專利名稱：Cml的治療的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于通過(guò)給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素-α并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間來(lái)治療慢性髓細(xì)胞性白血病(“CML”)患者的改善的療法。
Guilhot，F(xiàn).等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997，第337卷，223-229頁(yè)中公開(kāi)干擾素α-2b和阿糖胞苷的聯(lián)合形式增加了慢性階段CML患者的主要的細(xì)胞遺傳應(yīng)答率并延長(zhǎng)了存活時(shí)間。必須注意到這一點(diǎn)要達(dá)到這些結(jié)果必需每日注射干擾素α-2b。此外，干擾素α-2b有許多大量患者無(wú)法接受的副作用，并且患者對(duì)每日注射干擾素α-2b的順從也已成為一個(gè)問(wèn)題。對(duì)于CML患者借助HLA相同的同胞進(jìn)行同種異體骨髓移植(“BMT”)是一種可供選擇的治療方法。但是，許多患者明顯太老了或者缺少合適的供體，這因此使大多數(shù)這些患者無(wú)法實(shí)施BMT。(參見(jiàn)由Goldman，John M.主筆的載于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997，第337卷，270-271頁(yè)中的文章)。因此，需要用于治療CML患者的改善的療法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了對(duì)慢性骨髓性白血病患者的治療方法，它包括對(duì)這樣的患者給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
本發(fā)明還提供了對(duì)慢性期慢性骨髓性白血病患者的治療方法，它包括每周一次對(duì)所述患者給藥有效量的聚乙二醇化干擾素-α并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
本發(fā)明還提供了對(duì)慢性骨髓性白血病慢性階段患者的治療方法，它包括對(duì)這樣的患者每周一次給藥約4.5微克/kg至約9.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了對(duì)CML患者-尤其是處于CML慢性階段的那些患者的改善的治療方法。這種改善的方法通過(guò)使用每周注射單獨(dú)的或者與化療劑諸如阿糖胞苷聯(lián)合的聚乙二醇化干擾素α而提供了對(duì)CML的更安全、更有效和可容許的治療。CML患者包括最近診斷為這種疾病的那些以及對(duì)干擾素α不耐受或有抗性的那些患者。通常，在開(kāi)始本發(fā)明的方法之前根據(jù)需要對(duì)CML患者給藥羥基脲以減少白細(xì)胞數(shù)。按照本發(fā)明用聚乙二醇化干擾素α進(jìn)行的治療將持續(xù)最少6個(gè)月，優(yōu)選至少12個(gè)月，除非有疾病進(jìn)展的臨床證據(jù)、不可接受的毒性或者患者請(qǐng)求中斷治療。
當(dāng)給藥的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2b時(shí)，給藥的聚乙二醇化干擾素α-2b的治療有效量在每周給藥一次(QW)約4.5至約9.0微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b范圍內(nèi)，優(yōu)選每周給藥一次約4.5至約6.5微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b，更優(yōu)選每周給藥一次約5.5至約6.5微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b，首選每周給藥一次約6.0微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b。
當(dāng)給藥的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2a時(shí)，給藥的聚乙二醇化干擾素α-2a的治療有效量在每周一次(“QW”)約50微克至約500微克范圍內(nèi)，優(yōu)選每周一次約200微克至約250微克。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“聚乙二醇化干擾素α”是指聚乙二醇修飾的干擾素α綴合物，優(yōu)選干擾素α-2a和-2b。優(yōu)選的聚乙二醇-干擾素α-2b綴合物是PEG12000-干擾素α2b。本文中所用的短語(yǔ)“12,000分子量聚乙二醇綴合的干擾素α”和“PEG12000-IFNα”是指諸如按照國(guó)際申請(qǐng)WO95/13090的方法制備并在干擾素α-2a或-2b氨基和平均分子量為12000的聚乙二醇之間含有尿烷鍵的綴合物。
優(yōu)選的PEG12000-干擾素α-2b通過(guò)將PEG聚合物與IFNα-2b分子中賴氨酸殘基的ε氨基連接加以制備。單PEG12000分子經(jīng)尿烷鍵與IFNα-2b分子上的游離氨基結(jié)合。這種綴合物的特征在于所連接的PEG12000的分子量。將PEG12000-IFNα-2b綴合物制成注射用凍干粉末。IFNα與PEG結(jié)合的目的是通過(guò)顯著延長(zhǎng)其血漿半衰期來(lái)改善蛋白質(zhì)的釋放，并由此提供延長(zhǎng)的IFNα活性。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“干擾素-α”是指能抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖以及能調(diào)制免疫應(yīng)答的一族高同源性種屬特異性蛋白質(zhì)。典型的適宜干擾素-α包括但不限于重組干擾素α-2b諸如可從Schering公司，Kenilworth，N.J.購(gòu)得的Intron-A干擾素，重組干擾素α-2a諸如可從Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.購(gòu)得的Roferon干擾素，重組干擾素α-2C諸如可從Boehringer Ingelheim Pharmaceutical公司，Ridgefield，CT.購(gòu)得的Beroforα2干擾素，干擾素α-n1，這是一種天然α干擾素的純摻合物，諸如可從Sumitomo，Japan購(gòu)得的Sumiferon或可從Glaxo-Wellcome公司，London，Great Britain購(gòu)得的Wellferon干擾素α-n1(INS)，或共有α干擾素諸如美國(guó)專利4,897,471和4,695,623(尤其是其實(shí)施例7、8或9)中描述的那些以及可從Amgen公司，Newbury Park，CA購(gòu)得的特定產(chǎn)品，或干擾素α-n3，這是由Interferon Sciences生產(chǎn)并可從Purdue Frederick公司，Norwalk，CT.以Alferon商品名購(gòu)得的一種天然α干擾素的混合物。優(yōu)選使用干擾素α-2a或α-2b。由于在所有的干擾素中，干擾素α-2b在全世界得到最廣泛的批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎傳染病，因此是最優(yōu)選的。美國(guó)專利4,530,90l中描述了干擾素α-2b的制備。
其他干擾素α綴合物可以通過(guò)將干擾素α與水溶性聚合物偶聯(lián)來(lái)制備。這類聚合物的非限制性名單包括其他聚環(huán)氧烷均聚物，諸如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物。作為以聚環(huán)氧烷為基礎(chǔ)的聚合物的替代，可以使用有效的非抗原性物質(zhì)諸如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、糖基聚合物等等。有關(guān)這類干擾素α-聚合物綴合物的描述可見(jiàn)美國(guó)專利第4,766,106號(hào)，美國(guó)專利第4,917,888號(hào)，歐洲專利申請(qǐng)第0 236 987號(hào)，歐洲專利申請(qǐng)第0 510 356、0 593 868和0 809 996號(hào)(聚乙二醇化干擾素α-2a)以及國(guó)際出版物第WO95/13090號(hào)。
適用于胃腸外給藥的聚乙二醇化干擾素α的藥物組合物可以用合適的緩沖液，例如Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽諸如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖液，和存在于注射用無(wú)菌水中的藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如蔗糖)、載體(例如人血清白蛋白)、毒性試劑(例如NaCl)、防腐劑(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)和表面活性劑(例如吐溫或聚山梨醇酯類)進(jìn)行配制。聚乙二醇化干擾素α可以制成凍干粉在2℃-8℃下冷凍儲(chǔ)存。當(dāng)在2℃至8℃間儲(chǔ)存并在重新構(gòu)成后24小時(shí)內(nèi)使用時(shí)，這種重新構(gòu)成的水溶液是穩(wěn)定的。參見(jiàn)例如美國(guó)專利第4,492,537；5,762,923和5,766,582號(hào)。重新構(gòu)成的水溶液也可儲(chǔ)存于預(yù)填充的多劑注射器諸如用于釋放藥物如胰島素的那些注射器中。典型的適宜注射器包括包含與鋼筆型注射器連接的預(yù)填充的小瓶的系統(tǒng)，諸如可從Novo Nordisk購(gòu)得的NOVOLET Novo Pen，以及允許使用者容易地自行注射的預(yù)填充的鋼筆型注射器。其他注射器系統(tǒng)包括一種鋼筆型注射器，它包含一個(gè)玻璃筒，其中在分離的隔室里含有稀釋劑和凍干的聚乙二醇化干擾素α粉末。
CML(慢性骨髓性白血病)是一種無(wú)性系骨髓增殖性疾病，多能干細(xì)胞瘤性增殖。在CML中，白血病細(xì)胞保留了一些分化能力。因此，在診斷CML時(shí)，CML中的白細(xì)胞數(shù)可能在10,000至＞200,000細(xì)胞/mm3范圍內(nèi)，有90％的細(xì)胞在粒細(xì)胞組中。血細(xì)胞比容、血紅蛋白和血小板數(shù)通常是正常的，盡管血小板數(shù)和嗜堿細(xì)胞的數(shù)量可能有所增加。CML是首先要與特異性細(xì)胞遺傳異常，費(fèi)城染色體(Ph1)-涉及22號(hào)和9號(hào)染色體的相互易位聯(lián)系起來(lái)的癌癥。9號(hào)染色體長(zhǎng)臂的含有c-ab1致癌基因的節(jié)段易位到命名為斷裂點(diǎn)簇區(qū)(bcr)的指定節(jié)段中22號(hào)染色體上的q11位。這導(dǎo)致了在相關(guān)異常信使RNA中的22號(hào)染色體上新的基因bcr/abl，其可利用RT-PCR(逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))檢測(cè)，和異常的蛋白產(chǎn)物。bcr/abl基因重排是CML發(fā)展的主要致病機(jī)理。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞遺傳應(yīng)答”是指骨髓中費(fèi)城染色體陽(yáng)性細(xì)胞(“Ph1+細(xì)胞”)減少或消除。完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答是指沒(méi)有Ph1+細(xì)胞；主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答是指有約1至約34％的這種細(xì)胞，即＜約35％的Ph1+細(xì)胞。次要應(yīng)答是指約35至約90％的這種細(xì)胞，治療失敗是指約91至約100％的這種細(xì)胞，即＞約90％的Ph1+細(xì)胞。臨床醫(yī)師已提出，CML治療1年后在骨髓中達(dá)到主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答，即＜約35％的Ph1+細(xì)胞是長(zhǎng)期存活的預(yù)兆。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“慢性骨髓性白血病或CML患者”指的是任何患有CML的患者，包括未接受過(guò)治療的患者以及有過(guò)治療經(jīng)歷的患者以及處于CML慢性階段的患者。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“未接受過(guò)治療的患者”指的是從未用任何化學(xué)治療藥物，包括但不限于例如白消安(“BU”)、羥基脲(“HU”)、高三尖杉酯堿(“HHT”)、阿糖胞苷(“Ara-C”)、伊達(dá)比星(“I”)、依托泊苷(“E”)或化學(xué)治療藥物聯(lián)合形式，例如I+Ara-C+E，即“ICE”以及任何干擾素，包括但不限于干擾素α或聚乙二醇化干擾素α進(jìn)行過(guò)治療的CML患者，包括最近診斷的CML患者。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“有過(guò)治療經(jīng)歷的患者”指的是已開(kāi)始了一些形式的化學(xué)治療藥物療法，包括但不限于化學(xué)治療藥物例如白消安(“BU”)、羥基脲(“HU”)、高三尖杉酯堿(“HHT”)、阿糖胞苷(“Ara-C”)、伊達(dá)比星(“I”)、依托泊苷(“E”)或化學(xué)治療藥物聯(lián)合形式例如“ICE”的那些患者。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“血液學(xué)應(yīng)答”指的是WBC和血小板的改善。
完全血液學(xué)應(yīng)答是指每微升少于10,000個(gè)WBC和每微升少于450,000個(gè)血小板數(shù)，以及外周血液鑒定正常和沒(méi)有觸摸得到的脾臟。
部分血液學(xué)應(yīng)答是指每微升少于約20,000個(gè)WBC，或WBC基線(治療前測(cè)量的)至少降低約50％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，CML患者在開(kāi)始用聚乙二醇化干擾素α進(jìn)行治療前先給藥羥基脲，優(yōu)選在開(kāi)始聚乙二醇化干擾素α治療之前給藥約2周，最多約3個(gè)月。
聚乙二醇化干擾素-α制劑口服給藥是無(wú)效的，因此給藥聚乙二醇化干擾素-α的優(yōu)選方法是胃腸外給藥，最好是通過(guò)皮下、IV或IM注射。當(dāng)然，當(dāng)它們變得有效時(shí)，可以考慮這兩種藥物的其他給藥形式，諸如通過(guò)鼻噴霧、經(jīng)皮給藥，通過(guò)栓劑給藥，通過(guò)緩釋劑型給藥，以及通過(guò)肺吸入給藥。只要合適的劑量被釋放而沒(méi)有破壞活性成分，任何給藥形式都將起作用。
下面的臨床研究設(shè)計(jì)可以用于按照本發(fā)明的方法治療CML患者。對(duì)該臨床研究設(shè)計(jì)方案的許多改進(jìn)對(duì)于熟練的臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)將是顯然的，以下研究設(shè)計(jì)不應(yīng)解釋為是對(duì)本發(fā)明方法范圍的限制，本發(fā)明方法的范圍是由下文中所附的權(quán)利要求書確定的。
臨床研究設(shè)計(jì)在本發(fā)明的CML治療方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，新近診斷為CML的受治療者可以給藥羥基脲最多不超過(guò)3個(gè)月，以便控制WBC計(jì)數(shù)。對(duì)于WBC為50,000μl的受治療者不需要進(jìn)行羥基脲治療。“診斷數(shù)據(jù)”將被認(rèn)為是這樣的數(shù)據(jù)受治療者利用細(xì)胞遺傳檢驗(yàn)(在任何合格的檢驗(yàn)室使用RT-PCR進(jìn)行)被證實(shí)為Ph1+。應(yīng)該在最初診斷的3個(gè)月內(nèi)和WBC 50,000μl后隨時(shí)開(kāi)始這項(xiàng)研究。未達(dá)到WBC 50,000μl或用羥基脲預(yù)治療后有進(jìn)行性脾腫大的受治療者將不隨機(jī)化接受研究藥物。確實(shí)達(dá)到了WBC 50,000μl而在用羥基脲治療了最多約3個(gè)月后沒(méi)有進(jìn)行性脾腫大的受治療者將隨機(jī)分到如下所述的兩個(gè)治療組A和B之一中受治療者將以每周一次6.0微克/千克的劑量通過(guò)皮下注射接受聚乙二醇化干擾素α2b，即PEG12000-干擾素α2b(B組)或以每天500萬(wàn)國(guó)際單位/平方米體表面積(“5 MIU/m2/天”)的劑量接受干擾素α-2b(A組)。
A組INTRONA(干擾素α-2b，重組體)5MIU/m2，每天SC注射一次B組PEG Intron(PEG12000-干擾素α-2b重組體)6.0μg/kg，每周SC注射一次研究持續(xù)時(shí)間和隨訪時(shí)間表這項(xiàng)研究的持續(xù)時(shí)間是基于所達(dá)到的治療反應(yīng)，并將對(duì)每位受治療者不同地確定。
用PEG Intron或INTRONA進(jìn)行的治療將持續(xù)最少6個(gè)月，除非有證據(jù)表明疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、或者受治療者要求中斷治療。在研究治療的第一年里，將在第3、6、9和12月時(shí)評(píng)定血液學(xué)應(yīng)答，而細(xì)胞遺傳應(yīng)答將在第6和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估。在3個(gè)月時(shí)達(dá)到完全血液學(xué)應(yīng)答的受治療者也應(yīng)當(dāng)在第3個(gè)月時(shí)評(píng)估細(xì)胞遺傳應(yīng)答。群體藥動(dòng)學(xué)研究將在整個(gè)研究過(guò)程中的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。此外還將收集生命質(zhì)量和綜合存活數(shù)據(jù)。經(jīng)過(guò)6個(gè)月達(dá)到了完全血液學(xué)應(yīng)答的受治療者將再繼續(xù)治療6個(gè)月。
在6個(gè)月的治療結(jié)束時(shí)，對(duì)受治療者的血液學(xué)應(yīng)答進(jìn)行評(píng)估，以確定受治療者是否已達(dá)到了完全血液學(xué)應(yīng)答。達(dá)到了完全血液學(xué)應(yīng)答的受治療者可以繼續(xù)治療。
完全血液學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)是●WBC＜10,000/μl●血小板＜450,000/μl●外周血液(PB)鑒定正?！駴](méi)有觸摸得到的脾臟經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后沒(méi)能達(dá)到完全血液學(xué)應(yīng)答的受治療者將被認(rèn)為治療失效。對(duì)這組患者的進(jìn)一步治療將由主治醫(yī)師決定。受治療者可以再繼續(xù)接受此方案上指派給他們的研究藥物治療6個(gè)月。對(duì)于已經(jīng)確定為治療失敗的受治療者可以添加Ara-C。這些受治療者將繼續(xù)預(yù)定的研究評(píng)估，包括12個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳評(píng)估。
●治療1年后，已達(dá)到至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答(90％Ph1+)的受治療者可以繼續(xù)研究治療直到疾病向前發(fā)展。治療1年后未能達(dá)到次要細(xì)胞遺傳應(yīng)答的受治療者將被認(rèn)為治療失敗，研究治療將中止。治療2年后，已達(dá)到主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答(35％Ph1+細(xì)胞)的受治療者可以繼續(xù)研究治療直到疾病向前發(fā)展。未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答的受治療者將中止研究。所有受治療者都將跟蹤存活情況，不管他們是何時(shí)退出研究的。
治療12個(gè)月后，有次要細(xì)胞遺傳應(yīng)答(即90％Ph1+細(xì)胞)的受治療者將有資格再繼續(xù)治療12個(gè)月。治療2年后，有部分或完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答(即＜35％Ph1+細(xì)胞)的受治療者可以可以繼續(xù)治療直到疾病向前發(fā)展。
本發(fā)明的改善的CML療法的目標(biāo)是在經(jīng)過(guò)6至12個(gè)月的治療后達(dá)到至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答(90％Ph1+細(xì)胞)，優(yōu)選在經(jīng)過(guò)12至24個(gè)月的治療后達(dá)到部分或完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答(＜35％Ph1+細(xì)胞)。
以下臨床方案可以用于實(shí)施本發(fā)明的CML療法研究人群將包括最近診斷為CML的、即未接受過(guò)治療的男性和女性患者，并將包括符合以下包含和排除標(biāo)準(zhǔn)的那些受治療者包含標(biāo)準(zhǔn)a)受治療者必須在研究登記前3個(gè)月內(nèi)診斷有慢性期CML。診斷數(shù)據(jù)是通過(guò)由中心檢驗(yàn)室進(jìn)行的細(xì)胞遺傳檢驗(yàn)證實(shí)的存在費(fèi)城染色體(Ph1+)的第一文件數(shù)據(jù)。
b)受治療者必須患有慢性期CML，根據(jù)由中心檢驗(yàn)室進(jìn)行的細(xì)胞遺傳研究證實(shí)Ph1+細(xì)胞為陽(yáng)性。
c)受治療者必須符合或超過(guò)了以下血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)●血小板計(jì)數(shù)≥50,000/μl●血紅蛋白≥9.0g/dL●WBC計(jì)數(shù)≥2000/μl但50,00/μld)受治療者必須有足夠的由以下參數(shù)定義的肝腎功能，是在開(kāi)始研究治療前14天內(nèi)測(cè)得的●SGOT和SGPT＜實(shí)驗(yàn)室正常值上限(ULN)2倍●血漿膽紅素＜2倍ULN●血漿肌酸酐＜2.0mg/dLe)受治療者必須已完全從任何在先進(jìn)行的大手術(shù)中恢復(fù)且必須手術(shù)后已至少4周時(shí)間。
f)受治療者必須在18-70歲之間。
g)受治療者必須有0-2的ECOG行為狀態(tài)h)受治療者在進(jìn)入研究之前必須簽署書面的自愿的同意聲明，表示愿意參加這項(xiàng)研究和愿意完成所有跟蹤評(píng)測(cè)。
受治療者排除標(biāo)準(zhǔn)a)由以下標(biāo)準(zhǔn)確定的患有加速或胚芽期CML的受治療者。
加速期CML的標(biāo)準(zhǔn)(以下任何一項(xiàng))外周血成髓細(xì)胞15％外周血嗜堿細(xì)胞20％外周血成髓細(xì)胞加上早幼粒細(xì)胞30％血小板＜100,000/μl，與治療無(wú)關(guān)胚細(xì)胞CML的標(biāo)準(zhǔn)外周血或骨髓中有30％成髓細(xì)胞b)候選和計(jì)劃在接下來(lái)的12個(gè)月內(nèi)接受同種異體、同系或自體骨髓移植(BMT)的受治療者。
c)之前對(duì)他們的CML已接受了除羥基脲以外的其他治療的受治療者。
d)患有嚴(yán)重的心血管疾病，即需要長(zhǎng)期治療的心律不齊、充血性心力衰竭(III或IV級(jí)NYHA)、癥狀性缺血性心臟病的受治療。
e)有需要住院治療的神經(jīng)精神障礙病史的受治療者。
f)有對(duì)治療不敏感的甲狀腺機(jī)能障礙的受治療者。
g)有不受控制的糖尿病的受治療者。
h)有HIV血清反應(yīng)陽(yáng)性歷史的受治療者。
i)有活動(dòng)性和/或不受控制的感染包括活動(dòng)性肝炎的受治療者。
j)患有需要長(zhǎng)期系統(tǒng)性給藥皮質(zhì)類固醇的醫(yī)學(xué)疾病的受治療者。
k)在最近5年里，除了手術(shù)治愈的非黑瘤皮癌或原位宮頸癌以外，之前有惡性腫瘤病史的受治療者。
l)在這項(xiàng)研究中登記之前30天內(nèi)已接受了任何實(shí)驗(yàn)性治療的受治療者。
m)已知經(jīng)常濫用酒精或毒品的受治療者。
n)妊娠期、哺乳期或有生育可能的受治療者以及沒(méi)有采取有效避孕方式的受治療者。
受治療者治療中止標(biāo)準(zhǔn)若任何受治療者的健康或安寧可能因繼續(xù)這項(xiàng)研究而受到威脅，則研究者有權(quán)利和責(zé)任中止治療。
受治療者可能出于以下任何一項(xiàng)原因而在研究完成之前中止治療a)體驗(yàn)到加速或胚細(xì)胞期CML開(kāi)始。
b)盡管用羥基脲進(jìn)行了治療，但在用INTRONA或PEG Intron治療3個(gè)月后WBC升至100,000/μl以上。研究3個(gè)月后禁止用羥基脲進(jìn)行治療。
c)主要研究者確定受治療者出現(xiàn)了臨床上顯著的不利事件。
d)在第6和第12個(gè)月時(shí)沒(méi)有達(dá)到所需的治療應(yīng)答。
e)請(qǐng)求退出研究。
f)沒(méi)有遵守研究評(píng)估/隨訪的要求。
g)發(fā)生了阻止研究評(píng)估/隨訪的情況。
h)發(fā)生了其他病況，以研究者的觀點(diǎn)，從受治療者的最佳利益出發(fā)最好退出研究。
l)發(fā)生了嚴(yán)重抑郁或需要住院治療的任何其他精神病學(xué)障礙。
j)出現(xiàn)了由血管性水腫、支氣管縮小或過(guò)敏癥表明的對(duì)研究藥物的嚴(yán)重變應(yīng)性反應(yīng)。
k)盡管減少了劑量但仍出現(xiàn)了再發(fā)性毒性。
l)接受了被禁止的藥物治療。
對(duì)一級(jí)和二級(jí)終點(diǎn)的分析一級(jí)功效終點(diǎn)將是第12個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳應(yīng)答。初步分析將是使用對(duì)各階層進(jìn)行了調(diào)節(jié)的Cochran Mantel-Haenszel檢驗(yàn)對(duì)比治療組的在第12個(gè)月時(shí)有主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答的受治療者的比例?？偨Y(jié)出優(yōu)勢(shì)率和優(yōu)勢(shì)率的95％置信區(qū)間。分析將在意圖對(duì)治療(intent-to-treat)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。初步分析將基于細(xì)胞遺傳應(yīng)答，此時(shí)應(yīng)答者是治療沒(méi)有失敗和在第12個(gè)月時(shí)有主要細(xì)胞遺傳應(yīng)答(＜35％Ph1+細(xì)胞)的那些受治療者。在這項(xiàng)分析中，在第6個(gè)月時(shí)治療失敗的受治療者將被認(rèn)為是細(xì)胞遺傳非應(yīng)答者。在對(duì)細(xì)胞遺傳應(yīng)答的二級(jí)分析中，將對(duì)受治療者按照他們?cè)诘?2個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳應(yīng)答進(jìn)行分析，而不管他們是不是治療失敗了。
研究的二級(jí)終點(diǎn)將是第6個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳應(yīng)答、第3、6和12個(gè)月時(shí)的血液學(xué)應(yīng)答以及綜合存活情況。第6個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳應(yīng)答和第3、6和12個(gè)月時(shí)的血液學(xué)應(yīng)答將使用Cochran Mantel-Haenszel檢驗(yàn)進(jìn)行分析。綜合存活情況將使用對(duì)數(shù)-秩統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行分析。將提供對(duì)存活曲線的Kaplan-Meier評(píng)價(jià)。使用Cox比例危險(xiǎn)模型得到危險(xiǎn)率和危險(xiǎn)率的95％置信區(qū)間。
權(quán)利要求
1.對(duì)慢性骨髓性白血病患者的治療方法，它包括對(duì)這樣的患者給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
2.權(quán)利要求1的方法，其中聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
3.權(quán)利要求2的方法，其中患者是未接受過(guò)治療的患者。
4.權(quán)利要求3的方法，其中未接受過(guò)治療的患者是最近診斷出患有慢性期慢性骨髓性白血病的患者。
5.權(quán)利要求1的方法，其中患者是有過(guò)治療經(jīng)歷的患者。
6.權(quán)利要求5的方法，其中有過(guò)治療經(jīng)歷的患者是對(duì)干擾素α不耐受或?qū)Ω蓴_素α有抗性的患者。
7.權(quán)利要求1的方法，其中持續(xù)時(shí)間是至少6個(gè)月。
8.權(quán)利要求1的方法，其中細(xì)胞遺傳應(yīng)答是完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答。
9.對(duì)慢性期慢性骨髓性白血病患者的治療方法，它包括每周一次對(duì)所述患者給藥有效量的聚乙二醇化干擾素-α并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
10.權(quán)利要求9的方法，其中聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇化干擾素α-2b，而有效量在每周給藥一次約4.5微克/kg至約6.5微克/kg范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇化干擾素α-2a，而有效量在每周給藥一次約200微克至250微克范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求9的方法，其中持續(xù)時(shí)間為至少6個(gè)月。
13.權(quán)利要求9的方法，其中細(xì)胞遺傳應(yīng)答是完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答。
14.權(quán)利要求9的方法，它進(jìn)一步包括給藥有效量的阿糖胞苷。
15.對(duì)慢性骨髓性白血病慢性階段患者的治療方法，它包括對(duì)這樣的患者每周一次給藥約4.5微克/kg至約9.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b并持續(xù)一段足以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的時(shí)間。
16.權(quán)利要求15的方法，其中持續(xù)時(shí)間為至少6個(gè)月。
17.權(quán)利要求15的方法，其中持續(xù)時(shí)間為至少12個(gè)月。
18.權(quán)利要求15的方法，其中每周一次給藥約4.5微克/kg至約6.5微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b。
19.權(quán)利要求15的方法，其中引起了完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答。
20.權(quán)利要求15的方法，它進(jìn)一步包括給藥有效量的阿糖胞苷。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了對(duì)未接受過(guò)治療以及有過(guò)治療經(jīng)歷的CML患者進(jìn)行治療以引起至少部分細(xì)胞遺傳應(yīng)答的方法,包括給藥治療有效量的聚乙二醇化干擾素－α例如聚乙二醇化干擾素α－2b,作為單一療法或與治療有效量的Ara－C聯(lián)合。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1364089SQ00808569
公開(kāi)日2002年8月14日 申請(qǐng)日期2000年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者M·E·賴巴克, E·H·羅斯 申請(qǐng)人:先靈公司