葉、陳皮、白術和白芷之提取物的草藥組合物。
10. 權利要求9所述的方法，其中所述草藥組合物在患有胃腸炎性疾病的對象中調節 促炎性細胞因子的表達、減弱上皮屏障的破壞、或調節腸功能。
11. 權利要求9所述的方法，其中所述組合物還包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或 者其組合。
12. 權利要求11所述的方法，其中所述組合物配制為成丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混 懸劑、注射劑、糖漿劑或酊劑的形式。
13. 權利要求9所述的方法，其中所述胃腸炎性疾病選自：腸疾病，包括潰瘍性疾病和 克羅恩病、腸易激綜合征、乳糜瀉、阿片戒斷癥狀和腹瀉。
14. 權利要求1所述的草藥組合物，其還包含來自厚樸（Magnoliae Officinalis Cortex)、半夏(Pinelliae Rhizoma)、獲茶（Poria)、甘草(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)、大腹皮（Arecae Pericarpium)、桔梗（Platycodonis Radix)、生姜（Zingiberis Rhizoma Recens)和大麥（Jujubae Fructus)的提取物。
15. 權利要求14所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約10重量％至 約20重量％ ;所述紫蘇葉占所述組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ;所述陳皮占所述 組合物的約5重量％至約15重量％ ;所述白術占所述組合物的約5重量％至約15重量％ ; 所述白芷占所述組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ;所述厚樸占所述組合物的約5重 量％至約15重量<% ;所述半夏占所述組合物的約5重量至約15重量<% ;茯苓占所述組 合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ;甘草占所述組合物的約5重量％至約15重量％ ;大 腹皮占所述組合物的約2. 5重量％至約7. 5重量％ ;桔梗占所述組合物的約5重量％至約 15重量％ ;生姜占所述組合物的約0. 5重量％至約2. 5重量％ ;并且大棗占所述組合物的 約1. 5重量％至約3. 5重量％。
16. 權利要求15所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約12. 5重量％至 約17. 5重量％ ;所述紫蘇葉占所述組合物的約4重量％至約6重量％ ;所述陳皮占所述組 合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％;所述白術占所述組合物的約7. 5重量％至約12. 5重 量％ ;所述白芷占所述組合物的約4重量％至約6重量％ ;所述厚樸占所述組合物的約7. 5 重量％至約12. 5重量％;半夏占所述組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％;獲茶占所述 組合物的約4重量％至約6重量％ ;甘草占所述組合物的約7. 5重量％至約12. 5重量％ ; 大腹皮占所述組合物的約4重量％至約6重量％ ;桔梗占所述組合物的約7. 5重量％至約 12. 5重量％ ;生姜占所述組合物的約1重量％至約2重量％ ;并且大棗占所述組合物的約 2重量％至約3重量％。
17. 權利要求16所述的草藥組合物，其中所述廣藿香占所述組合物的約15重量％ ;所 述紫蘇葉占所述組合物的約5重量％ ;所述陳皮占所述組合物的約10重量％ ;所述白術占 所述組合物的約10重量％ ;所述白芷占所述組合物的約5重量％ ;所述厚樸占所述組合物 的約10重量％ ;半夏占所述組合物的約10重量％ ;茯苓占所述組合物的約5重量％ ;甘草 占所述組合物的約10重量％ ;大腹皮占所述組合物的約5重量％ ;桔梗占所述組合物的約 10重量％ ;生姜占所述組合物的約1. 5重量％ ;并且大棗占所述組合物的約2. 5重量％。
18. 權利要求14所述的草藥組合物，其還包含有效量的至少第一提取物與第二提取物 的混合物，其中 所述第一提取物包含草藥厚樸的經純化醇溶液提取物，并且 所述第二提取物包含與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大棗的經純化水溶液 提取物組合的與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大棗一起煎煮的廣藿香、紫蘇葉、陳 皮、白術和白!￡的精油提取后藥材殘余物。
19. 根據權利要求18所述的草藥組合物，其中所述第一提取物用60 %乙醇提取三次， 并過濾以獲得濾液。
20. 根據權利要求19所述的草藥組合物，其中所述濾液合并，用乙醇回收，并濃縮成糊 狀提取物。
21. 根據權利要求18所述的草藥組合物，其中所述精油通過水蒸氣蒸餾從廣藿香、白 術（炒制的）、陳皮、紫蘇葉和白芷中提取以形成水溶液。
22. 根據權利要求21所述的草藥組合物，其中藥材殘余物在對廣藿香、白術（炒制 的）、陳皮、紫蘇葉和白芷進行水蒸氣蒸餾后獲得。
23. 根據權利要求18所述的草藥組合物，其中所述第二提取物被過濾，濾液濃縮至合 適的體積，離心并進一步濃縮成糊狀提取物。
24. 根據權利要求18所述的草藥組合物，其中所述至少第一提取物與第二提取物的混 合物與精油合并。
25. 權利要求18所述的草藥組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體、稀釋劑或賦 形劑，或者其組合。
26. 權利要求25所述的方法，其中所述組合物配制成丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸 齊U、注射劑、糖漿劑或酊劑的形式。
27. 用于在患有胃腸炎性疾病的對象中治療胃腸炎性疾病的方法，其包括：向所述對 象施用有效量的包含來自廣藿香和紫蘇葉、陳皮、白術、白芷、厚樸、半夏、茯苓、甘草、大腹 皮、桔梗、生姜和大棗之提取物的草藥組合物。
28. 權利要求27所述的方法，其中所述胃腸炎性疾病選自：腸疾病，包括潰瘍性疾病和 克羅恩病、腸易激綜合征、乳糜瀉、阿片戒斷癥狀和腹瀉。
29. 權利要求27所述的方法，其中所述草藥組合物在患有胃腸炎性疾病的對象中調節 促炎性細胞因子的表達、減弱對上皮屏障的破壞、或調節腸功能。
30. 權利要求27所述的方法，其中所述組合物還包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或 者其組合。
31. 權利要求30所述的方法，其中所述組合物配制成丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸 齊U、注射劑、糖漿劑或酊劑的形式。
32. 權利要求27所述的方法，其中所述有效量的草藥組合物還包含至少第一提取物與 第二提取物的混合物，其中 所述第一提取物包含草藥厚樸的經純化醇溶液提取物，并且 所述第二提取物包含與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大棗的經純化水溶液 提取物組合的與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜和大棗一起煎煮的廣藿香、紫蘇葉、陳 皮、白術和白!￡的精油提取后藥材殘余物。
【文檔編號】A23L1/29GK104363773SQ201380026260
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月20日 優先權日:2012年5月19日
【發明者】趙愛平, 朱克近, 蕭偉, 王振中 申請人:江蘇康緣藥業股份有限公司