專利名稱：對肺部噴射脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器及其適用的粉末氣霧劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及對肺部噴射攜載有高效物質或不含高效物質的脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器。
本發明被優選地指定用于攜載有高效物質的脂質粉末氣霧劑。但本發明同樣可被用于不含高效物質的脂質體，如由特殊的脂質如表面活性劑脂質構成的脂質體，它們本身可以是高效物質。
此外，本發明的主題是攜載有高效物質的或不含高效物質的粉末氣霧劑，它們可以被用于壓縮空氣吸入器。
背景技術：
脂質體作為高效物質的噴射形式而越來越重要。為了改善物理穩定性以及脂質持久性并保持被包裹起來的高效物質，凍干攜載有高效物質的脂質配劑。但脂質凍體是吸濕的，當它應作為干粉使用時，在噴射時帶來了麻煩。當脂質凍體存放不能在真空下在封閉容器中實現時，存放總是有問題的。為了噴射，用水或生理食鹽水重組凍干體并且其例如被用于靜脈注射。也可用包囊包裹脂質凍體或將其壓成片，以便口服。
為了治療支氣管肺部疾病如哮喘、支氣管肺炎或肺癌，也可以使用攜載有高效物質的脂質體。
把脂質體用于在肺部中增加藥劑量的目前解決方案是大有希望的。通過借助脂質體對肺部噴藥，高效物質在肺中的停留時間延長了，而且在明顯減輕了肺外副作用的情況下，提高了治療效果。脂質體在呼吸道內的停留時間的延長顯著影響了包囊材料的配藥。結果，在減輕了高效物質在肺外的作用的情況下，獲得了提高的局部濃度。在緩慢吸入時，毒理學檢驗表明，肺部沒有發生組織變化以及沒有對健康淵源者的毒效，這表現出了對肺部噴射脂質體的良好易消化性。
因而，例如US4,895,719描述了脂質干粉，它通過噴霧干燥而成碳氫化合物形式，它同時起到了驅動氣的作用，并懸浮且在壓力下分解并被吸入。驅動氣在器具和口腔中蒸發。通過呼吸，使在器具和口腔中的空氣飽含水蒸汽，驅動氣因有吸濕性而水解，在這種情況下，吸入了含水的氣霧劑。
EP0223831B1描述了一種用于將水溶藥劑噴到呼吸道上的裝置，它將脂質體用于包裹藥劑，并且設置了一個未詳細畫出的且用于借助超聲波或氣壓噴灑限量脂質體以便吸入的裝置。
脂質氣霧劑配方不是沒有問題的。在例如使用超聲波噴霧的情況下，出現了氣霧劑在所謂的“保存腔”內的溫度不斷升高。這個溫度升高造成了包囊材料取決于所用脂質相變溫度地釋放。在借助壓縮空氣噴藥而產生脂質氣霧劑的研究中，也觀察到了高效物質的釋放。這種現象歸結于噴霧時的剪切力。這種效果在普通的壓縮空氣噴藥中非常突出，因為作為可吸入氣霧劑而釋放的脂質懸浮體必須經過多個噴霧循環，因為在形成液滴時，只形成并送出了少量可吸入物。其余物質在器具中沉淀并且被送入新的噴霧過程。
在通常的噴霧器中，能量收益不是很有效，因而，出現了大量不可吸入的大液滴。這些液滴回流到容器中。在文獻中，脂質懸浮體多次回收，并且每依次重新分散，隨后作為可烘干氣霧劑地離開噴霧器。重復的分散過程可能尤其是對易受機械負荷影響的物質來說造成了穩定問題。在噴霧過程中，大量水蒸發離開了脂質懸浮液，因為噴霧氣被烘干，并且表面大的氣霧劑液滴有利于蒸發。因此，隨著噴霧時間的推移，脂質體濃度提高了，結果，吸入劑量也增加了。因而，對于在普通噴霧器中的脂質體來說，藥劑的均勻性很難實現。吸入的治療氣霧劑的效果取決于各種因素，它們主要與氣霧劑顆粒大小有關。常見的噴霧器平均產生約5微米的顆粒。這樣的氣霧劑依附在呼吸道中。由于大多數支氣管肺部疾病損傷了深層肺區，所以，人們希望能夠調節顆粒尺寸范圍。
還知道了這樣的干粉吸入器，它需要通過深呼吸來吸入脂質干粉。這樣的干粉吸入器在US4,895,719(如圖6所示)中公開了。這樣的干粉吸入器具有以下缺點，即身患呼吸道疾病的病人必須要掌握強迫的呼吸技巧，以便能夠吸入粉末。取決于干脂質體的吸濕性，也存在著脂質粉末聚集成團以及高效物質可能釋放的危險，由此一來，精確的藥劑計量不再是可行的。由于脂質粉末聚集，顆粒尺寸增大并因而改變了脂質體的沉積形式。無法再獲得其中應發揮作用的肺區。結果是不足量的計量和藥效。

發明內容
因此，本發明的任務是提供一種吸入器，可以利用該吸入器，無需強迫呼吸技巧地對肺部噴射脂質體，可以利用該吸入器，把足量的高效物質噴到理想作用部位上，而不會出現高效物質漏出。
本發明的另一個任務是提供一種用于在吸入器中噴射的氣霧劑配方。
通過權利要求1特征部分所述的壓縮空氣吸入器完成了本發明的任務。因而，對肺部噴射脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器包括一個用于含水的脂質懸浮液的容器，脂質在所述脂質懸浮液中分散于水中，所述容器通過一個液體計量器與一個噴霧嘴和一個用于噴霧烘干脂質體的烘干器如噴霧腔相連，一個出口如口承與該噴霧腔相連，其中噴霧嘴具有用于壓縮空氣和脂質懸浮液的分開的輸送通道。
在含水脂質彌散體的基礎上，本發明的壓縮空氣吸入器允許活潑地產生粉末氣霧劑，從而一方面不需要強迫的病人呼吸技巧，另一方面，在脂質干粉治療時沒有出現問題。與有機介質相比，含水脂質彌散體具有低毒性和高的脂質體穩定性，并且容易擴大生產。
根據本發明，不需要健康的驅動氣，并且可以根據個別情況調節氣霧劑粉末顆粒的大小，這是有利的。
與已知吸入器不同的是沒有多次噴霧。如上所述，所有氣霧劑現場成粉，并且馬上被吸入，脂質在吸入器中不循環。配方沒有遇到更緊張的應激狀態。


從屬權利要求給出了本發明的適當設計方案。以下，結合附圖并以壓縮空氣吸入器的一個實施例來詳細說明本發明。
圖1是本發明壓縮空氣吸入器的示意圖。
圖2是圖1所示壓縮空氣吸入器的噴嘴體的截面示意圖。
具體實施例方式
根據圖1所示，壓縮空氣吸入器主要由具有壓縮空氣輸送通道16和液體輸送通道14的噴嘴體1、一個平衡干燥容器(噴霧腔)17和一個氣霧劑出口(口承)18構成。液體輸送通道14與一個液體計量器19和一個用于含水脂質彌散體的容器20相連。
為了調節壓力，輸送通道16與一個圖中未示出的降壓器相連。
噴嘴體1構成了雙料噴嘴，其中供應的液體借助壓力可調節地輸送來的壓縮空氣被霧化。高效物質一般溶解在送來的液體如水或乙醇中，在這里，它以彌散體形式存在。可以彼此無關地調節空氣流通量與液體流通量。
根據圖2所示，噴嘴體1主要由一個中心空腔2構成，一個噴射體3同心地安裝在該中心空腔內，噴嘴體具有一個輸送液體的中心孔4，并且可調節地通過固定螺栓15與噴嘴體1的出口5分隔開，它具有一個其出口7位于噴嘴體1空腔2內的環形孔6。
在噴嘴體1的一側8上，平行于壁10設置了一個壓縮空氣輸送通道9，它與一個與之垂直的孔11相交，所述孔與噴射體2的環形孔6相連。孔11通過一個盲塞12與外界隔絕。壓縮空氣通過如橄欖形軟管13進入壓縮空氣輸送通道16。
在烘干容器17入口處的液滴大小可以通過改變所送空氣的壓力并通過選擇液體毛細管直徑(圖2中的出口5)來調節。在例如p＝0.8巴的低壓壓縮空氣下，在烘干容器17中出現了8微米的平均滴徑，在p＝5巴的調節壓力下，出現了4微米的平均滴徑。
此外，在另一個變形方案情況下，通過加入一個有效沖擊器(Virtualimpaktor)，所產生的液滴在進入烘干容器17之前與霧化空氣分開。
通過在烘干室17內蒸發送來的且一般是水或乙醇的并且起到高效物質溶劑或脂質體彌散介質作用的液體，霧化液滴經歷了直徑縮小，而最終完全干燥。在圖1所示烘干容器17出口，或者說在氣霧劑出口18處的干燥顆粒尺寸之間的關系由以下公式給出dtr＝c1/3dprim式中，dtr表示在氣霧劑出口18處的干燥顆粒的直徑，dprim表示在烘干容器17入口處的所屬原液滴的直徑，c表示高效物質的材料濃度(脂質體在含水溶液中的彌散濃度)。在1％溶液中，直徑縮小約4.6倍。
通過改變所送空氣的壓力，在吸入器的烘干室17的出口處(氣霧劑出口18，例如口承)，出現了約為1.7微米平均尺寸的顆粒或在較高的調節壓力下出現了如0.9微米的顆粒。
烘干容器17(或蒸發容器)的尺寸是如此確定的，即確保了在壁上沒有額定液滴損失的完全蒸發。
為了實現完全蒸發和烘干，在液體流通量與壓縮空氣流通量之間調節出某個比例，這個比例由對流體(如水蒸汽或乙醇蒸氣)的壓縮空氣吸收性來決定。
在一個優選的變形實施例中，為了更高的液體流通量而設置了烘干容器17，以便使用半透膜來烘干霧氣。在膜的外側上，可以有用于吸收水蒸汽的干燥劑。在另一個變形方案中，膜在外側被干燥空氣所環繞。
通過彼此無關地調節液體流量和壓縮空氣流量，而獲得了最佳的高效物質高濃度。
液體只經歷一次彌散過程，從而避免了彌散體的一次循環和與之有關的濃度富集或高效物質顆粒結構因高剪切力的重復作用而改變。液滴直接在其產生后被干燥。
壓縮空氣吸入器被設置成病人隨處可用的袋形器具。在這種情況下，噴霧腔17在其起到干燥路程功能的情況下可以被設計得很小，如被設計成軟管形狀。
當使用本發明的壓縮空氣吸入器時，本發明的主題就是治療肺部疾病的方法。
此外，本發明的主題是如權利要求7-27所述的毫微級顆粒狀的脂質粉末氣霧劑。
粉末氣霧劑具有以下性能。它可以是沒有防凍劑的干粉。一些粉末顆粒成球形，并且具有非晶態或晶體結構。它們的尺寸為0.5-10微米。由此一來，根據要治療的疾病，確定了在一定肺部深度上的沉積位置。它們由干燥的多孔脂質體或毫微級顆粒團或一些脂質體或毫微級顆粒構成。
粉末氣霧劑的組成可以在大范圍內變化。例如除了高效物質外，脂質粉末氣霧劑以變化的混合比由卵磷脂和膽固醇、天然或人造的肺表面活性劑或陽離子兩性分子構成。此外，所用脂質體可以是如通過高壓或無高壓的均勻化制成的可多層疊的大個的小泡(MLV)，或者是通過輻射形成的小個的不層疊的小泡(SUV)。毫微級顆粒狀粉末氣霧劑，例如由高效物質晶體或含高效物質的聚合物顆粒構成。此外，作為聚合物，單獨或混合比可變地采用了聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙醇酸酯、聚乳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯、褐藻酸酯、膠質。脂質體或毫微級顆粒可以例如通過聚乙二醇、得到等離子或表面活性劑輔助的蛋白質或抗體片段進行表面改良。
本發明還可以載有相應的高效物質，被用于治療所有已知的呼吸道疾病。所有傳統的藥劑以及遺傳物質都可以被視為高效物質。不含高效物質的脂質粉末氣霧劑可以被用于肺表面活性劑的替代治療，例如在治療新生兒呼吸急促綜合癥或者肺休克。毫微級顆粒狀脂質粉末氣霧劑是如此制成的，即人們將脂質體或毫微級顆粒彌散體和壓縮空氣一起通過雙料噴嘴而在一個筒內霧化(如上所述)。
通過如借助噴霧壓力改變彌散濃度和原液滴范圍，可以調節平均氣霧劑顆粒大小。尤其是，在實驗動物或人類上使用時，根據用在實驗動物或人類上時的所需結果來調節直徑。由此一來，所吸入的藥劑可以定量重現，并均勻而更有效地沉積。如果在用在人身上時想得到系統的效果，平均合理大小被調節到約1微米是有利的，以便顆粒最佳地沉積在肺泡區，并因而把氣體-上皮截面的大表面用于吸收高效物質。為了用于局部治療支氣管疾病，顆粒沉積在周邊肺區內是有利的。為此，3-5微米的顆粒是最佳的。
本發明提供了一種方法，可以通過該方法定量重現并均勻沉積所吸入的藥劑。
也可以取決于本發明吸入器使用所述粉末氣霧劑，這顯然也在本發明范圍內。
特有效果迄今為止，成功地生產出了具有以下成分的脂質粉末氣霧劑1.按照1∶0.25分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇，超聲波輻射形成的SUV，脂質體的平均顆粒大小為121nm，氣霧劑的平均顆粒大小為1.02微米。
2.按照1∶0.25分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇，均質化產生的MLV，脂質體的平均顆粒大小為1.5微米，氣霧劑的平均顆粒大小為1.03微米。
3.按照1∶1∶0.1分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇和聚乙二醇，通過搖動彌散油脂膜而產生的MLV，脂質體的平均顆粒大小為15微米，氣霧劑的平均顆粒大小為0.7微米。
4.按照1∶1∶0.1分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇和聚乙二醇，超聲波輻射產生的SUV，脂質體的平均顆粒大小為100nm，氣霧劑的平均顆粒大小為0.8微米。
5.按照分子比1∶0.5并具有5，6-羧基熒光素，含有卵磷脂和膽固醇，由超聲波輻射產生的SUV，脂質體的平均顆粒大小為80nm，氣霧劑的平均顆粒大小為0.8微米。
6.按照2∶3重量比，含有DAC膽固醇和DOPE，氣霧劑的平均顆粒大小為0.6微米。
7.按照2∶3重量比并且混雜有精蛋白硫酸鹽，含有DAC膽固醇和DOPE，氣霧劑的平均顆粒大小為0.7微米。
8.按照2∶3重量比并且混雜有聚L-細胞溶解酶(Poly-L-Lysin)，含有DAC膽固醇和DOPE，氣霧劑的平均顆粒大小為0.6微米。
5號配方實際用于噴射3BDF1老鼠，實驗動物經過60分鐘治療。氣霧劑使用良好。在實驗中總共噴射了385ng/l的羧基熒光素。在實驗動物各器官中的濃度是這樣的

附圖標記一覽表1-噴嘴體；2-空腔；3-噴射體；4-孔；5-出口；6-環形孔；7-出口；8-1的側面；9-輸送通道；10-壁；11-垂直孔；12-盲塞；13-橄欖形軟管；14-流體管接頭；15-固定螺栓；16-壓縮空氣輸送管道；17-烘干容器(噴霧腔)；18-氣霧劑出口(口承)；19-液體計量器；20-容器。
權利要求
1.一種對肺部噴射脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器，它包括一個用于含水的脂質懸浮液的容器(20)，脂質在所述脂質懸浮液中分散于水中，所述容器通過一個液體計量器(19)與一個噴霧嘴(1)和一個用于噴霧烘干脂質體的烘干器(17)如噴霧腔相連，一個出口如口承與該噴霧腔相連，其中噴霧嘴(1)具有用于壓縮空氣和脂質懸浮液的分開的輸送通道(14，16)。
2.如權利要求1所述的壓縮空氣吸入器，其特征在于噴霧嘴由一個噴嘴體(1)構成，它具有一個中心空腔(2)，一個噴射體(3)同心地安裝在該中心空腔內，所述噴嘴體具有一個用于輸送脂質懸浮液的中心孔(4)并且可調節地與噴嘴體(1)的出口(5)間隔開，噴嘴體具有其開口(7)在噴嘴體(1)的空腔(2)內的環形孔(6)，在噴嘴體(1)的其中一個側面上，平行于壁(10)地設置了一條用于壓縮空氣輸送通道(9)，所述壓縮空氣輸送通道與一個與之垂直的孔(11)相交，所述孔與噴射體(2)的環形孔(6)連通。
3.如權利要求1所述的壓縮空氣吸入器，其特征在于烘干器(17)具有半透膜，它們可能在外側上涂有干燥劑。
4.如權利要求1所述的壓縮空氣吸入器，其特征在于裝入了一個有效沖擊器，由此一來，所產生的液滴在進入烘干器(17)之前與霧化空氣分開。
5.如權利要求1所述的壓縮空氣吸入器，其特征在于壓縮空氣輸送和液體輸送可以彼此無關地進行調節。
6.一種治療肺部疾病的方法，其特征在于采用了如權利要求1-5中所述的壓縮空氣吸入器。
7.一種粉末氣霧劑，它由脂質和/或毫微級顆粒構成，其特征在于-它沒有水，-沒有防冷凍劑，-成球形顆粒狀，-具有非晶態或結晶組織，-其顆粒大小為0.5-10微米。
8.如權利要求7所述的且被用于治療氣管和粗支氣管的粉末氣霧劑，其特征在于顆粒大小為5-10微米。
9.如權利要求7所述的且被用于治療細支氣管的粉末氣霧劑，其特征在于顆粒大小為3-5微米。
10.如權利要求7所述的且被用于治療支氣管和肺泡的粉末氣霧劑，其特征在于顆粒大小為0.5-3微米。
11.一種粉末氣霧劑，它由脂質體和/或毫微級顆粒構成并且是如此產生的，即通過雙材料噴嘴并且在1-5巴的噴霧壓力下和0.2-1％的計量濃度下，進行脂質體和/或毫微級顆粒分散彌散體的壓縮空氣噴霧。
12.如權利要求7-11中任一所述的粉末氣霧劑，其特征在于它含有高效物質。
13.如權利要求12所述的粉末氣霧劑，其特征在于它含有治療呼吸道疾病用的高效物質。
14.一種脂質粉末氣霧劑，它含有磷脂、膽固醇、天然或人造的肺表面活性劑或陽離子兩性分子或高效物質。
15.一種脂質粉末氣霧劑，它作為脂質體，含有大量可多層疊的小泡(MLV)或微小的不可層疊的小泡(SUV)。
16.一種脂質粉末氣霧劑，它按照1∶0.25分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇以及超聲波輻射形成的SUV。
17.一種脂質粉末氣霧劑，它按照1∶0.25分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇以及均質化產生的MLV。
18.一種脂質粉末氣霧劑，它按照1∶1∶0.1分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇和聚乙二醇，以及通過搖動彌散油脂膜而產生的MLV。
19.一種脂質粉末氣霧劑，它按照1∶1∶0.1分子比，含有加氫的大豆卵磷脂和膽固醇和聚乙二醇以及超聲波輻射產生的SUV。
20.一種脂質粉末氣霧劑，它按照分子比1∶0.5并具有5，6-羧基熒光素，含有卵磷脂和膽固醇以及由超聲波輻射產生的SUV。
21.一種脂質粉末氣霧劑，它按照2∶3重量比，含有DAC膽固醇和DOPE。
22.一種脂質粉末氣霧劑，它按照2∶3重量比并且混雜有精蛋白硫酸鹽，含有DAC膽固醇和DOPE。
23.一種脂質粉末氣霧劑，它按照2∶3重量比并且混雜有聚L-細胞溶解酶(Poly-L-Lysin)，含有DAC膽固醇和DOPE。
24.一種毫微級顆粒狀的粉末氣霧劑，它只由高效物質晶體構成。
25.一種毫微級顆粒狀的粉末氣霧劑，它由含高效物質的聚合物顆粒構成。
26.如權利要求25所述的毫微級顆粒狀的粉末氣霧劑，其特征在于作為聚合物，單獨或混合比可變地采用了聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙醇酸酯、聚乳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯、褐藻酸酯、膠質。
27.如權利要求7所述的粉末氣霧劑，其特征在于脂質體或毫微級顆粒經過表面改良，例如用聚乙二醇、得到等離子或表面活性劑輔助的蛋白質或抗體片段。
全文摘要
本發明提供一種對肺部噴射攜載有高效物質的或不帶高效物質的脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器。可利用該吸入器無需強迫呼吸技巧地對肺部噴射脂質體,并可利用該吸入器把足量的高效物質噴到理想作用部位上,而不出現高效物質漏出,如此完成了上述任務,對肺部噴射脂質粉末氣霧劑的壓縮空氣吸入器包括一用于含水的脂質懸浮液的容器20,脂質在所述脂質懸浮液中分散于水中,容器通過一液體計量器19與一噴霧嘴1和一用于噴霧烘干脂質體的烘干器17如噴霧腔相連,一出口如口承與該噴霧腔相連,其中噴霧嘴1具有用于壓縮空氣和脂質懸浮液分開的輸送通道14、16。本發明的主題還是一種由脂質體或毫微級顆粒構成的新型粉末氣霧劑。
文檔編號A61M11/06GK1338956SQ00803324
公開日2002年3月6日 申請日期2000年2月3日 優先權日1999年2月3日
發明者尤利婭·埃娃·迪德里希斯, 沃爾夫岡·科赫, 胡貝特·勒丁, 雷吉娜·雷斯卡, 霍斯特·溫特 申請人:馬克思－德布魯克－分子醫學中心, 福勞恩霍夫應用研究促進協會