一種直通法制備阿莫西林的工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種直通法制備阿莫西林的工藝，該方法以青霉素脫脂液為起始原料，省去6-APA結晶、抽濾、洗滌、干燥的步驟，不用分離得到固體的6-APA即可制備得到阿莫西林，制備得到的阿莫西林符合藥用標準的要求。該方法節省了操作工序，降低了生產人員的勞動強度，降低了生產成本，減輕了環保的壓力，同時避免了生產人員與6-APA干粉的接觸，減少了過敏反應的發生。
【專利說明】一種直通法制備阿莫西林的工藝 【技術領域】
[〇〇〇1] 本發明屬于制藥【技術領域】，具體涉及一種阿莫西林的制備工藝。 【背景技術】
[0002] 阿莫西林（Amoxicillin)是一種β-內酰胺類抗生素，是目前用量最大的口服抗 生素品種，全球每年用量超過15000噸。
[0003] 目前，阿莫西林的合成有化學法和酶法兩種工藝。廣泛采用的是化學法，其工藝流 程如下：對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽與特戊酰氯混合后經混酐、縮合、水解、結晶等工序合成阿 莫西林，該工藝路線長，用到大量特戊酰氯、吡啶、三乙胺和二氯甲烷等毒性較大的物質，不 僅對操作工人毒害大，對環境也造成較大污染。
[0004] 酶法制備阿莫西林的工藝流程如下：對羥基苯甘氨酸甲酯（HPGM)與6-氨基青霉 烷酸出-APA)固體混合后，加青霉素酰化酶催化合成即得到阿莫西林，該工藝流程簡單，過 程中所用試劑無毒或低毒。該工藝采用的是固體6-ΑΡΑ作為反應原料，也就是說現有的酶 法工藝中制備6-ΑΡΑ的最終的反應液不能直接用于阿莫西林的制備，還需要經結晶、抽濾、 洗滌、干燥等一系列處理得到6-ΑΡΑ固體后才能用于阿莫西林的制備，操作步驟繁瑣，生產 人員勞動強度大，并且干燥后的6-ΑΡΑ易發生飛揚，容易導致過敏，影響生產人員的身體健 康。
【發明內容】

[0005] 本發明的目的是提供一種直通法制備阿莫西林的工藝，該工藝不用制備6-ΑΡΑ的 固體，降低了操作人員的勞動強度，杜絕了 6-ΑΡΑ粉塵對操作人員健康造成的傷害，采用該 工藝制備得到的阿莫西林符合2010版中國藥典的要求，可作為臨床用藥的原料使用。
[0006] 為了實現本發明所述目的，發明人提供了以下技術方案。
[0007] -種直通法制備阿莫西林的工藝，操作步驟包括：
[0008] a.取青霉素濃度為6-10%的青霉素脫脂液，加入到裝有青霉素酰化酶的反應器 中，控制pH值為8. 0-8. 5,控制反應溫度為28-37 °C，反應過程中檢測青霉素的含量，計算青 霉素的轉化率，當青霉素的轉化率>97%時，釋放料液，通過反應器底部篩網截留青霉素酰 化酶，將所得濾液轉移至納濾系統中進行濃縮，得到濃度為70-120g/L的6-APA溶液；
[0009] b.向步驟a得到的6-APA溶液中加入18-30 %的鹽酸水溶液，調節pH值為 1. 0-2. 0,然后加入6-APA溶液體積50-70 %的丁醇或丁酯或丁醇與丁酯混合物進行萃取， 分離水相；
[0010] c.取步驟b所得水相過大孔樹脂柱，收集大孔樹脂柱出口的6-APA流出液，滴加氨 水，控制流出液的pH值為6. 0-6. 5,檢測流出液中苯乙酸的含量，根據檢測結果通過終止過 柱，控制6-APA流出液中苯乙酸的含量彡lOOppm;
[0011] d.將步驟c得到的6-APA流出液加入到投入有青霉素酰化酶的反應器中，然后加 入對羥基苯甘氨酸甲酯，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1-1. 1: 1，攪拌，滴加氨 水，控制pH值6. 3-6. 5,控制溫度16-18°C，反應過程中檢測6-APA的含量，計算6-APA的轉 化率，當6-APA的轉化率> 99%時，釋放料液，通過反應器底部的篩網截留青霉素酰化酶， 所得濾液轉移至溶解罐中，用濾液體積三分之一的純化水沖洗反應器底部的篩網，洗液也 轉移至溶解罐中與濾液合并，所得懸濁液備用；
[0012] e.將步驟d所得懸濁液降溫至5-10°C，滴加8-12%的鹽酸水溶液至懸濁液完全澄 清，過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度5-KTC，攪拌，滴加2. 7-3. 3mol/L的氨水至濾液 中析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶20-40min，隨后繼續滴加2. 7-3. 3mol/L的氨水 至pH值為5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶3-5h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗 滌后的濾餅進行干燥，即得到阿莫西林。
[0013] 上述直通法制備阿莫西林的工藝，所述步驟a中青霉素脫脂液的濃度為8%，控制 pH值為8. 2,控制反應溫度為32±1°C，濃縮得到濃度為100g/L的6-APA溶液。
[0014] 上述直通法制備阿莫西林的工藝，所述步驟b中，向步驟a得到的6-APA溶液中加 入25%的鹽酸水溶液，調節pH值為1. 5,然后加入6-APA溶液體積60%的丁醇或丁酯或丁 醇與丁酯混合物進行萃取。
[0015] 上述直通法制備阿莫西林的工藝，所述步驟c中，水相過大孔樹脂柱的速率為 1. 0-3. OBV/h，所述大孔樹脂柱為苯乙烯類大孔樹脂，型號為LXT-057,滴加6M的氨水，控制 流出液的pH值為6. 3。
[0016] 上述直通法制備阿莫西林的工藝，所述步驟d中，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的 摩爾比優選為1. 02:1，攪拌的轉速為200rpm。高速攪拌下可以保證物料充分混合，反應順 利進行。
[0017] 上述直通法制備阿莫西林的工藝，所述步驟e中，將步驟d所得懸濁液降溫至8°C， 滴加10%的鹽酸水溶液至懸濁液完全澄清，過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度8°c，攪 拌，滴加3mol/L的氨水至濾液中析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶30min，隨后繼續 滴加3mol/L的氨水至pH值為5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶4h，抽濾，依次用無鹽水、 丙酮洗滌濾餅，洗滌后的濾餅45°C條件下進行干燥，即得到阿莫西林。
[0018] 本發明所述直通法制備阿莫西林的工藝，所用起始原料青霉素脫脂液是發酵法生 產青霉素的反應液，主要成分為青霉素。青霉素脫脂液的制備流程為：青霉素發酵液板框過 濾，用10 %硫酸調節濾液pH到2. 0,加醋酸丁酯萃取分相，保留有機相，然后用碳酸鉀溶液 反萃有機相，保留水相，同時曝氣去除醋酸丁酯，控制醋酸丁酯< 2%，即得。
[0019] 所述步驟a中，青霉素酰化酶相對于青霉素脫脂液中的青霉素是過量的，投入的 濃度可選擇10KU/L，用于水解青霉素。
[0020] 所述步驟a中，當青霉素的轉化率達到97%后，即使再延長反應時間青霉素的轉 化率也不再有明顯的提高，因此，綜合考慮生產效率、生產成本的因素，確定青霉素的轉化 率一旦> 97 %時，即結束反應進行后續操作。
[0021] 所述步驟b中，選用濃度為18-30 %的鹽酸水溶液，尤其是25%的鹽酸水溶液可 以將6-APA溶液的pH值穩定的調節至1. 0-2. 0 ;在pH值1. 0-2. 0,尤其是pH值為1. 5時， 6-APA充分溶解，并且在此pH值條件下下有利于樹脂吸附苯乙酸；選用丁醇或丁酯或丁醇 與丁酯的混合物能夠將6-APA溶液中的雜質苯乙酸充分溶解于其中，通過靜置分相，最終 將含有苯乙酸的有機相去除，苯乙酸的去除能夠明顯提高終產物阿莫西林的收率。
[0022] 所述步驟b中，丁醇與丁酯混合物中丁醇與丁酯可以任意比例混合。
[0023] 經過步驟b萃取后的6-APA溶液，雖然大部分苯乙酸已被去除，但仍會有少量殘 留，為了較徹底的去除苯乙酸，發明人選擇將萃取后的6-APA溶液過大孔樹脂柱。選用的型 號為LXT-057的苯乙烯類大孔樹脂對低濃度的苯乙酸吸附效果較好，因此能夠進一步有效 的去除6-APA溶液中的苯乙酸，提高終產物阿莫西林的收率。通過控制過樹脂柱的流速為 1. 0-3. OBV/h能夠控制6-APA溶液中苯乙酸的含量彡lOOppm。步驟c中，控制樹脂柱出口 流出液的pH值在6. 0-6. 5,是因為在此pH條件下，尤其是pH值為6. 3時，6-APA最穩定不 易發生分解，同時可以避免6-APA析出晶體，影響物料的轉運和檢測。
[0024] 所述步驟c中，青霉素酰化酶是事先投入反應器的，而且需要在反應器中反應300 個批次以上，在此過程中青霉素酰化酶不會被取出，而且由于反應過程是液體投料，6-APA 的體積和濃度是變化的，因此此過程無法按每批物料的實際體積或濃度來投入青霉素酰化 酶，只是按較高的物料量投入過量的青霉素酰化酶，一般投入20kU/L的青霉素酰化酶進行 合成反應。
[0025] 發明人對抑制青霉素酰化酶反應活性的苯乙酸的濃度進行了研究，當苯乙酸的濃 度大于125ppm時，青霉素酰化酶催化合成阿莫西林的反應活性被顯著抑制。在此基礎上， 發明人通過去除6-APA溶液中的苯乙酸，控制其在較低的水平，使其不會明顯影響阿莫西 林的合成，從而實現了 6-APA在溶液狀態下進行合成阿莫西林的可能。
[0026] 本發明所述制備阿莫西林的直通法與化學法和酶法工藝相比，整個過程中物料的 轉移均在管路中進行，節省了 6-APA結晶、抽濾、洗滌、干燥的步驟，節省了洗滌液丙酮的消 耗，折算后，每生產lkg阿莫西林可節省0. 027kg丙酮消耗。另外，由于能夠控制苯乙酸的 含量在lOOppm以下，可以明顯提高阿莫西林的收率。目前化學法制備阿莫西林由青霉素脫 脂液到阿莫西林的總收率為78. 2%，酶法工藝制備阿莫西林由青霉素脫脂液到阿莫西林 的總收率為77. 3%，采用本發明所述直通法制備阿莫西林由青霉素脫脂液到阿莫西林的總 收率能達到79. 2%以上。
[0027] 與現有技術相比，本發明所述直通法降低了生產人員的勞動強度，減少了生產人 員與干粉接觸的幾率，降低了過敏率，加強了職工健康保護，同時降低了能源消耗、動力成 本、人工成本、環保成本，具有很高的實際應用價值。 【具體實施方式】
[0028] 下面結合具體實施例對本發明所述內容做進一步詳細的說明。
[0029] 實施例1直通法制備阿莫西林
[0030] a.取青霉素濃度為6 %的青霉素脫脂液20L,加入到裝有200KU青霉素酰化酶的反 應器中，控制pH值為8. 0,控制反應溫度為28 ± 1 °C，反應過程中檢測青霉素的含量，計算青 霉素的轉化率，結果為97. 4%時，釋放料液，通過反應器底部篩網截留青霉素酰化酶，將所 得濾液轉移至膜分子量120nm納濾系統中進行濃縮，得到濃度為70g/L的6-APA溶液；
[0031] b.向步驟a得到的6-APA溶液中加入18%的鹽酸水溶液，調節pH值為1.0,然后 加入6-APA溶液體積50%的丁醇進行萃取，分離水相；
[0032] c.取步驟b所得水相過LXT-057大孔樹脂柱，控制流速1. 0BV/h，收集大孔樹脂柱 出口的6-APA流出液，滴加6M的氨水，控制流出液的pH值為6. 0,每隔20分鐘檢測流出液 中苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量檢測值為90ppm，停止過柱，即可得到中苯乙酸含量 彡lOOppm的6-APA流出液；
[0033] d.將步驟c得到的6-APA流出液加入到已投入200KU青霉素酰化酶的反應器中， 然后加入518g對羥基苯甘氨酸甲酯，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1:1，攪拌， 滴加6M的氨水，控制pH值6. 3-6. 5,控制溫度16-18°C，反應過程中每隔30分鐘檢測6-APA 的含量，計算6-APA的轉化率，結果為99. 2%時，釋放料液，通過反應器底部的篩網截留青 霉素酰化酶，所得濾液（阿莫西林懸濁液）轉移至溶解罐中，用濾液體積三分之一的純化水 沖洗反應器底部的篩網上殘留的阿莫西林，洗液也轉移至溶解罐中與濾液合并；
[0034] e.將步驟d所得的合并后的懸濁液降溫至8°C，滴加8%的鹽酸水溶液至懸濁液 完全澄清，過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度8°C，攪拌，滴加2. 7mol/L的氨水至濾液中 析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶20min，隨后繼續滴加2. 7mol/L的氨水至pH值為 5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶3h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗滌后的濾餅 45°C條件下進行干燥，得到阿莫西林1. 08kg，對青霉素脫脂液的摩爾收率為79. 2%。
[0035] 實施例2直通法制備阿莫西林
[0036] a.取青霉素濃度為10%的青霉素脫脂液20L,加入到裝有200KU青霉素酰化酶的 反應器中，控制pH值為8. 5,控制反應溫度為37 ± 1 °C，反應過程中檢測青霉素的含量，計算 青霉素的轉化率，結果為98. 1 %時，釋放料液，通過反應器底部篩網截留青霉素酰化酶，將 所得濾液轉移至納濾系統中進行濃縮，得到濃度為120g/L的6-APA溶液；
[0037] b.向步驟a得到的6-APA溶液中加入30%的鹽酸水溶液，調節pH值為2.0,然后 加入6-APA溶液體積70%的丁酯進行萃取，分離水相；
[0038] c.取步驟b所得水相過LXT-057大孔樹脂柱，控制流速3. OBV/h，收集大孔樹脂柱 出口的6-APA流出液，滴加3M氨水，控制流出液的pH值為6. 5,每隔半小時檢測流出液中 苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量檢測值為86ppm，停止過柱，即可得到中苯乙酸的含量 彡lOOppm的流出液；
[0039] d.將步驟c得到的6-APA流出液加入到已投入200KU青霉素酰化酶的反應器中， 然后加入933g對羥基苯甘氨酸甲酯，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1:1. 1，攪 拌，滴加3M的氨水，控制pH值6. 3-6. 5,控制溫度16-18°C，反應過程中每小時檢測一次 6-APA的含量，計算6-APA的轉化率，結果為99. 4時釋放料液，通過反應器底部的篩網截留 青霉素酰化酶，所得濾液（阿莫西林懸濁液）轉移至溶解罐中，用濾液體積三分之一的純化 水沖洗反應器底部的篩網上殘留的阿莫西林，洗液也轉移至溶解罐中與濾液合并；
[0040] e.將步驟d所得的合并后的懸濁液降溫至5°C，滴加12%的鹽酸水溶液至懸濁液 完全澄清，過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度5°C，攪拌，滴加3. 3mol/L的氨水至濾液中 析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶40min，隨后繼續滴加3. 3mol/L的氨水至pH值為 5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶5h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗滌后的濾餅 40°C條件下進行干燥，得到阿莫西林1. 78kg，對青霉素脫脂液的摩爾收率為79. 5%。
[0041] 實施例3直通法制備阿莫西林
[0042] a.取青霉素濃度為8 %的青霉素脫脂液20L,加入到裝有200KU青霉素酰化酶的反 應器中，控制pH值為8. 2,控制反應溫度為32 ± 1 °C，反應過程中檢測青霉素的含量，計算青 霉素的轉化率，結果為97. 8%時，釋放料液，通過反應器底部篩網截留青霉素酰化酶，將所 得濾液轉移至納濾系統中進行濃縮，得到濃度為lOOg/L的6-APA溶液；
[0043] b.向步驟a得到的6-APA溶液中加入25%的鹽酸水溶液，調節pH值為1. 5,然后 加入6-APA溶液體積60%的丁醇丁酯混合物（丁醇與丁酯的體積比為2:3)進行萃取，分離 水相；
[0044] c.取步驟b所得水相過LXT-057大孔樹脂柱，控制流速2. OBV/h，收集大孔樹脂柱 出口的6-APA流出液，滴加5M的氨水，控制流出液的pH值為6. 3,每隔40分鐘檢測流出液 中苯乙酸的含量，最后一次苯乙酸含量檢測值為93ppm，停止過柱，即可得到中苯乙酸含量 彡lOOppm的6-APA流出液；
[0045] d.將步驟c得到的6-APA流出液加入到裝有200KU青霉素酰化酶的反應器中，然 后加入692g對羥基苯甘氨酸甲酯，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1:1. 02,攪拌 轉速200rpm，滴加5M的氨水，控制pH值6. 3-6. 5,控制溫度16-18°C，反應過程中每20分鐘 檢測一次6-APA的含量，計算6-APA的轉化率，最后一次計算結果為99. 6 %，釋放料液，通過 反應器底部的篩網截留青霉素酰化酶，所得濾液（阿莫西林懸濁液）轉移至溶解罐中，用濾 液體積三分之一的純化水沖洗反應器底部的篩網上殘留的阿莫西林，洗液也轉移至溶解罐 中與濾液合并；
[0046] e.將步驟d所得的合并后的懸濁液降溫至10°C，滴加12%的鹽酸水溶液至懸濁 液完全澄清，過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度10°c，攪拌，滴加3mol/L的氨水至濾液 中析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶30min，隨后繼續滴加3mol/L的氨水至pH值為 5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶4h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗滌后的濾餅 45°C條件下進行干燥，得到阿莫西林1. 44kg，對青霉素脫脂液的摩爾收率為79. 7%。
[0047] 為了考察本發明所述直通法制備得到的阿莫西林的質量，發明人對實施例1-3的 產品進行了檢測，并進行了穩定性試驗。表1為實施例1-3的質量檢測結果，表2為實施例 1-3的穩定性試驗數據。
[0048] 表 1
【權利要求】
1. 一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，操作步驟包括： a. 取青霉素濃度為6-10%的青霉素脫脂液，加入到裝有青霉素酰化酶的反應器中，控 制pH值為8. 0-8. 5,控制反應溫度為28-37°C,反應過程中檢測青霉素的含量，計算青霉素 的轉化率，當青霉素的轉化率>97%時，釋放料液，通過反應器底部篩網截留青霉素酰化 酶，將所得濾液轉移至納濾系統中進行濃縮，得到濃度為70-120g/L的6-APA溶液； b. 向步驟a得到的6-APA溶液中加入18-30%的鹽酸水溶液，調節pH值為1. 0-2. 0,然 后加入6-APA溶液體積50-70%的丁醇或丁酯或丁醇與丁酯混合物進行萃取，分離水相； c. 取步驟b所得水相過大孔樹脂柱，收集大孔樹脂柱出口的6-APA流出液，滴加氨水， 控制流出液的pH值為6. 0-6. 5,檢測流出液中苯乙酸的含量，根據檢測結果通過終止過柱， 控制6-APA流出液中苯乙酸的含量彡lOOppm ; d. 將步驟c得到的6-APA流出液加入到投入有青霉素酰化酶的反應器中，然后加入對 羥基苯甘氨酸甲酯，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1-1. 1:1，攪拌，滴加氨水，控 制pH值6. 3-6. 5,控制溫度16-18°C，反應過程中檢測6-APA的含量，計算6-APA的轉化率， 當6-APA的轉化率> 99%時，釋放料液，通過反應器底部的篩網截留青霉素酰化酶，所得濾 液轉移至溶解罐中，用濾液體積三分之一的純化水沖洗反應器底部的篩網，洗液也轉移至 溶解罐中與濾液合并，所得懸濁液備用； e. 將步驟d所得懸濁液降溫至5-10°C，滴加8-12%的鹽酸水溶液至懸濁液完全澄清， 過濾，濾液轉移至結晶器中，控制溫度為5-KTC，攪拌，滴加2. 7-3. 3mol/L的氨水至濾液中 析出固體，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶20-40min，隨后繼續滴加2. 7-3. 3mol/L的氨水至 pH值為5. 1，停止滴加氨水，繼續攪拌養晶3-5h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗滌 后的濾餅進行干燥，即得到阿莫西林。
2. 根據權利要求1所述的一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步驟a中 青霉素脫脂液的濃度為8%，控制pH值為8. 2,控制反應溫度為32土 1°C，濃縮得到濃度為 100g/L 的 6-APA 溶液。
3. 根據權利要求1所述的一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步驟b 中，向步驟a得到的6-APA溶液中加入25%的鹽酸水溶液，調節pH值為1. 5,然后加入6-APA 溶液體積60 %的丁醇或丁酯或丁醇與丁酯混合物進行萃取。
4. 根據權利要求1所述的一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步驟c 中，水相過大孔樹脂柱的速率為1. 0-3. OBV/h，所述大孔樹脂柱為苯乙烯類大孔樹脂，型號 為LXT-057,滴6M的加氨水，控制流出液的pH值為6. 3。
5. 根據權利要求1所述的一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步驟d 中，對羥基苯甘氨酸甲酯與6-APA的摩爾比為1. 02:1，攪拌的轉速為200rpm。
6. 根據權利要求1所述的一種直通法制備阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步驟e 中，將步驟d所得懸濁液降溫至8°C，滴加10 %的鹽酸水溶液至懸濁液完全澄清，過濾，濾液 轉移至結晶器中，控制溫度為8°C，攪拌，滴加3mol/L的氨水至濾液中析出固體，停止滴加 氨水，繼續攪拌養晶30min，隨后繼續滴加3mol/L的氨水至pH值為5. 1，停止滴加氨水，繼 續攪拌養晶4h，抽濾，依次用無鹽水、丙酮洗滌濾餅，洗滌后的濾餅45°C條件下進行干燥， 即得到阿莫西林。
【文檔編號】C12P37/04GK104099396SQ201410348904
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月22日 優先權日:2014年7月22日
【發明者】朱科, 劉健, 陳英新, 徐永龍, 馬文嬋, 王士科, 鮑建芝, 梅玉龍, 靳獻蕊, 李銀 申請人:石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司