專利名稱：一種具有解酒保肝作用的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具解酒、保肝作用的藥物組合物，組合物由梔子、木瓜、五味子、丹參、葡萄籽組成，原為民間驗(yàn)方，作為解酒方應(yīng)用已有50余年的歷史。并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及人體應(yīng)用取得了極佳的效果。
酒是一種特殊的飲品，自我國(guó)商代發(fā)明了酒以來(lái)，酒及酒文化便伴隨著人們走過了數(shù)千年的歷程，酒作為一種飲品同時(shí)也作為一種交流的媒介存在于我們的身邊，少量飲用既有一定的活血作用，又可有一定的興奮作用，可增加節(jié)日及聚會(huì)等社交場(chǎng)合的氣氛，但酒對(duì)人體的危害也是非常大的。人們雖然也認(rèn)識(shí)到了酒的危害，但由于其對(duì)肝臟的毒性作用有一定的隱蔽性，所以人們對(duì)其危害不夠重視。其實(shí)，對(duì)酒的耐受能力因人而異，但血液中酒精致死濃度并無(wú)差別，一般為87-152mmol/L，因此肝對(duì)酒精的清除能力至關(guān)重要。
酒的主要吸收途徑是消化道，被吸收的酒精大部分自門靜脈進(jìn)入肝臟，其中的90-98％在肝臟代謝，僅2％-10％的酒精經(jīng)尿、汗腺和呼吸道排除，酒精在肝臟內(nèi)的代謝主要途徑(80％)為由乙醇脫氫酶(ADH)分解為乙醛，再由乙醛脫氫酶作為輔酶而轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴］o酶A，經(jīng)三羧酸循環(huán)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退蛲ㄟ^枸櫞酸循環(huán)而轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌衔铩＜s有20％的由微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)(MEOS)代謝，少部分由NADPH氧化酶(還原型輔酶II)、過氧化氫酶系統(tǒng)代謝。經(jīng)常飲酒還可使肝細(xì)胞內(nèi)NADH和H+增加，促進(jìn)了由NADH氧化成NAD的反應(yīng)系統(tǒng)，使乳酸增加，誘發(fā)痛風(fēng)(王泰齡，趙靜波.酒精性肝病的病理.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，1997，64-8)。
長(zhǎng)期飲酒能阻礙脂肪酸的分解，引起中性脂肪蓄積，由于過剩的H+能阻礙肝細(xì)胞線粒體內(nèi)作為能源的脂肪酸分解，引起脂肪肝。肝細(xì)胞的脂肪化嚴(yán)重影響了肝的正常功能，抑制了體內(nèi)三羧酸循環(huán)的進(jìn)行，導(dǎo)致酒的代謝途徑受阻，加重酒精對(duì)正常組織的損害，形成惡性循環(huán)。
由于酒作為一種傳統(tǒng)的飲料應(yīng)用已有千年的歷史，同時(shí)也是國(guó)家的一項(xiàng)重要產(chǎn)業(yè)，完全禁止飲用基本不可行。因此研究一種可以降低酒精毒性，并可對(duì)酒精所致肝損傷有恢復(fù)作用的藥物有著較大的社會(huì)效益及應(yīng)用前景。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，酒為濕熱有毒之性，“傷酒”或“酒癖”的病機(jī)關(guān)鍵是熱(毒)傷肝、氣滯血瘀、濕阻脾胃。防治的原則主要是清熱解毒、和胃化濕、理氣化瘀(何福金，賁長(zhǎng)恩等.小柴胡湯對(duì)大鼠酒精性肝損傷的防護(hù)作用，中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，1994，4(3)19-21)。
本發(fā)明的目的在于提供了可改善與治療酒后頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、胃內(nèi)不適癥狀及酒精性肝損傷、脂肪肝的藥物組合物。該組合物具有清熱利濕、化瘀解毒，肝胃并治，行斂相兼，從多環(huán)節(jié)共同發(fā)揮解酒護(hù)肝之保健功效。
組合物中梔子有瀉火除煩，清熱解郁，利濕解毒之功。主要有效成分為環(huán)烯醚萜甙類化合物，其中含量比較高的為梔子甙。梔子提取物能顯著降低血清膽紅素含量、ALT和AST活性，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用。(陰健，郭力弓.中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用II.北京學(xué)苑出版社，第一版.1993，473)。
木瓜和胃化濕，平肝疏筋，能解酒毒(《本草元命苞》)、止吐瀉轉(zhuǎn)筋。可防止肝細(xì)胞腫脹，減輕肝脂肪變性，并促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，顯著降低ALT水平(國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì).中華本草(精選本)，上海上海科學(xué)技術(shù)出版社，第一版.1998，761)。
丹參活血化瘀，含有酚酸和二萜類成份，代表化合物為同丹酚酸B和丹參酮IIA。能改善微循環(huán)，清除自由基，抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，能抗肝纖維化，對(duì)酒精性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用(賴凌燕.丹參對(duì)實(shí)驗(yàn)性酒精性肝損傷保護(hù)作用的初步研究，廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，16(4)480-481)。
五味子收斂固澀，益氣生津。能解酒毒(《日華子》)。含多種木脂素，代表化合物為五味子乙素。能明顯誘導(dǎo)肝微粒體的細(xì)胞色素P-450活性，增強(qiáng)肝臟的解毒功能。還具有抗肝細(xì)胞損害，減輕乙醇中毒所致肝脂質(zhì)過氧化損傷的藥理作用(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所.中草藥現(xiàn)代研究，北京北京醫(yī)科大學(xué)，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，第一版.1995，第一卷，372-375)。
花青素為葡萄籽提取物，含原花青素類化合物。具有很高的自由基清除能力，能抑制紅細(xì)胞膜和低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化。還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子NO的形成，對(duì)細(xì)胞和組織的損傷起保護(hù)作用國(guó)家(高軍濤，等.葡萄籽中多酚類物質(zhì)對(duì)氧自由基清除作用的ESR研究，波譜學(xué)雜志，1999，16(5)409-414)。
由此可見，組合物可以通過綜合途徑起到解酒、保肝作用。該藥物組合物由下列重量比的原料制成梔子12-25 木瓜 2-10 五味子3-10丹參3-10 葡萄籽1-6較好的重量比為梔子12-20 木瓜 2-8五味子4-8丹參5-8 葡萄籽3-5優(yōu)選的重量比為梔子16木瓜 4 五味子5丹參6 葡萄籽4藥物可以由上述藥物粉碎后直接應(yīng)用，也可以被提取物代替，提取物用量為梔子提取物用量為梔子藥材的1/12-1/8，木瓜提取物用量為木瓜藥材的1/4-1/2，五味子提取物用量為五味子藥材的1/8-1/4，丹參提取物用量為丹參藥材的1/8-1/4，葡萄籽提取物用量為葡萄籽的1/5-1/2。
上述各藥材也可以全部用提取物代替，提取物的組成重量比為梔子提取物10-30 木瓜提取物10-30 五味子提取物8-20丹參提取物8-20 葡萄籽提取物1-6經(jīng)優(yōu)選的提取物的組成重量比為梔子提取物16木瓜提取物12 五味子提取物10丹參提取物10葡萄籽提取物4除上述分別提取的方法外，梔子、木瓜、五味子、丹參還可以合并處理，梔子、木瓜、五味子、丹參可分別用水煎-乙醇沉法(乙醇濃度為60-85％)處理，醇液回收獲得，或以60-85％乙醇以浸漬法、滲漉法、回流法等方法提取后，回收醇液獲得提取物，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。或梔子、木瓜、五味子、丹參按比例合并后，水煎-乙醇沉法(乙醇濃度為60-85％)處理，醇液回收獲得，或以60-85％乙醇以浸漬法、滲漉法、回流法提取后，回收醇液獲得提取物，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。其中，梔子的提取物中主要有效成分為梔子甙等環(huán)烯醚萜類化合物，五味子提取物的主要有效成分為五味子甲素、乙素等木脂素類化合物，丹參提取物的主要有效成分為丹酚酸B等酚酸類化合物或丹參酮IIA等二萜類化合物。提取物的用量相當(dāng)于梔子、木瓜、五味子、丹參藥材的1/10-1/4，與葡萄籽提取物的用量比為合并提取物40-100，葡萄籽提取物1-4。
葡萄籽可用下列方法提取，用40-60％乙醇以浸漬法、滲漉法提取，回收時(shí)溫度不超過70℃。或用40-60％丙酮以浸漬法、滲漉法提取，回收時(shí)溫度不超過60℃。或由二氧化碳超臨界提取，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。提取物中主要有效成分為原花青素類化合物。
組合物中也可直接應(yīng)用原花青素類化合物以代替葡萄籽或葡萄籽提取物，用量相當(dāng)于葡萄籽用量的1/15-1/8，或相當(dāng)于葡萄籽提取物用量的1/7-1/2。
該藥物組合物制成的產(chǎn)品，在制備過程中可適當(dāng)加入必要的輔料、賦形劑、添加劑。它可以是藥劑學(xué)可接受的任何劑型，也可以是食品學(xué)可接受的任何形式的產(chǎn)品，如口服液，片劑、膠囊劑、沖劑、顆粒劑、丸劑、散劑、袋泡茶、飲料類等口服劑型和注射劑型。
由上述方法制備的產(chǎn)品，可以是藥品、保健食品、其它類別食品、保健用品。該產(chǎn)品的用途是它可以用于增加人體對(duì)酒精耐受能力，改善與治療飲酒后引起的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐胃內(nèi)不適等癥狀，改善與治療酒精性肝損傷，治療脂肪肝。
該藥物組合物制成的片劑“一壺丹”(見實(shí)施例9)，用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)服用可明顯改善長(zhǎng)期服用酒精的動(dòng)物的肝功能，降低過氧化酯質(zhì)在肝中的沉積程度，明顯降低動(dòng)物的醉倒率，提高動(dòng)物酒精耐受能力。用于人體，可明顯改善飲酒后易頭痛病人的頭痛癥狀，有效率為90.6％。
要說明的是，酒精對(duì)肝所造成的損害由輕到重是個(gè)漸進(jìn)的過程，由肝功能初步受損到酒精性脂肪肝、灑精性肝炎、酒精性肝纖維化及酒精性肝硬化并最終導(dǎo)致死亡。至硬化時(shí)已呈不可逆性病變，現(xiàn)有的醫(yī)療條件與水平已無(wú)法治愈。因此，對(duì)酒精性肝損傷的治療應(yīng)以切斷損傷源(不飲或少飲酒)并同時(shí)進(jìn)行有針對(duì)性的治療為宜。飲酒的同時(shí)服用藥物只能減輕損傷而不能完全避免損傷。
實(shí)施例1膠囊劑的制備取梔子、木瓜、五味子、丹參、葡萄籽，分別粉碎后過120目篩，混合均勻(重量比為25∶10∶10∶10∶6)，裝入膠囊，即得。
將實(shí)施例9所制得的片劑(又稱“一壺丹”)進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，對(duì)其解酒、保肝作用進(jìn)行研究，結(jié)果見下文實(shí)驗(yàn)例，以下實(shí)驗(yàn)例中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所用“一壺丹”為與輔料按上述比例混合但不壓片，人用“一壺丹”為片劑，片重0.75g/粒。實(shí)驗(yàn)例1小鼠酒醉預(yù)防實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料“一壺丹”高、中、低劑量組，取“一壺丹”以水溶解，配制成適當(dāng)濃度。市售二鍋頭酒(56°，北京牛欄山酒廠生產(chǎn)，配制成含酒精40％的水溶液備用)。
方法取昆明種小白鼠40只，雌雄兼用，體重18-20g，隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)定為模型組，高、中、低劑量組，各組每日灌胃給酒0.4ml/只，模型組每日給酒前30min，灌胃給水0.4ml；各給藥組每日給酒前30min，均灌胃給藥0.4ml，連續(xù)進(jìn)行30日，并分別在第2、5、10、15、20日時(shí)對(duì)小鼠進(jìn)行翻正反射實(shí)驗(yàn)，觀察給酒精后1小時(shí)內(nèi)小鼠出現(xiàn)翻正反射消失的只數(shù)，翻正反射消失可認(rèn)為動(dòng)物醉酒，累計(jì)5次觀測(cè)結(jié)果，其醉倒率。
結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各給藥組與模型組相對(duì)比，醉倒率明顯降低，顯示其具有良好的預(yù)防醉酒的作用。表1 小鼠酒醉預(yù)防實(shí)驗(yàn)組別給藥劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù) 醉倒只(次) 醉倒率(％)數(shù)高劑量組1.28 1024中劑量組0.43 105 10低劑量組0.21 1010 20模型組 / 1037 74實(shí)施例2對(duì)酒精所致的肝損傷的大鼠的肝功能及肝中過氧酯質(zhì)(LPO)的影響取SD系大鼠50只，體重為200-250g，隨機(jī)分為5組，即正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，“一壺丹”高、中、低劑量組。正常對(duì)照組每日給水，并以自來(lái)水為飲料，以純玉米為飼料，其余各組以40度酒為飲料，飼料為玉米加豬油(20％)和膽固醇(0.5％)。三個(gè)給藥組每日給藥0.4ml/只。各組以上述方法飼養(yǎng)30天，第30天取血測(cè)定肝功能及LPO值，結(jié)果見表2。表2“一壺丹”對(duì)酒精損傷小鼠肝功能及過氧化酯質(zhì)的影響(x±s)
ΔΔΔ與正常對(duì)照組相比P＜0.001；***，**，*與模型對(duì)照組相比P＜0.001，P＜0.01，P＜0.05結(jié)果表明，與正常對(duì)照組相比，模型對(duì)照組動(dòng)物肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)均有明顯改變，說明此肝損傷模型成功，各給藥組與模型組動(dòng)物相比，各項(xiàng)生化指標(biāo)有較大程度的降低，說明給藥組對(duì)形成的肝損傷有明顯的保護(hù)作用，但與正常對(duì)照組相比各項(xiàng)指標(biāo)仍然偏高。
正常對(duì)照組LPO值較低，表明其體內(nèi)自由基清除能力比較高，肝內(nèi)酯質(zhì)過氧化物處于較低水平。與正常對(duì)照組相比，模型對(duì)照組動(dòng)物的肝勻漿中LPO含量明顯升高，各給藥組與模型組相比較LPO均有不同程度的降低。但與正常組動(dòng)物相比，LPO值仍有不同程度的升高。說明長(zhǎng)期攝入酒精可導(dǎo)致小鼠的肝臟受損，肝細(xì)胞酯質(zhì)化程度增大，但在攝入酒精的同時(shí)使用“一壺丹”，可使肝細(xì)胞酯質(zhì)化程度明顯降低。
治療方法飲酒前后半小時(shí)各服用二片“一壺丹”，飲酒量與此前頭痛時(shí)飲用量相當(dāng)。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效無(wú)頭痛癥狀有效頭痛程度減輕，頭痛時(shí)間變短。
無(wú)效頭痛如故。
結(jié)果服用一壺丹后，頭痛癥狀消失的有72人，另有5人反映頭痛程度減輕，頭痛時(shí)間變短。由此計(jì)算，顯效率為84.7％，有效率為90.6％。
權(quán)利要求
1一種具有解酒保肝作用的藥物組合物，其特征在于由下列用量的原料制成梔子12-25 木瓜 2-10 五味子3-10丹參3-10 葡萄籽1-6
2權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它的原料組成是梔子12-20 木瓜 2-8 五味子 4-8丹參5-8葡萄籽 3-5
3權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它的原料組成是梔子 16 木瓜 4 五味子 5丹參 6 葡萄籽4
4根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于全部用提取物代替，提取物的組成重量比為梔子提取物 10-30 木瓜提取物 10-30 五味子提取物 8-20丹參提取物8-20葡萄籽提取物 1-6
5根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于全部用提取物代替，提取物的組成重量比為梔子提取物 16 木瓜提取物12五味子提取物10丹參提取物 10 葡萄籽提取物 4
6根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于每個(gè)原料都可以被提取物代替，提取物用量為梔子提取物用量為梔子藥材的1/12-1/8，木瓜提取物用量為木瓜藥材的1/4-1/2，五味子提取物用量為五味子藥材的1/8-1/4，丹參提取物用量為丹參藥材的1/8-1/4，葡萄籽提取物用量為葡萄籽的1/5-1/2。
7權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，原料可用提取物代替，其中的原料梔子、木瓜、五味子、丹參可以合并處理，提取物的用量相當(dāng)于梔子、木瓜、五味子、丹參藥材的1/10-1/4，與葡萄籽提取物的用量比為混合藥材提取物40-100，葡萄籽提取物1-4。
8權(quán)利要求4-6所述的藥物組合物，其中涉及的梔子、木瓜、五味子、丹參可分別用水煎-乙醇沉法(乙醇濃度為60-85％)處理，醇液回收獲得，回收醇液獲得提取物，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制，梔子的提取物中主要有效成分為梔子甙等環(huán)烯醚萜類化合物，五味子提取物的主要有效成分為五味子甲素、乙素等木脂素類化合物，丹參提取物的主要有效成分為丹酚酸B等酚酸類化合物或丹參酮IIA等二萜類化合物。
9權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中涉及的梔子、木瓜、五味子、丹參可按比例合并后，水煎-乙醇沉淀法(乙醇濃度為60-85％)處理，醇液回收獲得，回收醇液獲得提取物，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制，梔子的提取物中主要有效成分為梔子甙等環(huán)烯醚萜類化合物，五味子提取物的主要有效成分為五味子甲素、乙素等木脂素類化合物，丹參提取物的主要有效成分為丹酚酸B等酚酸類化合物或丹參酮IIA等二萜類化合物。
10權(quán)利要求8-9所述的藥物組合物，其中的水煎-乙醇沉淀法可以用60-85％的乙醇以浸漬法或滲漉法或回流法提取代替。
11權(quán)利要求4-7所述的藥物組合物，其中的葡萄籽，可用40-60％乙醇以浸漬法、滲漉法提取，回收時(shí)溫度不超過70℃，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。
12權(quán)利要求4-7所述的藥物組合物，其中的葡萄籽，可用40-60％丙酮以浸漬法、滲漉法提取，回收時(shí)溫度不超過60℃，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。
13權(quán)利要求4-7所述的藥物組合物，其中的葡萄籽由二氧化碳超臨界提取，并可在此基礎(chǔ)上經(jīng)溶劑處理、萃取或柱層析方法等進(jìn)一步精制。
14權(quán)利要求11-13所述的藥物組合物，葡萄籽提取物中主要有效成分為原花青素類化合物。
15權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物，其中的葡萄籽及葡萄籽提取物，可以被原花青素類化合物代替，在組合物中使用，用量相當(dāng)于葡萄籽用量的1/15-1/8，或相當(dāng)于葡萄籽提取物用量的1/7-1/2。
16權(quán)利要求1-15所述的藥物組合物，在制備過程中可加入必要的輔料、賦形劑、添加劑。
17權(quán)利要求1-15所述的藥物組合物，可以制成藥劑學(xué)可接受的任何劑型的產(chǎn)品。
18權(quán)利要求1-15所述的藥物組合物，可以制成食品學(xué)可接受的任何形式的產(chǎn)品。
19權(quán)利要求17-18所述的藥物組合物，可以是口服液，片劑、膠囊劑、沖劑、顆粒劑、丸劑、散劑、袋泡茶、飲料類等口服劑型的產(chǎn)品。
20權(quán)利要求1-19所述的藥物組合物在制備具有解酒保肝作用的藥品、保健食品、其它類別食品、保健用品方面的用途。
21權(quán)利要求20所述的藥物組合物的用途，其中的解酒作用是指其具有增加人體對(duì)酒精耐受能力的作用。
22權(quán)利要求20所述的藥物組合物的用途，其中的解酒作用是指其具有改善與治療飲酒后引起的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐胃內(nèi)不適等癥狀的作用。
23權(quán)利要求20所述的藥物組合物的用途，其中的解酒、保肝作用是指其具有改善與治療酒精性肝損傷的作用。
24權(quán)利要求20所述的藥物組合物的用途，其中的保肝作用是指其具有治療脂肪肝的作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有解酒、保肝作用的藥物組合物，它以梔子、木瓜、五味子、丹參、葡萄籽為原料，經(jīng)加工制成具解酒保肝作用的產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有清熱解毒、和胃化濕、理氣化瘀之功效以制酒之毒性。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證明具有增加人體對(duì)酒精的耐受能力，減少酒精所致的頭痛、頭痛、惡心、嘔吐、胃內(nèi)不適，降低酒精對(duì)肝所形成的損傷，治療脂肪肝的作用。可制成具解酒、保肝作用的藥物或保健食品、其它類食品、保健用品。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1443543SQ0210403
公開日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2002年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月7日
發(fā)明者程彥杰, 李強(qiáng) 申請(qǐng)人:程彥杰, 李強(qiáng)