專利名稱：頭孢菌素類抗生素的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1998年6月10日，申請(qǐng)?zhí)枮?6198934．3中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
1．有關(guān)的申請(qǐng)本申請(qǐng)涉及1995年10月12日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60／005，389，該申請(qǐng)被全文引用作為參考，包括所有的圖。
2．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的頭孢菌素類抗生素及其制備和使用方法，預(yù)期這些化合物對(duì)很大一類生物體，包括對(duì)常規(guī)的β-內(nèi)酰胺抗生素有抗性的生物體，具有抗生活性。
3．背景技術(shù)評(píng)論以下對(duì)本發(fā)明背景的評(píng)述只是為了幫助理解本發(fā)明，該評(píng)述和其中引用的任何文獻(xiàn)都不被認(rèn)為是本發(fā)明的先有技術(shù)。
在過(guò)去三十年內(nèi)，已有許多種抗生素供臨床使用。一類增長(zhǎng)顯著的抗生素是頭孢菌素，自1965年以來(lái)已有70多種頭孢菌素在臨床上用于治療哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染。頭孢菌素通過(guò)抑制細(xì)菌引起的肽聚糖生物合成，顯示出抗細(xì)菌活性，而且在治療許多種細(xì)菌感染方面極其有效。在美國(guó)專利3，992，377和4，256，739中描述了被認(rèn)為具有抗細(xì)菌活性的頭孢菌素。
遺憾的是，這些抗生素的廣泛和無(wú)選擇的使用已經(jīng)導(dǎo)致了對(duì)這些化合物有抗性的細(xì)菌菌株數(shù)目的急劇增長(zhǎng)。最重要的是，在具有臨床重要性的微生物中已產(chǎn)生了這種抗性，這威脅到現(xiàn)有的頭孢菌素抗生素的使用要受到限制。特別是，已經(jīng)產(chǎn)生了沙門氏菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌和假單胞細(xì)菌的抗性菌株，這可能會(huì)破壞在減少細(xì)菌感染造成的死亡率和發(fā)病率方面的很多進(jìn)展。
細(xì)菌對(duì)頭孢菌素的抗性來(lái)自三個(gè)主要途徑(a)能使頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)失活的β-內(nèi)酰胺酶的形成；(b)由于細(xì)菌細(xì)胞壁成分的變化而使頭孢菌素對(duì)細(xì)菌的滲入減少；和(c)與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的結(jié)合不好。后一途徑特別重要，因?yàn)棣?內(nèi)酰胺與PBPs的結(jié)合對(duì)于抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成是至關(guān)重要的。某些革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，即對(duì)二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色葡萄球菌(“MRSA”)和腸球菌，是高度耐β-內(nèi)酰胺抗生素的。MRSA中的抗性是由于有高含量的異常PBP，PBP2a存在，它對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素不敏感或結(jié)合很差。β-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)抗含PBP2a生物體的活性已顯示出與抗生素對(duì)PBP2a的結(jié)合親和性密切相關(guān)。目前，糖肽萬(wàn)古霉素和替考拉寧主要用于MRSA菌血癥。喹諾酮抗菌劑和某些碳青霉素烯(如亞胺培南)據(jù)報(bào)道有對(duì)抗少數(shù)幾種MRSA菌株的作用，但由于產(chǎn)生了抗性MRSA菌株而限制了它們的使用。
可能作為抗MRSA或抗腸球菌的殺菌劑使用的實(shí)驗(yàn)性化合物包括甘氨酰細(xì)胞周期蛋白(glycylcyclines)(例如見P．E. Sum等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J．Med．Chem．)，37，(1994))，F(xiàn)K-037(例如見H. Ohki等，抗生素雜志(J．Antibiotics，46359-361(1993))，RP-59，500(例如見S．K．Spangler等，抗菌劑與化學(xué)治療(Antimicro．Agents．Chemother．)，36，856-9，(1992))，扁枝青霉素復(fù)合物(例如見W．E. Sander等，抗菌劑與化學(xué)治療，6，232-8(1974))，2-(二芳基)碳青霉素烯(例如見美國(guó)專利5，025，006)，3-(苯并噻唑基硫代)頭孢烯(例如見歐洲專利申請(qǐng)527686)，3-(噻唑基硫代)碳青霉素烯(例如見R．J．Ternansky等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J．Med．Chem．)，361971(1993)和美國(guó)專利5，077，287)，以及阿貝卡里(S．Kondo等，抗生素雜志(J．Antibiotics)，46531(1993))。
在共同所有的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96／26966中敘述了關(guān)于可用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素有抗性的細(xì)菌對(duì)哺乳動(dòng)物感染的化合物，組合物及方法的最新進(jìn)展。
本發(fā)明包括對(duì)于治療由抗β-內(nèi)酰胺抗生素細(xì)菌造成的哺乳動(dòng)物感染有效的化合物、組合物及方法。優(yōu)選的化合物的最小抑菌濃度(MIC)小于頭孢噻肟或亞胺培南對(duì)β-內(nèi)酰胺抗性生物體(優(yōu)選對(duì)甲氧苯青霉素抗性的葡萄球菌或?qū)Π逼S青霉素抗性的腸球菌生物體)最小抑菌濃度的50％，更優(yōu)選小于10％，最好是小于1％。與頭孢噻肟或亞胺培南相比，其它的優(yōu)選化合物能在更大程度上防止或減小被對(duì)β-內(nèi)酰胺有抗性的生物體感染的小鼠的死亡率。
本發(fā)明的一個(gè)方面以結(jié)構(gòu)式Ⅱ-Ⅵ化合物和／或其可藥用鹽及／或前體藥物為特征
其中，R1選自以下基團(tuán) Z選自-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-和-CH(NR9R10)-；X選自氧和硫；m選自0和1；R3選自氰基，烷基，芳基，雜環(huán)基(其中的雜環(huán)可被任選取代，優(yōu)選被NH2和鹵素(優(yōu)選氯)雙取代)，雜芳烷基和(CH2)nT；n是1至6；T選自氨基、脒基(C-或N-連接的)，胍基和異硫脲基，可任選被烷基、芳基、羥基或氨基取代；
R4-7獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基和酰基；R8選自氫，烷基和芳基；R9和R10獨(dú)立地選自氫，烷基，酰基和雜環(huán)羰基；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳烷基和三烷基甲硅烷基；或者R2不存在，而它本應(yīng)連接的CO2基團(tuán)帶有一個(gè)負(fù)電荷。
A、B、D和E選自碳、氮和硫，而且基團(tuán)A、B、D和E的特定并置限于化學(xué)專業(yè)中已知的雜環(huán)基團(tuán)實(shí)例；G、H、J、L和M是碳、氮或+NR11(季銨雜環(huán))，而且基團(tuán)G、H、J、L和M的特定并置限于化學(xué)領(lǐng)域中已知的雜環(huán)基團(tuán)實(shí)例；R11選自H，鹵素，烷基，烷氧基，羥基，氨基，氰基，羥烷基，甲酰氨基烷基，任選取代的氨基烷基或季銨烷基，以及季雜芳基鎓烷基；alk1和alk2是烷基，它們各自獨(dú)立地任選被以下的一個(gè)取代基取代烷基，羥基，任選取代的氨基，烷氧基，羥烷基和任選取代的甲酰胺；p是0、1或2；R99選自硫，SO，SO2，NH，N-烷基，氧，C=C(順或反式)，和C≡C；q是0或1；r是0、1、2或3；R12是 R13-R16各自獨(dú)立地選自H，羥基，氨基，脒基，烷基，環(huán)烷基，酰基，氨基酰基和磷酰基，和可以合在一起形成一個(gè)5或6元環(huán)；R17是H或烷基；
其中alk2和R12合在一起可以形成一個(gè)任選取代的5或6元非芳香雜環(huán)。
化學(xué)領(lǐng)域中已知的雜環(huán)基的具體實(shí)例包括以下基團(tuán)(象上面一樣，每種情形均表示與硫原子連接) 結(jié)構(gòu)式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ表示了將頭孢烯的環(huán)與芳硫基或雜芳硫基連接的乙烯基。應(yīng)該理解，該乙烯基的每個(gè)碳原子均可任選地另外被一個(gè)低級(jí)烷基(如甲基或乙基)取代。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中R11是H或鹵素，R12是NR13R14， p是0或1，q是0或1，r是1、2或3，R13-R16是H或低級(jí)烷基，R17是H或低級(jí)烷基。特別優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中R11是氫，R12是NR13R14， 或者，p是1，q是1，r是1、2或3，R13-R16是氫，R17是氫或低級(jí)烷基。優(yōu)選地有一或二個(gè)[(CH2)p(S)q(CH2)rR12]基團(tuán)存在。優(yōu)選存在三或四個(gè)R11基團(tuán)。
優(yōu)選的化合物包括下述化合物，其中(1)R1是NHC(O)ZR3，Z是-CH2(X)m-，X是S，m是1；(2)R1是NHC(O)ZR3，Z是-C(NOR6)-；R6選自氫、甲基、2-氟乙基，環(huán)丙基甲基，烯丙基，二氯烯丙基和環(huán)戊基；R3選自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-氨基噻唑-4-基，2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基；(3)R11是氫或鹵素；(4)R12是，
(5)p是0或1，q是0或1，r是1、2或3；以及／或(6)R13-R17是H或低級(jí)烷基。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中alk2和R12合在一起成為一個(gè)任選取代的含單個(gè)氮原子的5或6元碳環(huán)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，alk2和R12合在一起形成選自以下基團(tuán)的取代基(下面畫出的硫原子上的取代基) 其它優(yōu)選的實(shí)例是下述的經(jīng)過(guò)硫原子連接到4-吡啶基取代基上 不受關(guān)于本發(fā)明運(yùn)用的任何特定理論的約束，應(yīng)該指出，本發(fā)明有幾個(gè)新的結(jié)構(gòu)特征被認(rèn)為對(duì)功能的顯著改進(jìn)起作用。特別是，雜環(huán)基R3上的氯取代基看來(lái)使MIC值比帶有無(wú)氯雜環(huán)基R3的化合物改進(jìn)了2-4倍。
優(yōu)選的可藥用鹽包括(1)無(wú)機(jī)鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；(2)羧酸鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、馬來(lái)酸鹽或富馬酸鹽；(3)烷基磺酸鹽，如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、正丙基磺酸鹽或異丙基磺酸鹽；和(4)羥基羧酸鹽，如乳酸鹽、蘋果酸鹽和檸檬酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有一定數(shù)量式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物的組合物，該數(shù)量的化合物能有效地治療哺乳動(dòng)物因?qū)Ζ?內(nèi)酰胺抗生素有抗性的細(xì)菌造成的細(xì)菌性感染。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物因?qū)Ζ?內(nèi)酰胺抗生素有抗性的細(xì)菌造成的細(xì)菌性感染的方法，該方法包括使受感染的哺乳動(dòng)物施用治療上有效數(shù)量的結(jié)構(gòu)式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物。當(dāng)然，本發(fā)明化合物在用于治療被對(duì)常規(guī)的β-內(nèi)酰胺抗生素敏感的細(xì)菌感染的哺乳動(dòng)物的組合物和方法中也可以使用。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的特點(diǎn)是用于制備中間體Ⅶ的化合物和方法，該中間體可用來(lái)制備對(duì)殺滅抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌和抗氨芐青霉素的腸球菌特別有效的化合物。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)越性在以下關(guān)于優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明和權(quán)利要求中將會(huì)顯而易見。
附圖簡(jiǎn)介

圖1-5表示制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選合成方案。
圖1表示頭孢烯的制備。
圖2表示C(7)-取代基的制備。
圖3表示3-取代基的制備。
圖4表示最后的組裝。
圖5表示去保護(hù)和成鹽。
優(yōu)選實(shí)施方案說(shuō)明Ⅰ．定義這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”代表支化或無(wú)支化的烴鏈，優(yōu)選含1-6、更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和2-甲基戊基。這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)通常與鏈連接的官能基取代，例如羥基、溴、氟、氯、碘、巰基或硫基、氰基、烷硫基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、羧基、烷氧羰基、烷基、鏈烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基，以及任選取代的異硫脲基、脒基、胍基等，形成諸如三氟甲基、3-羥基己基、2-羧丙基、2-氟乙基、羧甲基、4-氰基丁基、2-胍基乙基、3-N，N′-二甲基異硫脲鎓丙基等烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”代表上述定義的烷基有至少一個(gè)雙鍵，例如，烯丙基、3-羥基-2-丁烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表一個(gè)碳原子鏈，其中形成至少一個(gè)優(yōu)選有約6-14個(gè)碳原子的芳香環(huán)，例如苯基、萘基、茚基等，它可以被通常連接到此鏈上的一個(gè)或多個(gè)官能基取代，例如羥基、溴、氟、氯、碘、巰基或硫基、氰基、氰基酰氨基、烷硫基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、羧基、烷氧羰基、烷基、鏈烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，形成諸如聯(lián)苯基、碘代聯(lián)苯基、甲氧基聯(lián)苯基、蒽基、溴苯基、碘苯基、氯苯基、羥苯基、甲氧苯基、甲酰苯基、乙酰苯基、三氟甲硫基苯基、三氟甲氧基苯基、烷硫基苯基、三烷基銨苯基、酰氨基苯基、噻唑基苯基、噁唑基苯基、咪唑基苯基、咪唑基甲基苯基、氰基苯基、吡啶基苯基、吡咯基苯基、吡唑基苯基、三唑基苯基、四唑基苯基等芳基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”代表一個(gè)碳鏈和至少一個(gè)非碳原子，它們一起構(gòu)成的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選有6-14個(gè)碳原子的芳香或非芳香環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基。這些環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)通常連接到環(huán)上的官能基取代，例如羥基、溴、氟、氯、碘、巰基或硫、氰基、氰基酰氨基、烷硫基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基、氧基、烷氧羰基、烷基、鏈烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，形成諸如2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基、2-氨基-噻二唑-4-基、2，3-二氧代哌嗪基、4-烷基哌嗪基、2-碘-3-二苯并呋喃基和3-羥基-4-二苯并噻吩基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳的”或“雜芳基”(HetAr)代表上面定義的芳族雜環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“雜三環(huán)”代表上面定義的一種芳族雜環(huán)取代基，其中包括三個(gè)芳香環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)羰基”代表基團(tuán)-C(O)Het，其中Het是如上定義的雜環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”代表基團(tuán)-OR，其中R是如上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、3-羥基己氧基、2-羧基丙氧基、2-氟乙氧基、羧基甲氧基和氰基丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”代表基團(tuán)-SR，其中R是定義如上的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、3-羥基己硫基、2-羧基丙硫基、2-氟乙硫基、羧基甲硫基和氰基丁硫基等。
術(shù)語(yǔ)“酰基”代表基團(tuán)-C(O)R，其中R是定義如上的烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”代表基團(tuán)-OAr，其中Ar是定義如上的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜烷基”代表基團(tuán)-RAr，其中R是烷基、Ar是芳基、均定義如上。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”代表基團(tuán)-RHetAr，其中R和HetAr分別是上面定義的烷基和雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“三烷基甲硅烷基”代表基團(tuán)RR′R″Si-，其中R、R′和R″是定義如上的烷基。
術(shù)語(yǔ)“三烷基銨”代表基團(tuán)[RR′R″N-]+，其中R、R′和R″是定義如上的烷基。
術(shù)語(yǔ)“氨基”代表基團(tuán)NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地是定義如上的烷基、芳基或酰基，或是氫。
術(shù)語(yǔ)“甲酰氫基”代表基團(tuán)-C(O)NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地是定義如上的烷基、芳基或酰基，或是氫。
術(shù)語(yǔ)“氰基酰氨基”代表基團(tuán)-NH-C≡N。
術(shù)語(yǔ)“β-內(nèi)酰胺抗性細(xì)菌”是指β-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)它的最小抑菌濃度(MIC)大于32mg／ml的細(xì)菌。
術(shù)語(yǔ)“二甲氧苯青霉素抗性細(xì)菌”是指對(duì)甲二氧苯青霉素有抗性的細(xì)菌。這類細(xì)菌的實(shí)例列在表1并標(biāo)以MethR。術(shù)語(yǔ)“二甲氧苯青霉素敏感性細(xì)菌”是指對(duì)二甲氧苯青霉素敏感的細(xì)菌。這類細(xì)菌的實(shí)例列在表1并標(biāo)以Meths。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的藥劑。在某些情形，前體藥物可能比母體藥物容易給藥。例如，前體藥物可能通過(guò)口服被生物利用，而母體藥物不能。或者前體藥物可以改進(jìn)溶解度，從而可以靜脈內(nèi)給藥。Ⅱ．本發(fā)明化合物本發(fā)明提供了對(duì)治療細(xì)菌感染，尤其是治療由對(duì)常規(guī)的β-內(nèi)酰胺抗生素已產(chǎn)生抗性的細(xì)菌造成的感染有效的化合物、方法和組合物。更重要的是，本發(fā)明提供了對(duì)于治療由已對(duì)常規(guī)的頭孢菌素抗生素產(chǎn)生抗性的細(xì)菌造成的細(xì)菌感染有效的化合物、方法和組合物。A．結(jié)構(gòu)式Ⅱ化合物的合成本發(fā)明化合物可以容易地按照以下方案制備。但是，應(yīng)該理解，還有形成本發(fā)明化合物的其它合適途徑，以下提供的僅是示例而并非限制。還應(yīng)該清楚，將采用本領(lǐng)域中各種標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)和去保護(hù)手段(例如見Green和Wuts的文獻(xiàn))。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，任何特定保護(hù)基(例如羧基保護(hù)基)的選擇都取決于被保護(hù)部分在后續(xù)反應(yīng)條件下的穩(wěn)定性。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的頭孢菌素的合成可以通過(guò)眾所周知的方法和容易獲得的材料實(shí)現(xiàn)(例如見March，Larock，有機(jī)轉(zhuǎn)化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH publishers，1989；和G．I．Georg，β-內(nèi)酰胺的有機(jī)化學(xué)(VCH 1992)，它們均在這里引用作為參考)。如下面方案Ⅰ中所示，采用例如在Farina等，有機(jī)化學(xué)雜志(J．Org．Chem．)，544962(1989)，和美國(guó)專利4，870，168(Baker等)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法(上述二文獻(xiàn)均在這里引用作為參考)，用所要的任選保護(hù)的硫醇鹽親核試劑2處理頭孢烯三氟甲磺酸酯，得到3-硫代衍生物3。隨后用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的步驟去保護(hù)，得到具有生物活性的4-羧基頭孢烯4。 化合物1容易由市售的起始物形成，例如按已知步驟(如見Farina文章及Baker等的美國(guó)專利4，870，168)通過(guò)(7R)-7-〔(苯基乙酰基)氨基〕-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸(大冢化學(xué)有限公司，日本大冢)與三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(Aldrich公司，Milwaukee，WI)反應(yīng)。其它的3-羥基-3-頭孢烯可以由3-外-亞甲基頭孢烯按已知步驟(例如Farina的文獻(xiàn))進(jìn)行臭氧分解得到。類似地，硫醇鹽親核試劑2可以利用已知步驟和市售的起始物得到。
取代基R1可以是任何上述基團(tuán)，而且可以是市場(chǎng)上可買到的(例如由Aldrich，MilWaukee，WI)，或者可以用已知方法和起始物形成(例如見March；Larock)。這些基團(tuán)可以通過(guò)各種公知的方法(例如見Barrett，英國(guó)化學(xué)會(huì)志Perkin匯刊(J．C．S．Perkin)I，1629(1979)或Chauvette，有機(jī)化學(xué)雜志(J．Org．Chem．)361259(1971)，二者均在本文中引用作為參考)取代起始物上已有的取代基，例如通過(guò)現(xiàn)有取代基向所要取代基的轉(zhuǎn)化，或者水解除去現(xiàn)有取代基后與所要取代基的適當(dāng)?shù)幕罨问?例如酰基氯)反應(yīng)。同樣，合適的試劑和方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
羧基R2可以是適合還原裂解的那些保護(hù)基，例如芐基、對(duì)或鄰硝基芐基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、肉桂基、二苯甲基、2-氯烯丙基等。或者是，R2可以是一個(gè)適合酸裂解的保護(hù)基，例如叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、芐基、4或2-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、甲氧基甲基、二苯甲基或3，3-二甲基烯丙基。優(yōu)選的保護(hù)基是對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、烯丙基和二苯甲基。這些基團(tuán)可以利用已知的試劑和方法，例如在Green和Wuts的文章中敘述的那些，連接到頭孢菌素起始物的未保護(hù)的羧基上。B．結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物的合成通式Ⅲ化合物的制備與通式Ⅱ化合物相似。在大多數(shù)情形，關(guān)鍵步驟是取代的雜芳基硫醇鹽與頭孢烯三氟甲磺酸酯1或在C-(3)上有另一離去基團(tuán)的、功能上等效的頭孢烯偶合。含G、H、J、L和M的環(huán)是4-吡啶基的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物也可以象圖4示例說(shuō)明地制備。C．結(jié)構(gòu)式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物的合成通式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物通過(guò)芳族或雜芳族硫醇鹽與甲苯磺酰基頭孢烯亞砜6偶合制得。化合物6容易由市售起始物用已知方法(例如見Farge等的美國(guó)專利4，307，116)制備。所需的芳族或雜芳族硫醇按實(shí)施例中所述用各種文獻(xiàn)中已知的方法制備。如下面方案2中所示，采用例如在Farge等的美國(guó)專利4，307，116(該專利在本文中引用作為參考)中所述的方法，用所要的任選保護(hù)的硫醇鹽親核試劑如5，處理頭孢烯中間體6，得到3-硫代乙烯基衍生物7，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行亞砜還原和隨后去保護(hù)，得到具有生物活性的4-羧基頭孢烯8。
D．結(jié)構(gòu)式Ⅶ化合物的合成圖2顯示了一種優(yōu)選的制備這些中間體的合成方法。特別是，在圖2示出并在實(shí)施例18中說(shuō)明的將6轉(zhuǎn)化為7的步驟，特別適用于得到殺滅二甲氧基苯青霉素抗性和氨芐青霉素抗性細(xì)菌的活性顯著增強(qiáng)的化合物。Ⅲ．藥學(xué)應(yīng)用和制劑根據(jù)本發(fā)明，使受到二甲氧基苯青霉素抗性細(xì)菌感染(或其它β-內(nèi)酰胺抗性細(xì)菌感染，例如萬(wàn)古霉素抗性或氨芐青霉素抗性細(xì)菌感染)，尤其是抗性金黃色葡萄球菌感染的哺乳動(dòng)物，以至少能部分緩解感染的數(shù)量，施用治療上或藥學(xué)上有效數(shù)量的頭孢菌素，特別是結(jié)構(gòu)式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物。尤其重要的是由活性與例如金黃色葡萄球菌Col(MethR)(Lac-)、金黃色葡萄球菌76(MethR)(Lac+)、屎腸球菌ATCC 35667或糞腸球菌ATCC 29212相似的菌株造成的感染。此外，這些化合物對(duì)于殺滅對(duì)二甲氧苯青霉素、萬(wàn)古霉素和／或氨芐青霉素敏感的細(xì)菌也有效，因此可用于這類組合物和治療方法中。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以用于預(yù)防和／或治療用藥。在用于治療時(shí)，使已受到感染的患者如上所述地施用組合物，其數(shù)量應(yīng)足以治愈或至少部分抑制感染的癥狀。足以實(shí)現(xiàn)此目的的數(shù)量定義為“治療上有效的數(shù)量或劑量”。對(duì)此種用途有效的數(shù)量取決于感染的嚴(yán)重程度和過(guò)程，先前治療史，患者的健康狀態(tài)及對(duì)藥物的反應(yīng)，以及主治醫(yī)師的判斷。在用于預(yù)防時(shí)，使易受感染或處于特定感染危險(xiǎn)中的患者服用含本發(fā)明化合物的組合物。此數(shù)量定義為“預(yù)防上有效的數(shù)量或劑量”。在這樣應(yīng)用時(shí)，準(zhǔn)確的數(shù)量同樣取決于患者的健康狀況、體重等。
一旦患者的狀況有了改進(jìn)，如果需要，服用一種維持劑量。隨后，隨癥狀的變化，用藥的劑量或頻率，或者二者一起，可以減小到改進(jìn)的癥狀能夠保持的水平。當(dāng)癥狀已減輕到所要求的水平時(shí)，可以停止治療。但是患者可能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)根據(jù)疾病癥狀的復(fù)發(fā)情況需要斷續(xù)的治療。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物的合適有效劑量為每名服藥者每天0．1-1000mg，優(yōu)選每天1-100mg。所要求的劑量最好在一整天內(nèi)按適當(dāng)間隔分1、2、3、4或更多的分劑量用藥。這些分劑量可以以單位劑型施用，例如每單位劑型含5-1000mg，優(yōu)選含10-100mg活性組分。最好是，本發(fā)明化合物按每kg患者體重約2．0-250mg，每天服用約1-4次。
本發(fā)明的活性組分可以單獨(dú)給藥，但最好是作為藥物制劑的一部分存在。本發(fā)明制劑含有至少一種治療上或藥學(xué)上有效劑量的本發(fā)明化合物或抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上或治療上可接受的載體。固體載體包括例如淀粉、乳糖、磷酸氫二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，以及任選地包括其它治療組分。液體載體包括例如滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油。此外，可以加入各種輔劑，例如工藝中常用的輔劑。例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。在Gilman等編著(1990)的Goodman & Gilman治療的藥理基礎(chǔ)(Goodman andGilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics)第8版，Pergamon Press，和Remigton的前述文獻(xiàn)中，敘述了各種其它的事項(xiàng)。其中討論了用藥的方法，例如口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)以及其它給藥方法。可藥用的載體包括水、鹽水、緩沖劑，以及在例如默克索引(Merck Index，Merck & Co_Rahway，NJ)中提到的其它化合物。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的用藥途徑是靜脈內(nèi)和腹膜內(nèi)用藥。
這些藥劑可以是各種各樣的形式。這包括例如固體、半固體和液體劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體溶液或懸浮液、脂質(zhì)體、可注射和可輸注的溶液。優(yōu)選的形式取決于所計(jì)劃的用藥方式和治療應(yīng)用。一般來(lái)說(shuō)應(yīng)使用藥理上可接受的本發(fā)明化合物的鹽以便簡(jiǎn)化組合物的制備。優(yōu)選的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、蘇氨酸鹽。它們優(yōu)選在適當(dāng)?shù)鼗煊斜砻婊钚詣?如羥丙基纖維素)的水中制備。
根據(jù)所治療的具體癥狀，這些藥劑可以配制并全身給藥或局部給藥。配制和給藥的技術(shù)可以在Remington的“藥物科學(xué)”(PharmaceuticalScience)，第18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)中找到。合適的途徑可以包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、經(jīng)粘膜或經(jīng)腸給藥；非腸道給藥，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射，這只是列舉出的一些。
為用于注射，可以將本發(fā)明試劑配制在水溶液內(nèi)，優(yōu)選在生理上相容的緩沖液內(nèi)，例如Hanks溶液，Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合要透過(guò)的屏障的穿透劑。這類穿透劑通常是本領(lǐng)域已知的。
在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外還可加入穩(wěn)定劑。IV．生物活性體外抗菌評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)幾種β-內(nèi)酰胺抗性(例如二甲氧基苯青霉素抗性、萬(wàn)古霉素抗性和／或氨芐青霉素抗性)的細(xì)菌菌株的作用通過(guò)測(cè)定各化合物對(duì)各菌株的最小抑菌濃度(MIC，μg／ml)來(lái)評(píng)價(jià)。抑制試驗(yàn)生物體生長(zhǎng)的抗生素最低濃度MIC用瓊脂稀釋法測(cè)定。
為測(cè)定對(duì)細(xì)菌分離物的MIC，將試驗(yàn)化合物按一系列兩倍稀釋的方法摻合到液化的Mueller-Hinton瓊脂中。在固化時(shí)，用一種復(fù)制裝置將一些不同的細(xì)菌菌株點(diǎn)狀接種在瓊脂表面上。溫育過(guò)夜后，以完全抑制了生長(zhǎng)(不管是單個(gè)菌落還是模糊的混濁物)的最低藥物濃度作為MIC轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在這些研究中所用的方法已經(jīng)由臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)全國(guó)委員會(huì)(NCCLS)標(biāo)準(zhǔn)化，所根據(jù)的是題目為“抗微生物敏感性稀釋試驗(yàn)法”的NCCLS出版物(1991)，該文章在本文中引用作為參考。
抗微生物劑的等分試樣在pH為7．2的磷酸鹽緩沖液鹽水(PBS)中制備。需要時(shí)使用吐溫20或二甲基亞砜作為增溶載體。采用標(biāo)準(zhǔn)的渦動(dòng)、超聲及溫和加熱的方法促進(jìn)試驗(yàn)試劑的溶解。通常，貯備溶液的濃度為所試驗(yàn)的最高藥物濃度的10倍。使用濃度為1．28mg／ml的貯備溶液，后續(xù)的最高工作濃度為128μg／ml。進(jìn)行一系列的兩倍稀釋，直到≤0．25μg／ml。每種藥物濃度均用雙份試驗(yàn)。兩倍的藥物稀釋是在滅菌的50ml管中進(jìn)行的，最終藥物體積為5ml。加入45ml熔化的瓊脂，造成10倍的稀釋。然后分兩份25ml倒入15×150ml帶有柵格的方形佩特里平板中令其硬化。
用有參考藥物(頭孢噻肟、萬(wàn)古霉素或亞胺培南)的對(duì)照平板作為正生長(zhǎng)對(duì)照。配制參考抗生素的貯備濃溶液并在-80℃下冷凍。配制后將對(duì)照平板密封并在用前于冰箱中存放至多一周；但是，亞胺培南對(duì)照平板必須在使用前臨時(shí)配制。所有的試驗(yàn)平板均在制備后24小時(shí)內(nèi)使用。
在接種物含有約104菌落形成單位(cfu)±0．5log的情形得到令人滿意的結(jié)果。由試驗(yàn)分離物在瓊脂平板上的純培養(yǎng)物出發(fā)，將幾個(gè)分離的菌落轉(zhuǎn)移到營(yíng)養(yǎng)肉湯的試管中令其在35-36℃下生長(zhǎng)4-6小時(shí)，以達(dá)到對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)。向PBS中逐滴加入肉湯培養(yǎng)物，以便與等于108cfu／ml的0．5 McFarland濁度標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)。將其用PBS進(jìn)一步稀釋10倍，達(dá)到107cfu／ml的接種物使用濃度。當(dāng)把1μl的接種物使用液施加到瓊脂表面上時(shí)，每個(gè)斑點(diǎn)的濃度約為104cfu。
使用一次性無(wú)菌的1μl接種環(huán)接種試驗(yàn)平板，每種分離物放在瓊脂板上的指定柵格里。另一種接種方法包括使用復(fù)制鋪板器，這是一種有48個(gè)鋼針的裝置，能同時(shí)接種多個(gè)分離物。在斑點(diǎn)干燥后，將平板在35-36℃下溫育16-20小時(shí)。評(píng)定作為抗微生物劑最小抑菌濃度(MIC)的終點(diǎn)。
本發(fā)明的新藥劑的對(duì)抗金黃色葡萄球菌col和腸球菌(屎腸球菌和糞腸球菌)的活性顯著提高。金黃色葡萄球菌col菌株是一種高水平的PBP2a制造者，而其同基因的伙伴金黃色葡萄球菌col 8A卻缺少PBP2a。
某些化合物顯示出很寬的抗菌活性，對(duì)于金黃色葡萄球菌col和金黃色葡萄球菌col 8A以及腸球菌均有作用。金黃色葡萄球菌col 8A菌株對(duì)于包括頭孢噻肟對(duì)照物在內(nèi)的所有化合物都有強(qiáng)烈反響。因此，本發(fā)明化合物能有效地對(duì)抗產(chǎn)生PBP2a的細(xì)菌。某些化合物具有很強(qiáng)的抗腸球菌活性。其它的一些本發(fā)明化合物除革蘭氏陽(yáng)性菌之外還能有效地抗大腸桿菌。體內(nèi)抗菌評(píng)價(jià)體外活性優(yōu)于對(duì)照抗生素的化合物在對(duì)于致死性菌血癥腹膜炎的小鼠模型中作進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。
5只一組的雌性Swiss-Webster小鼠(Simonsen，Gilroy，CA)均由腹膜內(nèi)途徑(IP)受到10倍增量的細(xì)菌接種物的攻擊。這樣就能夠計(jì)算平均致死劑量(LD50)和LD100。為初步評(píng)價(jià)新的抗生素，用LD100值的細(xì)菌由IP途徑攻擊小鼠。在細(xì)菌攻擊之時(shí)和2小時(shí)之后，對(duì)10只一組的小鼠各按二倍增量以皮下方式施用兩次相同劑量的試驗(yàn)藥物和已知對(duì)小鼠和人有效的抗生素(即，正對(duì)照樣)。觀察小鼠72小時(shí)。在72小時(shí)后仍活著的被認(rèn)為是長(zhǎng)期存活者。能保護(hù)小組內(nèi)50％小鼠不死的總藥物劑量(mg／kg)稱為平均保護(hù)劑量(PD50)。對(duì)幾種病原體用類似的方式測(cè)定PD50。隨后將新藥的定量終點(diǎn)與由參考抗生素得到的相比。
將六份懸浮在0．5ml滅菌的7％豬腸粘蛋白(Sigma)中的接種物的10倍稀釋液以IP方式注射給5只一組的各個(gè)小鼠。對(duì)照組的5只小鼠只接受粘蛋白。觀察小鼠72小時(shí)。在72小時(shí)后仍活著的被認(rèn)為是長(zhǎng)期存活者。通過(guò)概率單位試驗(yàn)確定平均致死劑量(LD50)和100％致死劑量(LD100)。
為進(jìn)行抗生素效力研究，用能提供試驗(yàn)菌株LD100的細(xì)菌值以IP方式攻擊小鼠。在細(xì)菌攻擊時(shí)和2小時(shí)之后，10只一組的小鼠按2倍增量各以皮下途徑(SC)施用兩次相同劑量的試驗(yàn)抗生素；另一組類似地用已知對(duì)動(dòng)物和人有效的參考抗生素處理。藥物劑量的范圍可以從0．01至512mg／kg。如果藥物的溶解差，使用吐溫20或聚丙二醇使藥物增溶。觀察動(dòng)物72小時(shí)。用概率單位法計(jì)算出以mg／kg為單位的50％保護(hù)劑量(PD50)。PD50與50％有效劑量(ED50)和50％治愈劑量(CD50)相同。將死去的所有小鼠及存活的一半小鼠抽取的心臟血樣在腦-心浸液瓊脂中培養(yǎng)。接受保護(hù)劑量試驗(yàn)藥物的動(dòng)物在72小時(shí)時(shí)將是活著的，雖然它們?cè)谟^察期間可能出現(xiàn)中等到嚴(yán)重的病態(tài)。用無(wú)效劑處理的受感染的對(duì)照樣小鼠及接受無(wú)效即低劑量的試驗(yàn)藥物的小鼠則顯示出高死亡率。這些小鼠大部分在6-48小時(shí)內(nèi)死亡。在72小時(shí)后仍活著的小鼠被認(rèn)為是長(zhǎng)期存活者。

化合物編號(hào)1．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽2．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽3．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基-硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽4．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽5．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑-
5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽6．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-〔4-(3-吡咯烷基硫甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽7．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽8．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽9．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽10．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽11．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽12．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔(胍基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽13．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽14．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-胍基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽15．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽16．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4
-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽17．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-吡咯烷基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽18．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-甲基甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽19．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-1，1-二甲基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽20．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽21．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-溴噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽22．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽23．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽24．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽25．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽26．(7R)-7-[(Z)-2-苯基-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽27．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-氨丙基)硫甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽28．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔(甲氨基乙氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽29．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽30．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽31．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲脒基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽32．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(3-氨基-2-羥基丙-1-基-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽33．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽34．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-N-甲酰氨基氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽35．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(甘氨酰)氨基丙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽36．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2
-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽37．(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基〕-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽38．(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽39．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲酰氨基甲硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸，40．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽41．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-N-甲氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽42．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(吡咯烷-3-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽43．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-甲基甘氨酰)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽44．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(5-氨基戊氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽45．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽46．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基丁氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽47．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-氨基丙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽48．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽49．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基丙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽50．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-Z-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽51．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(3-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽52．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(哌啶-4-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽53．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙基亞磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽54．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-乙脒基)氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽55．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(5S-5-N，N-二甲基甲酰氨基吡咯烷-3-基硫甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽56．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2RS-2-氨基-3-羥基丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽57．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲氨基乙氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽58．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2R-2-N，N-二甲基甲酰氨基-2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽59．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2R-2-甲酰氨基-2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽60．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽61．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N，N-二甲基甲酰氨基甲氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽62．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基-2-甲基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽63．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽64．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(N-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽65．(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2R-2-氨基-3-羥丙-1-基硫甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽(化合物編號(hào)與MIC表中的編號(hào)一致；列出的是用對(duì)甲氧苯青霉素敏感的金黃色葡萄球菌(S．a(chǎn)ureus strain ATCC 13709)攻擊的結(jié)果。)
實(shí)施例下面將聯(lián)系以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更全面的說(shuō)明，這些實(shí)施例不以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-羥甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯在0℃和攪拌下，向1，3-二氯丙酮(6．85g，54mmol)和3-巰基丙酸乙酯(13．9ml，108mmol)在無(wú)水四氫呋喃(150ml)中的溶液里滴加三乙胺(15．0ml，108mmol)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在水和乙酸乙酯之中。乙酸乙酯相依次用5％鹽酸和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到17. 4g粗制1，3-二(2-乙氧羰基乙硫基)丙酮。
將1，3-二〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕丙酮(6．22g，19．3mmol)、肼基甲酸乙酯(2．40g，23．1mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸在含有分子篩的無(wú)水乙腈(50ml)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。用水／乙酸乙酯使反應(yīng)停止，過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用己烷研制，得到7．2g 1，3-二〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕丙酮乙氧羰基腙。1H NMR(CDCl3)δ 2．2-2．4(m，9H)，2．6-2．8(m，8H)，3．42(s，2H)，3．54(s，2H)，4．1-4．3(m，6H)，8．82(br s，1H)．在0℃下向上述腙(7．2g，17．6mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液加入亞硫酰二氯(3．9ml，53mmol)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮至體積為10ml，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鈉干燥，隨后濃縮至干，得到6．47g 5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-〔(2-乙氧羰基乙基)硫甲基〕-1，2，3-噻二唑。
1H NMR(CDCl3)δ 1．2-1．3(m，6H)，2．60(t，2H，J=7)，2．68(t，2H，J=7)，2．77(t，2H，J=7)，3．24(t，2H，J=7)，4．07(s，2H)，4．1-4．2(m，4H)。
在0℃下向5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-〔(2-乙氧羰基乙基)硫甲基〕-1，2，3-噻二唑(1．0g，3．0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中分批加入間氯過(guò)苯甲酸，直到起始物消失。混合物依次用飽和的硫代硫酸鈉水溶液、1％氫氧化鈉冷水溶液和鹽水洗，濃縮至干。在室溫下用三氟乙酸酐(2ml)處理此氧化產(chǎn)物30分鐘。減壓除去三氟乙酸酐后，將混合物在乙酸乙酯／1％氫氧化鈉中(30ml／30ml)攪拌30分鐘。將乙酸乙酯層濃縮至5ml，加入10ml甲醇。在0℃于攪拌下加入過(guò)量的硼氫化鈉(200mg)，30分鐘后用稀鹽酸使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯萃取混合物并濃縮。殘余物用硅膠層析法純化(1％甲醇／二氯甲烷)，得到225mg 5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-羥甲基-1，2，3-噻二唑。1H NMR(CDCl3)δ1．27(t，3H，J=8)，2．71(t，2H，J=7)，3．27(t，2H，J=7)，4．16(q，2H，J=8)，5．03(s，2H)．向5-〔(2-乙氧羰基乙基)硫代〕-4-羥甲基-1，2，3-噻二唑(225mg，0．91mmol)的無(wú)水乙醇(20ml)中加入0．5M的氫氧化鈉甲醇溶液(1．6ml)。10分鐘后將混合物濃縮，用二氯甲烷研制，得到硫醇鈉。將硫醇鈉和(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(500mg，0．85ml)在四氫呋喃(10ml)中的溶液于0℃下攪拌30分鐘，加50ml水。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，濃縮。殘余物用硅膠層析法純化(2％甲醇／二氯甲烷)，得到407mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ3．22 (d，1H，J=18)，3．46(d，1H，J=18)，3．61(d，1H，J=16)，3．67(d，1H，J=16)，3．81(s，3H)，4．95(d，1H，J=5)，5．02(s，2H)，5．23(d，1H，J=12)，5．28(d，1H，J=12)，5．83(dd，1H，J=5，8)，6．14(d，1H，J=8)，6．86(d，2H，J=9)，7．2-7．4(m，7H)．實(shí)施例2(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯向5ml二甲基甲酰胺中加入亞硫酰二氯(85ml，1．71mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-羥甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(400mg，0．684mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液，再攪拌30分鐘。用水使反應(yīng)停止，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗并濃縮之。殘余物用硅膠層析法純化(0．5％甲醇／二氯甲烷)，得到322mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3．20(d，1H，J=18)，3．47(d，1H，J=18)，3．60(d，1H，J=16)，3．66(d，1H，J=16)，3．79(s，3H)，4．95(m，3H)，5．22(d，1H，J=12)，5．25 (d，1H，J=12)，5．85 (dd，1H，J=5，8)，6．53 (d，1H，J=8)，6．84(d，2H，J=9)，7．2-7．4 (m，7H) ．實(shí)施例3(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽將(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(70mg，0．12mmol)、硫脲(7．6mg，0．1mmol)和碘化鈉(15mg，0. 1mmol)在無(wú)水乙腈(3ml)中的溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并用二氯甲烷研制以除去未反應(yīng)的起始物。將殘余物重新溶在丙酮(2ml)中，過(guò)濾。將濾液濃縮至于，得到60mg(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸(4-甲氧基)芐酯，碘化物鹽，為淺黃色固體1H NMR(丙酮-d6)δ3．56(d，1H，J=18)，3．66(d，1H，J=16)，3．72(d，1H，J=16)，3．80(s，3H)，3．86(d，1H，J=18)，5．06(d，1H，J=15)，5．10(d，1H，J=15)，5．28(m，3H)，5．88(dd，1H，J=5，8)，6．91(d，2H，J=9)，7．2-7．4(m，7)，8．32(d，1H，J=8)．將(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸(4-甲氧基)芐酯，碘化物鹽(60mg)、苯甲醚(0．1ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨后濃縮至干。殘余物依次用二氯甲烷(40ml)和水(0．5ml)研磨，得到38mg標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d3)δ3．41(d，1H，J=18)，3．48(d，1H，J=14)，3．55(d，1H，J=14)，3．69(d，1H，J=18)，4．86(d，1H，J=15)，4．94(d，1H，J=15)，5．14(d，1H，J=5)，5．72(dd，1H，J=5，8)，7．1-7．3(m，7H)，9．18(d，1H，J=8)實(shí)施例4(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(604mg，1．68mmol)和吡啶(0．271ml，3．36mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入五氯化磷(208mg，2．68mmol)的二氯甲烷(10．7ml)溶液，并在-10℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到-40℃以后，加入異丁醇(1．55ml)，所形成的混合物在-10℃下攪拌4小時(shí)。用水使反應(yīng)停止，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，濃縮。殘余物用硅膠層析法純化(10％甲醇／二氯甲烷)，得到599mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD) d 3．45(d，1H，J=18)，3．65(d，1H，J=18)，3．76(s，3H)，4．75(1H，與水重疊)，4．98(s，2H)，5．05(d，1H，J=5)，5．23(s，2H)，6．82(d，2H，J=9)，7．26(d，2H，J=9)。
實(shí)施例54-氯-3-羥甲基吡啶在0℃下向4-氯-3-吡啶甲醛(140mg，1．0mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中加入1ml甲醇，隨后分批加入硼氫化鈉(75mg，2．0mmol)。1小時(shí)后，加入乙酸(0．15ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)至干。固體殘余物在硅膠柱上層析(1％甲醇／二氯甲烷)，得到60mg(42％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4．30(br s，1H)，4．80(s，2H)，7．30(d，1H，J=5)，8．34(d，1H，J=5)，8．62(s，1H)．實(shí)施例6(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-羥甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯在室溫和氮?dú)庀孪?-氯-3-羥甲基吡啶(60mg，0．42mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入硫代乙酸鉀(71mg，0．63mmol)。攪拌過(guò)夜后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物用乙醚洗，溶于10％甲醇／二氯甲烷中。濾除不溶的物質(zhì)，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物溶在甲醇(3ml)中，加入氫氧化鈉水溶液(0．5ml，3M)。在室溫下反應(yīng)過(guò)夜后將反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)至干，分配在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余物溶在甲醇中，依次加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(240mg，0．42mmol)和二氯甲烷。在室溫下反應(yīng)過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物分配在5％碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之中。在硅膠上純化(Chromatotron，2％甲醇／二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(60mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ3．15(d，1H，J=18)，3．55(d，1H，J=18)，3．63(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，3．78(s，3H)，4．61(d，1H，J=13)，4．66(d，1H，J=13)，5．05(d，1H，J=5)，5．08(d，1H，J=13)，5．25(d，1H，J=13)，5．89(dd，1H，J=9，5)，6．76(d，2H，J=8)，7．05(m，2H)，7．16(d，21H，J=8)，7．32(m，5H)，8．40(d，1H，J=5)，8．48(s，1H)．實(shí)施例7(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氯甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯在0℃下向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-羥甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(112mg，0．194mmol)和氯化鋰(14mg，0．581mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入二異丙基乙胺(0．101ml，0．581mmol)和甲磺酰氯(0. 045ml，0．581mmol)。45分鐘后，將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯／己烷(v／v，3／1)之中。在硅膠上純化(Chromatotron，2％甲醇／二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(52mg，45％)。1H NMR(CDCl3)δ3．17(d，1H，J=18)，3．59(d，1H，J=18)，3．63(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，3．77(s，3HH)，4．54(d，1H，J=13)，4．66(d，1H，J=13)，5．06(d，1H，J=5)，5．08(d，1H，J=13)，5．22(d，1H，J=13)，5．90(dd，1H，J=9，5)，6．76(d，2H，J=8)，6．95(d，1H，J=9)，7．07(d，1H，J=5)，7．15(d，2H，J=8)，7．30(m，5H)，8．41(d，1H，J=5)，8．45(s，1H)．實(shí)施例8(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯，鹽酸鹽在室溫下向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-氯甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(52mg，0．087mmol)在乙醇(0．4ml)和二氯甲烷(0．1ml)中的溶液加入硫脲(7mg，0．095mmol)。反應(yīng)過(guò)夜后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余物用乙醚研制。隨后將固體沉淀真空干燥，得到標(biāo)題化合物(56mg，96％)。
1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．14(d，1H，J=10)，3．53(d，1H，J=10)，3．58(s，2H)，3．73(s，3H)，4．40(s，2H)，5．03(d，1H，J=5)，5．12(d，1H，J=9)，5．15(d，1H，J=9)，5．75(d，1H，J=5)，6．74(d，2H，J=10)，7．10(d，1H，J=5)，7．14(d，2H，J=10)，7．25(m，5H)，8．30(d，1H，J=5)，8．45(s，1H)．實(shí)施例9(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-異硫脲基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯鹽酸鹽(56mg，0．083mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液依次加入苯甲醚(0. 1ml)的三氟乙酸(1ml)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物用乙醚研制。沉淀用新鮮的乙醚反復(fù)地洗滌和傾析，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(49mg，79％)。1H NMR(CD3OD)δ3．20(d，1H，J=18)，3．58(d，1H，J=13)，3．62(d，1H，J=13)，3．83(d，1H，J=18)，4．56(d，1H，J=10)，4．60(d，1H，J=10)，5．25(d，1H，J=5)，5．78(d，1H，J=5)，7．28(m，5H)，7．43(d，1H，J=5)，8．45(d，1H，J=5)，8．55(s，1H)．實(shí)施例10(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯在-60℃下向(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酸鈉鹽(2．11g，3．05mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的懸浮液加入甲磺酰氯(0．28ml)并在該溫度下攪拌1．5小時(shí)。隨后將該溶液在-10℃下加入(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯鹽酸鹽(920mg，1．88mmol)和二異丙基乙胺(0．4ml)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過(guò)濾收集形成的沉淀。濾餅用硅膠柱層析法純化(0．5％甲醇／二氯甲烷)，得到558mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3．07(d，1H，J=18)，3．44(d，1H，J=18)，3．81(2H)，4．96(2H)，5．06(1H)，6．07(1H)，6．43(s，1H)，6．80(br s，1H)，6．88(1H)，7．25-7．45(40H)．實(shí)施例11(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯4-羧酸酯，三氟乙酸鹽將(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(221mg，0. 19mmol)、碘化鈉(34mg，0. 23mmol)和硫脲(14mg，0．18mmol)在乙腈(10ml)中的溶液于45℃下攪拌3小時(shí)。將所形成的混合物分配在水和乙酸乙酯之中。乙酸乙酯層用水洗并濃縮之。殘余物經(jīng)研制后得到異硫脲鎓鹽，在與實(shí)施例9中使用的基本上相同的去保護(hù)條件下進(jìn)行處理，得到27mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)δ3．48(d，1H，J=18)，3．84(d，1H，J=18)，5．39(s，1H)，5．90(s，1H)，7．16(s，1H)。
實(shí)施例124-乙氧羰基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑在-40℃下向叔丁醇鉀(496mg，4．4mmol)在10ml四氫呋喃中的溶液里加入異氰基乙酸乙酯(0．48ml，4．4mmol)在5ml四氫呋喃中的溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。在將反應(yīng)混合物冷卻到-60℃之后，加入二硫化碳在5ml四氫呋喃中的溶液。令所形成的混合物溫?zé)嶂?℃，加入2-碘乙基苯基砜(4．4mmol)。隨后將混合物回流攪拌5小時(shí)，冷卻到室溫，加水和乙酸乙酯。水層用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。粗制的殘余物用層析法純化，得到標(biāo)題化合物(890mg，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ1．40(t，3H，J=7)，3．3-3．5(m，4H)，4．40(q，2H，J=7)，7．6(t，2H，J=8)，7．70(t，1H，J=8)，7．93(d，2H，J=8)，and 8．64(s，1H)．實(shí)施例134-羥甲基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑在-30℃下向4-乙氧羰基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑(702mg，2mmol)在20ml四氫呋喃中的溶液加入硼氫化鋰(2M，1ml)和甲醇(0．16ml，4mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑，殘余物粗品用二氯甲烷和甲醇作為洗脫劑進(jìn)行層析，得到標(biāo)題化合物(400mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ2．55(s，1H)，3．00(t，2H，J=6)，3．40(t，2H，J=6)，4．71(s，2H)，7．6(t，2H，J=7)，7．68(t，1H，J=7)，7．82(d，2H，J=7)，和8．80(s，1H)。
實(shí)施例14(7R)7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-羥甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯向4-羥甲基-5-〔2-(苯磺酰基)乙硫基〕噻唑(39mg)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液里加入叔丁醇鉀(14mg)，繼續(xù)攪拌所形成的混合物2小時(shí)。在將反應(yīng)溶液冷卻到-40℃以后，加入(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(104mg)在1．5ml DMF中的溶液。將混合物慢慢溫?zé)嶂?℃，用氯化銨稀水溶液使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯和己烷萃取。減壓除去溶劑，粗制的殘余物用層析法純化，得到標(biāo)題化合物(61mg)。
1H NMR(CDCl3)δ3．28(q，2H，J=8)，3．82(s，3H)，4．72(q，2H，J=8Hz)，4．98(d，1H，J=4)，5．25(q，2H，J=8)，5．96(q，1H，J=4)，6．42(s，1H)，6．85(s，1H)，6．93(d，2H，J=7)，7．20-7．42(m，33H)，和8．8 (s，1H)．實(shí)施例15(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯在0℃下向1ml二甲基甲酰胺中加入0．016ml亞硫酰二氯，在同一溫度下將所形成的混合物攪拌30分鐘。將所形成的溶液用插管加到(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-羥甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(61mg)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液里，在同一溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯和己烷稀釋，用水洗，粗制的殘余物用層析法純化，得到標(biāo)題化合物(43mg)。1H NMR(CDCl3)δ3．22(q，2H，J=12)，3．80(s，3H)，4．78(q，2H，J=8)，5．04(d，1H，J=4)，5．30(q，2H，J=5)，6．00(q，1H，J=4)，6．42(s，1H)，6．72(s，1H)，6．92(d，2H，J=7)，7．08(d，1H，J=4)，7．20-7．45(m，32H)，和8．95(s，1H)．實(shí)施例16(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯將(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氯甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(43mg)溶于2ml乙腈中，向其中加入硫脲(4．5mg)和碘化鈉(13mg)。所形成的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑，粗制的殘余物用快速層析法純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．2(q，2H，J=12)，3．80(s，3H)，4．4(q，2H，J=12)，5．02(d，1H，J=4 5．25(q，2H，J=5)，5．85(d，1H，J=4)，6．45(s，1H)，6．90(d，2H，J=7)，7．2-7．4(m，32H)，和9．00(s，1H) ．實(shí)施例17(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽將(7R)-7-[(Z)-2-(N-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-異硫脲基甲基噻唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(40mg)溶于0．1ml苯甲醚和0．9ml二氯乙酸中。在室溫下將所形成的混合物攪拌3小時(shí)，然后加入乙醚(100ml)使之沉淀。將沉淀過(guò)濾，用Hp-20逆相色譜儀層析，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)δ3．60(q，2H，J=6)，4．60(q，2H，J=10)，5．20(d，1H，J=4)，5．80(d，1H，J=4)，6．90(s，1H)，和9．13(s，1H)．IR (KBr)997，1042，1180，1349，1386，1533，1615，1655，和1768cm-1．實(shí)施例18(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酸在室溫下向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酸(5．81g，13. 47mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里加入N-氯丁二酰亞胺(1．80g，13．47mmol)。反應(yīng)過(guò)夜后將反應(yīng)混合物倒入水(約500ml)中，濾出所形成的沉淀，依次用水和乙酸乙酯洗，真空干燥，得到4．43g(71％)標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ108．5，125．6，126．2，126．6，12．3，134．7，141．8，146．5，162．1，163．3．實(shí)施例19(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯在室溫下向7-氨基-3-氯頭孢烷酸二苯基甲基酯甲苯磺酸鹽(5．0g，8．72mmol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的溶液加入吡啶(0．63g，10．0mmol)，隨后加入(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酸(5．81g，13．47mmol)。將所形成的漿狀物冷卻到-15℃，再加入吡啶(1．42g，22．5mmol)，隨后逐滴加三氟氧磷(1．64g，17．5mmol)，其間保持反應(yīng)溫度低于-10℃。反應(yīng)30分鐘后，加入乙酸乙酯(200ml)。再加水(150ml)。用乙酸乙酯徹底萃取水層，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上快速柱層析(乙酸乙酯／己烷，3∶1)，得到標(biāo)題化合物(5．37，65％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3. 35(d，1H，J=18)，3．68(d，1H，J=18)，5．07(d，1H，J=5)，5．80(br s，2H)，6．04(dd，1H，J=9，5)，7．03(s，1H)，7．06(d，1H，J=9)，7．22-7-50 (m，25H)．實(shí)施例20(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯向冷卻到-20℃的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(4．0g，4．72mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液一次加入粉狀的水合硫氫化鈉(1．1g，19．6mmol)。15分鐘后將反應(yīng)混合物倒入0．5M磷酸二氯鈉(約100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水充分洗滌。在減壓濃縮后，得到黃色泡沫狀的粗制標(biāo)題產(chǎn)物3．8g(95％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ3．38(d，1H，J=15)，4．43(d，1H，J=15)，5．03(d，1H，J=5)，5．80(d，1H，J=5) ，5．99(br s，1H)，6．80(s，1H)，7．05-7．50(m，25H)．實(shí)施例213-氯甲基-4-氯吡啶鹽酸鹽在室溫下向7ml無(wú)水二甲基甲酰胺中加入亞硫酰二氯(0．714ml，9．78mmol)。30分鐘后將以上溶液用插管吸入3-羥甲基-4-氯吡啶(700mg，4．89mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液里。45分鐘后，加入無(wú)水乙醚(100ml)使產(chǎn)物沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到813mg(84％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ5．00(s，2H)，8．31(d，1H，J=5)，8．99(d，1H，J=5)，9．18(s，1H)。
實(shí)施例223-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-4-氯吡啶在室溫下向3-氯甲基-4-氯吡啶鹽酸鹽(513mg，2．59mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入碘化鈉(386mg，2．59mmol)、二異丙基乙胺(1．12ml，6．47mmol)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫醇(458mg，2．59mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物分配在稀鹽酸和乙酸乙酯之中。有機(jī)層用水洗，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到750mg油狀產(chǎn)物(96％)，它不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ1．43(s，9H)，2．61(m，2H)，3．35(m，2H)，3．81(s，2H)，4．90(br s，1H)，7．35(d，1H，J=4)，8．40(d，1H，J=4)，8．57(s，1H)。
實(shí)施例23(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯在室溫下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(650mg，0．777mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-4-氯吡啶(242mg，0．80mmol)。反應(yīng)過(guò)夜后將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之中。用水充分地洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，生成粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用徑向?qū)游龇兓?二氯甲烷／甲醇，體積比50／1)，得到220mg標(biāo)題化合物(26％)。1H NMR(CDCl3／CD3OD)δ1．23(s，9H)，2．32(t，2H，J=6)，2．98(d，1H，J=18)，3．06(m，2H)，3．40(d，1H，J=18)，3．46(s，2H)，5．03(d，1H，J=5)，5．52(br s，1H)，5．94(d，1H，J=5)，6．80(s，1H)，6．90(d，1H，J=6)，7．00-7．22(m，25H)，8．01(d，1H，J=6)，8．08(s，1H)．實(shí)施例24(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，甲磺酸鹽在0℃下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(1．0g，0．907mmol)在二氯甲烷(10ml)和苯甲醚(1．0ml)中的溶液里加入三氟乙酸(13ml)。1．5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在室溫下減壓濃縮，油狀殘余物溶在98％甲酸(20ml)中。室溫下4小時(shí)后減壓除去甲酸，殘余物溶在水(25ml)中。離心除去不溶物，清液在HP 20柱上純化，依次用水、0．1M乙酸銨、水和乙腈／水(1∶4)洗脫、將洗脫液濃縮至原始體積的1／10，濾出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到兩性離子型產(chǎn)物(260mg)。將上述物質(zhì)懸浮于水(15ml)中，隨后加入甲磺酸(1. 0M水溶液，0．98當(dāng)量)和乙腈(5ml)，制得甲磺酸鹽。將所形成的溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶在水(30ml)中，離心除去不溶物，將清液冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(274mg，44％)。1H NMR(D2O)δ3．11(s，3H)，3．19(m，2H)，3．52(m，2H)，3．67(d，1H，J=17)，4．22(d，1H，J=17)，4．33(s，2H)，5．76(d，1H，J=4)，6．29(d，1H，J=4)，7．93(d，1H，J=4)，8．78(d，1H，J=4)，8．87(s，1H)．
實(shí)施例253-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-4-氯吡啶在-70℃下向4-氯吡啶鹽酸鹽(2g)在40ml無(wú)水四氫呋喃中的懸浮液加入剛制得的LDA(2．5當(dāng)量)，在同一溫度下繼續(xù)攪拌所形成的混合物4小時(shí)。向上述溶液中用插管加入N，N′-二(叔丁氧羰基)胱胺(2．5g，0．5當(dāng)量)在10ml四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，用水使反應(yīng)停止，隨后用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶劑，粗制的殘余物用快速層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1．42(s，9H)，3．15(t，2H，J=7)，3．38(t，2H，J=7)，4．95(s，1H)，7．32(d，1H，J=6)，8．35(d，1H，J=6)，和8．60(s，1H) ．實(shí)施例26(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)吡啶基-4-硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯在-20℃和攪拌下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(6．7g，7．8mmol)在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液加入3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-4-氯吡啶(2. 3g，7．8mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯和己烷稀釋反應(yīng)混合物，用水洗。減壓除去溶劑，粗制的殘余物用層析法純化，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(6g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1．40(s，9H)，2．75(t，2H，J=7)，3．10(t，2H，J=7)，3．15(d，1H，J=14)，3．60(d，1H，J=14)，4．95(s，1H)，5．20(d，1H，J=4)，5．90(s，2H)，6．25(q，1H，J=4)，6．85(d，1H，J=4)，6．90(s，1H)，7．15-7．4(m，26H)，8．1(s，1H)，8．21(d，1H，J=7) ．實(shí)施例27(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙硫基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽在0℃下向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基乙硫基)吡啶基-4-硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(6g)在10ml二氯甲烷和1ml苯甲醚的溶液加入10ml三氟乙酸，在室溫下攪拌所形成的混合物1小時(shí)。去除溶劑之后，將殘余物重新溶解在20ml甲酸中并在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑。殘余物在高真空下干燥，隨后用乙酸乙酯研制。所形成的固體在Amberchrom柱上進(jìn)行逆向?qū)游?0．1％三氟乙酸水溶液／乙腈)，得到標(biāo)題化合物(1．5g，48％)。1H NMR(D2O)δ3．5-3．7(m，4H)，3．8(d，1H，J=14)，4．4(d，1H，J=14)，5．84(d，1，J=4)，6．4(d，1H，J=4)，7．65(d，1H，J=6)，8．82(d，1H，J=6)，和9．02(s，1H)．IR(KBr)778，1042，1173，1541，1610，1780，3187cm-1．實(shí)施例28(7R)-7-[(Z)2-(氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基氧代亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-叔丁氧羰基氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯向4-〔(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基〕-5-(2-乙氧羰基乙基)硫代-1，2，3-噻二唑(181mg，0．44mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(0．55M，1ml)并濃縮之。殘余物用9∶1己烷／乙酸乙酯研制，與(7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(200mg，0．25mmol)混合，溶在乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中。在室溫下攪拌該溶液16小時(shí)后濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化(3％甲醇／二氯甲烷)，得到100mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．46(9H)，2．68(2H)，3．19(d，1H，J=18)，3．33(2H+1H)，4．03(2H)，4．88(br s，1H)，5．09(1H)，5．93(br s，2H)，6．44(s，1H)，7．03(1H)，7．20-7．45(25H)。
實(shí)施例29(7R)-7-[(Z)-2(氨基噻唑-4基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二氯乙酸鹽將(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基氧代亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-(2-氨基乙硫基甲基)-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(82mg，0．076mmol)溶于含5％苯甲醚的0．8ml二氯乙酸中，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入過(guò)量的乙醚，過(guò)濾收集所形成的沉淀。濾餅用HP-20逆相柱色譜儀純化，得到16mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2．64(2H)，2．90(2H)，3．4(1H，與水重疊)，3．82(d，1H，J=17)，4．04(d，1H，J=15)，4．14(d，1H，J=15)，5．17(d，1H，J=5)，5．74(dd，1H，J=5，8)，6．64(s，1H)，7．08(s，1H)，9．50(d，1H，J=8)。
實(shí)施例303-(2-N-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)-4-氯吡啶將4-氯-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(396mg，2mmol)、N-叔丁氧羰基氨基乙醇(132mg，2mmol)和溴化芐基三乙基銨(544mg，2mmol)，在甲苯(20ml)和50％氫氧化鈉水溶液中的兩相混合物于室溫下激烈攪拌24小時(shí)。取出有機(jī)層，濃縮，得到490mg標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1．46(s，9H)，3．39(2H)，3．65(2H)，4．64(s，2H)，4．90(br s，1H)，7．33(d，1H，J=5)，8．46(d，1H，J=5)，8．64(s，1H)．實(shí)施例31(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯在與實(shí)施例26中使用的基本上相同的條件下，使(7R)-7-[(Z)-2-(2氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯與3-(2-N-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)-4-氯吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1．42(9H)，3．11(d，1H，J=18)，3．24(2H)，3．40(2H)，3．46(d，1H，J=18)，4．30(2H)，4．83(br s，1H)，5．17(1H)，5．72(br s，2H)，6．20(1H)，6．99(s，1H)，7．25-7．45(25H)，8．28(1H)，8．33(1H)。
實(shí)施例32(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基甲基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯在與實(shí)施例27中所用的基本上相同的條件下去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)δ3．35(2H)，3．45(d，1H，J=18)，3．91(2H)，4．00(d，1H，J=18)，5．52(d，1H，J=5)，6．04(d，1H，J=5)，7．73(d，1H，J=6)，8．57(d，1H，J=6)，8．65(s，1H)。
實(shí)施例333-(N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基)-4-氯吡啶向3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基)-4-氯吡啶(302mg，1mmol)在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(5ml)的混合溶劑中的溶液里加入甲磺酸(144mg，1．5mmol)。加入3-氯過(guò)苯甲酸(700mg)并在室溫下攪拌5小時(shí)。用飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。溶液用10％氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液在硫酸鈉上干燥，濃縮至干，得到286mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．44(9H)，3．22(2H)，3．66(2H)，4．50(s，2H)，5．21(br s，1H)，7．42(d，1H，J=5)，8．54(s，1H，J=5)，8．72(1H)。
實(shí)施例34(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯在與實(shí)施例26中使用的基本上相同的條件下，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯與3-(N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基)-4-氯吡啶反應(yīng)，生成標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．44(9H)，3．20(3H)，3．66(3H)，4．48(s，2H)，5．19(1H)，7．25-7．45(25H)，8．50(s，1H，J=5)，8．70(1H)。
實(shí)施例35(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽在與實(shí)施例27中使用的基本上相同的條件下，對(duì)(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯進(jìn)行去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(D2O)δ3．47(d，1H，J=18)，3．3．70(2H)，3．85(2H)，4．02(d，1H，J=18)，5．07(s，2H)，5．52(d，1H，J=5)，6．03(d，1H，J=5)，7．79(d，1H，J=6)，8．64(d，1H，J=6)，8．76(s，1H)。
實(shí)施例363-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)-4-氯吡啶在實(shí)施例30中所述的相轉(zhuǎn)移條件下使4-氯-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽與3-叔丁氧羰基氨基-1-丙炔反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．4-1．6(9H，旋光混合物)，4．0-4．2(2H)，7．32(d，1H，J=5)，8．43(d，1H，J=5)，8．53(s，1H)。
實(shí)施例37(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，二苯基甲基酯在與實(shí)施例26中所用的基本上相同的條件下，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4羧酸二苯基甲基酯與3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)-4-氯吡啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．4-1．8(9H)，3．10(d，1H，J=18)，3．47(d，1H，J=18)，3．85(2H)，5．16(1H)，5．62(br s，2H)，6．13(1H)，7．00(1H)，7．2-7．5(25H)，8．35(2H)。
實(shí)施例38(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽在與實(shí)施例27中所用的基本上相同的條件下，對(duì)(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-N-叔丁氧羰基氨基丁炔-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯進(jìn)行去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)δ3．46(d，1H，J=18)，4．02(d，1H，J=18)，4．16(2H)，4．70(2H)，5．52(d，1H，J=5)，6．03(d，1H，J=5)，7．76(d，1H，J=6)，8．66(d，1H，J=6)，8．78(s，1H)。
實(shí)施例39(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-氨基-2-(Z)-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽在與實(shí)施例27中所用的基本上相同的條件下對(duì)(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-(4-叔丁氧羰基氨基-2-(Z)-丁烯-1-基)吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯進(jìn)行去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為帶有1-丁烯基異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(D2O)δ3．46(d，1H，J=18)，3．91(2H)，4．02(d，1H，J=18)，4．56(2H)，5．52(d，1H，J=5)，5．63(2H)，6．03(d，1H，J=5)，7．76(d，1H，J=6)，8．65(d，1H，J=6)，8．76(s，1H)。
實(shí)施例403-(N-叔丁氧羰基氨基乙基亞磺酰甲基)-4-氯吡啶在0℃下向3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基)硫甲基-4-氯吡啶(687mg，2．26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(467，2．72mmol)。室溫下反應(yīng)過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉稀溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物自乙酸乙酯／己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1．40(s，9H)，2．90(m，1H)，3．01(m，1H)，3．59(m，2)，4．00(d，1H，J=13)，4．22(d，1H，J=13)，5．30(br s，1H)，7．40(d，1H，J=4)，8．45(d，1H，J=4)，8．57(s，1H)。
實(shí)施例41(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基乙基亞磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽在與實(shí)施例43中使用的基本上相同的條件下，使(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-巰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯與3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基亞磺酰甲基)-4-氯吡啶反應(yīng)，生成(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(3-N-叔丁氧羰基氨基乙基亞磺酰甲基吡啶-4-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯，隨后在與實(shí)施例35中使用的基本上相同的條件下去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(D2O)δ2．90(s，3H)，3．20-3．35(m，1H)，3．50-3．70(m，4H)，4．00(dd，1H，J=18，3)，4．55(dd，1H，J=13，3)，4．65(dd，1H，J=13，3)，5．51(m，1H)，6．02(m，1H)，7．75(m，1H)，8．60(m，2H)。
實(shí)施例42(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-氯甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯向(7R)-7-氨基-3-(4-氯甲基-1，2，3-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(485mg，0 794mmol)和{2-[NW，NW′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙基}硫代乙酸(329mg，0．873mmol)的溶液中加入氯化氧磷(0．103ml，1. 11mmol)和二異丙基乙基胺(0．55ml，3．18mmol)，在-10℃下攪拌16小時(shí)。加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗，隨后濃縮。殘余物用硅膠層析純化(1％甲醇／二氯甲烷)，得到440mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)d 1．44(s，9)，1．47(s，9)，2．79(m，2)，3．30(2，與溶劑重疊)，3．35(d，1，J=18)，3．57(m，2)，3．64(d，1，J=18)，3．77(s，3)，4．96(s，2)，5．15(d，1，J=5)，5．20(d，1，J=12)，5．23(d，1，J=12)，5．77(d，1，J=5)，6．81(d，2，J=9)，7．25(d，1，J=8)。
實(shí)施例43(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-異硫脲鎓甲硫基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，4-甲氧基芐酯，碘化物鹽將(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-氯甲基-1，2，3--1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯(200mg，0．24mmol)、硫脲(18mg，0．24mmol)和碘化鈉(35mg，0．24mmol)在乙腈(3ml)中的溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并用二氯甲烷研制，殘余物重新溶解在2ml丙酮中，過(guò)濾。將濾液濃縮至干，得到200mg標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 1．45(s，18)，2．81(m，2)，3．15(d，1，J=18)，3．36(d，1，J=15)，3．55(d，1，J=15)，3．62(m，2)，3．80(s，3)，3．83(d，1，J=18)，4．80(d，1，J=15)，4．86(d，1，J=15)，5．08(d，1，J=5)，5．23(d，1，J=12)，5．27(d，1，J=12)，5．58(dd，1，J=5，8) 6．85(d，2，J=9)，7．37(d，2，J=9)，8．24(d，1，J=8) ．實(shí)施例44(7R)-7-{[(2-胍基乙硫基)乙酰基]氨基}-3-(4-異硫脲鎓乙硫基甲基-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸，2，2-二氯乙酸鹽將(7R)-7-{[2-[N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基]乙硫基]乙酰基]氨基}-3-(4-異硫脲鎓甲硫基甲基-1，2，3-1，2，3-噻二唑-5-基硫代)-3-頭孢烯-4-羧酸-(4-甲氧基)芐酯，碘化物鹽(200mg)和苯甲醚(0．1ml)在二氯乙酸(2ml)中的溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。該混合物用乙醚／己烷沉淀，過(guò)濾，真空干燥，得到70mg標(biāo)題化合物。
使用與上述實(shí)施例中所述基本上相同的方法，還制備了以下化合物
實(shí)施例45(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例46(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例47(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-亞氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例48(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例49(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例50(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例51(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例52(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例53(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例54(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例55(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例56(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例57(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例58(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例59(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例60(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例61(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例62(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例63(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例64(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例65(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例66(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例67(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例68(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例69(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例70(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例71(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例72(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例73(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例74(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例75(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例76(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例77(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例78(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例79(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例80(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例81(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例82(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例83(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例84(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例85(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例86(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例87(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例88(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例89(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例90(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例91(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例92(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例93(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例94(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例95(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例96(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例97(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例98(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例99(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例100(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例101(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例102(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例103(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例104(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例105(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例106(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例107(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例108(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例109(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例110(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例111(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例112(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例113(7R)7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例114(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例115(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例116(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例117(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例118(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例119(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例120(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例121(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例122(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例123(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例124(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例125(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例126(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例127(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例128(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例129(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例130(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例131(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例132(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例133(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例134(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例135(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例136(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例137(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例138(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例139(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-胍基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽實(shí)施例140(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-N-(亞氨基甲基)氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，三氟乙酸鹽。
于是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物、方法和組合物能有效地對(duì)抗對(duì)人類社會(huì)健康危害日益增長(zhǎng)的各種β-內(nèi)酰胺抗性細(xì)菌菌株。
雖然使用了某些實(shí)施方案和實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯然可以在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的情況下對(duì)所述實(shí)施方案和實(shí)施例進(jìn)行改動(dòng)。
先前未被引用作為參考的那些參考文獻(xiàn)，包括專利文獻(xiàn)和非專利文獻(xiàn)，都被專門引用作為通用的參考文獻(xiàn)。
其它的實(shí)施方案是在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物或其可藥用鹽 其中R1選自 Z選自-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-和-CH(NR9R10)-；X選自氧和硫；m選自0和1；R3選自氰基；C1-C6烷基，它可以被以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代羥基，溴，氟，氯，碘，巰基或硫基，氰基，C1-C6烷硫基，選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的雜環(huán)，C6-C14芳基，雜芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；C6-C14芳基，它可以被以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代羥基，溴，氟，氯，碘，巰基和硫基，氰基，氰基酰氨基，C1-C6烷硫基，選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的雜環(huán)，C6-C14芳基，雜芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、噻二唑基、噻唑基、哌嗪基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基的雜環(huán)，它可以被以下一個(gè)或多個(gè)取代基取代羥基，溴，氟，氯，碘，巰基或硫基，氰基，氰基酰氨基，C1-C6烷硫基，雜環(huán)，C6-C14芳基，雜芳基，羧基，氧，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；或是一個(gè)雜烷基(RHetAr，其中R是C1-C6烷基，HetAr是如上定義的芳族雜環(huán))，以及(CH2)nT，其中n是1到6；T選自氨基、(NRR′，其中R和R′可以是C1-C6烷基、C6-C14芳基或酰基C(O)R，其中R是C1-C6烷基)、脒基(C-或N-連接的)，胍基和異硫脲基，它們可以被C1-C6烷基、C6-C14芳基、羥基或如上定義的氨基取代；R4-7獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，C6-C14芳基和如上定義的酰基；其中R6還可以是與相鄰的氧形成一個(gè)被保護(hù)的羥基的基團(tuán)；R8選自氫，C1-C6烷基和C6-C14芳基；R9和R10獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，如上定義的酰基，以及雜環(huán)羰基(C(O)Het，其中Het是如上定義的雜環(huán))；R2選自氫，C1-C6烷基，它可以按上述定義被取代；C1-C6鏈烯基，它可以被以下一個(gè)或多個(gè)官能基取代羥基，溴，氟，氯，碘，巰基或硫基，氰基，C1-C6烷硫基，雜環(huán)，C6-C14芳基，雜芳基，羧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，硝基，氨基，C1-C6烷氧基和酰氨基；C6-C14芳基，它可以按上述定義被取代；雜環(huán)，它可以按上述定義被取代；芳烷基(RAr，其中R是可以按上述定義被取代的C1-C6烷基，Ar是可以按上述定義被取代的C6-C14芳基)，雜芳烷基和三烷基甲硅烷基(RR′R″Si，其中R、R′和R″是C1-C6烷基)；或者R2不存在，它本應(yīng)連接的CO2基帶有負(fù)電荷；環(huán)G、H、J、L和M是含碳、氮或NR11(季銨雜環(huán))的雜環(huán)，選自吡啶基、哌嗪基、嘧啶基和吡嗪基；R11選自H，鹵素，可以按上述定義被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，如上定義的氨基，氰基，C1-C6羥烷基，C1-C6甲酰氨基烷基，C1-C6氨基烷基或C1-C6季銨烷基，以及季雜芳鎓烷基；alk1和alk2是C1-C6烷基，它可以獨(dú)立地被選自C1-C6烷基、羥基、如上定義的氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基和甲酰胺的一個(gè)取代基取代；p是0、1或2；R99選自硫，SO，SO2，NH，C1-C6N-烷基，氧，C=C(順或反式)，以及C≡C；q是1；r是0、1、2或3；R12是 R13-R16獨(dú)立地選自H，羥基，如上定義的氨基，脒基，C1-C6烷基，C1-C6環(huán)烷基，如上定義的酰基，氨基酰基和磷酰基，它們可以合在一起形成一個(gè)5或6圓環(huán)；R17是H或C1-C6烷基；其中alk2和R12合在一起可以形成一個(gè)5或6元非芳香雜環(huán)，它可以按上述定義被取代。
2．權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是-NHC(O)ZR3。
3．權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R3是C6-C14芳基或雜環(huán)，可以按權(quán)利要求1的定義被取代。
4．權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中R3選自苯基、噻吩基或呋喃基，它們可以按權(quán)利要求1中的定義被取代，或者R3是2-氨基噻唑-4-基，2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基。
5．權(quán)利要求4的化合物或鹽，其中Z是-C(NOR6)-，R6選自氫和可以如權(quán)利要求1中的定義被取代的C1-C6烷基。
6．權(quán)利要求5的化合物或鹽，其中R6選自氫、2-氟乙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、二氯烯丙基和環(huán)戊基，R3選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基。
7．權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中R6是氫或2-氟乙基，R3是2-氨基噻唑-4-基或2-氨基-5-氯噻唑-4-基。
8．權(quán)利要求7的化合物或鹽，其中該化合物對(duì)于抗二甲氧苯青霉素、抗萬(wàn)古霉素或抗氨芐青霉素的細(xì)菌具有活性，其表現(xiàn)為最小抑菌濃度低于頭孢噻肟或亞胺培南。
9．權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是-NHC(O)ZR3；Z是-C(NOR6)；R6是氫或氟乙基；R3是雜環(huán)，這它可以按權(quán)利要求1中的定義被取代；R2是氫，或者不存在，它本應(yīng)連接的CO2基則帶負(fù)電荷；G、H、L和M是碳；J是氮；alk1是CH2；p是0或1；R99是硫；q是1；alk2是CH2；r是2或3；R12是NH2或NH3+；而且R11基團(tuán)的數(shù)目為0，[(alk1)p(R99)q(alk2)rR12]基團(tuán)的數(shù)目為1。
10．權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中R3選自2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基和2-氨基噻二唑-4-基。
11．權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中該化合物或鹽是(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2R-2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2S-2-氨基-2-甲酰氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2R-2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2S-2-氨基-3-羥基丙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽，或(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-〔3-(2-氨基乙硫基甲基)吡啶-4-基硫代〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯，或其鹽。
12．權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用鹽 其中R34是鹵素或氫；R53選自NH2和被保護(hù)的氨基；R2、R6、G、H、J、L、M、R11、alk1、p、R99、q、alk2、r和R12的定義同權(quán)利要求1。
13．權(quán)利要求12的化合物或鹽，其中R2是氫，或者R2不存在，它本應(yīng)連接的CO2基則帶負(fù)電荷；R34是氯或氫；R6是氫，環(huán)戊基或氟乙基；G、H、J、L和M選自2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；R11是氫，鹵素或C1-C6烷基；有一個(gè)[(alk1)p(R99)q(alk2)rR12]基團(tuán)；alk1是CH2；p是0或1；R99是硫；q是1；alk2是任選被羥基、C1-C6羥烷基或甲酰胺取代的CH2；r是2；R12是NH2。
14．權(quán)利要求13的化合物或鹽，其中R34是氯，R6是氫，G、H、J、L和M選擇成形成4-吡啶基。
15．權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物或鹽作為在制備用于治療受到抗二甲氧苯青霉素、抗萬(wàn)古霉素或抗氨芐霉素細(xì)菌感染的哺乳動(dòng)物藥物方面的應(yīng)用。
16．權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所說(shuō)的哺乳動(dòng)物受到抗二甲氧苯青霉素的葡萄球菌或抗氨芐青霉素的腸球菌的感染。
17．一種用于治療抗二甲氧苯青霉素、抗萬(wàn)古霉素或抗氨芐青霉素的細(xì)菌感染的殺菌組合物，該組合物在可藥用的載體中含有權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物或鹽。
18．權(quán)利要求17的組合物，其中所述的感染是由抗二甲氧苯青霉素的葡萄球菌或抗氨芐青霉素的腸球菌造成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的(7R)－7－(乙酰氨基)－3－(芳硫基)－3－頭孢烯－4－羧酸或其藥理上可接受的鹽,這些化合物對(duì)于很大一類生物體,包括對(duì)β－內(nèi)酰胺抗生素有抗性的生物體,具有抗菌活性,可作為殺菌劑使用。本發(fā)明還涉及可用來(lái)制備本發(fā)明新化合物的新中間體以及制造這些新化合物和中間體化合物的新方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1291612SQ0012688
公開日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1996年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月12日
發(fā)明者I·－S·曹, S·赫克, T·格林卡, V·J·勒, Z·J·張 申請(qǐng)人:邁克羅賽藥品公司