專利名稱：復方血栓通口服制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以植物中草藥為原料制成的治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變及冠心病心絞痛的治療藥物，尤其是復方血栓通口服制劑，本發明還涉及該藥物的制備方法，以本發明制備的各種制劑命名為復方血栓通加上劑型名稱。
背景技術：
本產品用于治療血瘀兼氣陰兩虛癥的暴盲(視網膜靜脈阻塞)、中心性漿液性脈絡視網膜病變及冠心病心絞痛。與本品治療適應癥最接近的藥品為血栓通注射液、血塞通片、血塞通制劑。該類藥品的活性成分是人參總皂苷，是三七的主要成分，具有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。目前已證實，這主要是以Rg1為代表的三醇型皂甙的作用，二醇型皂甙并無此效果。其作用機理是Rg1可使血小板內cAMP含量增加，減少血栓素A2(TXA2)的生成，但三七這一作用的產生，需要一定的時間。體內試驗時，家兔靜脈注入或喂飼人參總皂甙200mg/kg，每日1次，需要連續20日，才出現明顯作用。提示臨床用以治療血栓性疾患時，如用藥時間過短可能無效。人參總皂苷對抑制血小板聚集、降低血粘度雖有一定作用，但對視網膜靜脈阻塞等疾病的治療作用仍不夠強大。如能從別的機制加強抑制血小板聚集功能，形成多環節抑制，其作用更強。同時，如能改善微循環、激活纖溶，則療效更好。但人參總皂苷對這些系統作用較弱。另外，由于血栓通注射液需靜脈給藥，長期治療會給病人帶來額外痛苦，如改變為口服給藥，病人的依從性增加。

發明內容
本發明的目的在于提供一種更有效地治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變及冠心病心絞痛的治療藥物。
本發明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發明的解決方案是基于祖國醫學對視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變、冠心病心絞痛機理的認識及治療原則，參考現代藥理研究成就，從祖國醫藥寶庫中，篩選出具有活血化，益氣養陰的天然植物藥，按中醫理論組方，提取精華，使其發揮抑制血小板聚集、改善微循環、激活纖溶系統，增加冠脈血流量等作用，并在中醫藥理論指導下組方，療效顯著。方中重用三七活血化，為方中君藥；黃芪補益脾肺氣，以治氣虛；氣旺亦有助于血行，為方中臣藥；丹參助君藥，以加強活血化之功，玄參滋養肝腎之陰，合丹參并有清熱作用，以治肝腎陰虛或有熱象者，共為方中佐使藥。諸藥合用，使血得化，氣陰虛得補，內熱得清，則諸癥自愈。在屬于血阻絡，氣陰兩虛者而又偏于氣虛血者，立法上應以活血化為主，益氣養陰為輔。本發明遵循中醫藥理論，其藥理作用明顯強于三七單方，而臨床上治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變、冠心病心絞痛等疾病時，其治療效果又優于復方丹參片與生脈飲的聯合用藥。
本發明藥物由下列組份制成(用量為重量份)三七32.6～82.6 黃芪6.5～32.6 丹參4.3～17.3 玄參6.5～32.6制備本發明藥物的配方優選重量(份)配比范圍是三七39.3～71.7 黃芪10.9～26.1 丹參6.5～13 玄參10.9～26.1本發明藥物的最佳重量(份)配比是三七54.4黃芪17.3丹參11玄參17.3將上述各組份制成本發明藥物的第一種生產方法是(1)先將三七粉碎成粗粉，以40-95％乙醇浸漬超聲波提取(室溫～78℃)二次，第一次1～48小時，第二次0.5～48小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以50％～95％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇比例為1∶0.8～6.0。
(4)加熱溶解至藥液溫度60℃～90℃時滴丸，冷卻劑用二甲基硅油或植物油或液狀石蠟，冷卻劑溫度控制在2℃～20℃，滴丸重25mg/?！?00mg/粒。
將上述各組份制成本發明藥物的第二種生產方法是(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性藥用輔料，混合均勻，造粒，過篩，烘干，過篩，分裝，制成復方血栓通顆粒劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第三種生產方法是(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，壓片，制成復方血栓通片劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第四種生產方法是(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，過篩，裝入硬膠囊制成的復方血栓通膠囊劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第五種生產方法是(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入純化水，攪拌均勻，過濾，濾液裝瓶滅菌，制成復方血栓通合劑(口服液)。
本發明是有三七、黃芪、丹參、玄參四味藥物組成，經藥理研究證實及藥物臨床使用結果表明，本發明具有如下藥理作用、優點1、復方血栓通制劑具有縮短小鼠凝血時間，促進止血的作用，其作用強度與單方三七一樣。
2、復方血栓通制劑能促進家兔體外血塊的溶解，其作用強度明顯比單方三七強。
3、復方血栓通制劑具有增加青蛙血管灌流量，擴張血管的作用，其作用比單方三七好。
4、復方血栓通制劑具有降低血栓重量，抗大白鼠血柱形成的作用，其作用明顯比單方三七強。
5、復方血栓通制劑具有增加大白鼠頸總動脈血流量的作用，其作用比單方三七強。
6、復方血栓通制劑能增加大鼠腸系膜細動脈和細靜脈的口徑，但不影響血流速度和血壓，其作用優于單方三七。
7、復方血栓通制劑能顯著改善缺血家犬心電圖的∑-ST、N-ST，其作用與地奧心血康相似。
8、復方血栓通制劑能明顯改善實驗性犬心肌缺血時的心臟血流動力學的+dp/dtmax和-dp/dtmax，其作用與地奧心血康相似。
9、復方血栓通制劑能降低犬血漿的乳酸含量和LDH含量，緩解缺血時心肌造成的損害，并且SOD含量高于缺血組，表明其具有清除自由基的作用。
10、復方血栓通制劑對實驗性急性心肌缺血大鼠的心電圖有明顯的改善作用，與地奧心血康的作用相似。
11、復方血栓通制劑能明顯延長小鼠的存活時間。
12、復方血栓通制劑能顯著改善急性血大鼠的血液流變學，以對低切、高切血粘度影響最顯著。
13、本發明選用天然植物藥為原料，各組份符合藥政法規定；利用各味中藥的綜合作用治療視網膜靜脈阻塞等癥，無化學成份，對人體無毒無害。
14、本發明無須煎煮，無苦澀感，服用方便，使用安全，病人無痛苦。
15、實驗結果還表明，該藥物除了具有單方三七的止血、消炎、鎮痛和滋陰補氣效能外，其促進血塊溶解、抗血栓、擴張血管、增加血流量、改善微循環等藥理作用明顯優于單三七。顯示出該藥物既具有單方三七的作用，又具有在活血化方面明顯比單方三七強的特點，認為這些作用是該藥物治療眼底血管性疾病等取得明顯效果的藥理基礎。同時，復方血栓通制劑能顯著改善家犬心電圖的∑-ST，N-ST，血液動力學的+dp/dtmax和-dp/dtmax，能降低犬血漿的乳酸含量和LDH含量，改善急性心肌缺血大鼠的心電圖變化，改善急性血大鼠的血液流變學，能明顯延長小鼠的存活時間，以上藥理作用與地奧心血康相近。這些作用被認為是該藥治療心絞痛的藥理基礎。
為表明本發明藥物對視網膜靜脈阻塞的治療效果，本發明經743例系統臨床觀察，治療血兼氣陰兩虛癥385例，臨床治愈率27.4％，顯效及以上率61.7％，總有效率90.8％，中醫癥候療效可以說明，該藥物確實具有活血化、益氣養陰的功效；治療視網膜靜脈阻塞203例，臨床治愈率11.7％，顯效及以上率52.7％，總有效率86.3％，血栓通制劑治療中心性漿液性脈絡視網膜病變155例156眼，臨床治愈率37.8％，顯效及以上率65.7％，總有效率94.9％；視網膜靜脈阻塞患者視力改善提高，眼底靜脈怒張減輕，眼底出血吸收消退，眼底熒光血管造影可見靜脈充盈時間縮短，血管滲漏消失或減輕，黃斑囊樣水腫有所減輕或消退，中心性漿液性脈絡視網膜病變患者視力顯著提高，視網膜水腫消退，視網膜滲出吸收，眼底中心凹光發射重新出現，眼底熒光血管造影未再見滲漏或滲漏程度減輕，臨床治療得到客觀檢測的證明，因而治療是確切的，可靠的。由于目前未見有治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變的活血化、益氣養陰的陽性對照中成藥，因而在中醫藥理論指導下選擇復方丹參片加生脈飲口服液作為對照用藥應該是合理的，臨床研究的隨機對照實驗是成功的，視網膜靜脈阻塞治療組與對照組在病例來源、性別、年齡、病程、眼別、阻塞部位、中醫癥候積分、視力、眼底靜脈怒張程度、眼底出血程度及眼底熒光血管造影等方面均有較好的可比性，視網膜靜脈阻塞治療組的綜合治療、中醫癥候療效、視力療效、減輕視網膜怒張療效，視網膜出血療效、縮短靜脈充盈時間、消退黃斑囊樣水腫等方面均優于對照組。中心性漿液性脈絡視網膜病變治療組的綜合療效、中醫癥候療效、視力療效、消退視網膜水腫及滲出、恢復中心凹光發射、消除減輕血管滲漏等方面均優于對照組?？偨Y以上情況，治療藥物的療效優于對照藥物療效的結論是可靠的。該藥物改善血液流變學的粘、濃、聚狀態，調節脂質代謝，降低TG和TG提高HDL-C，這些作用對防治血栓性疾病，防治動脈粥樣硬化有一定的意義。同時，該藥物臨床上未見不良反應，150例治療組治療前、后進行血常規、尿常規、血GPT、血BUN和心電圖等檢測未見異常者，說明本品對心、肝、腎和周圍血象無毒副作用，使用是安全的。
為表明本發明藥物對冠心病心絞痛的治療效果，本發明以復方丹參片、生脈飲的聯合用藥用為對照藥，系統觀察治療冠心病心絞痛的效果。臨床總療效分別為中醫證候療效治療組痊愈率為26.5％，顯效率為42.2％，有效率為28.4％，無效率2.9％；對照組痊愈率為22.2％，顯效率為31.7％，有效率為42.9％，無效率3.2％。經統計學處理，兩組比較，差異無顯著性意義。
胸痹癥狀療效治療組顯效率為51.9％，有效率為47.1％，無效率1.0％；對照組顯效率為34.9％，有效率為63.5％，無效率1.6％。經統計學處理，兩組比較，差異有顯著性意義。
心電圖療效治療組顯效率為22.6％，有效率為35.5％，無效率39.8％，加重2.1％；對照組顯效率為18.2％，有效率為12.7％，無效率69.1％。經流計學處理，兩組比較，差異有顯著性意義。
心電圖S-T段改善比較，經統計學處理，兩組差異有顯著性意義。
心電圖T波改變比較，經統計學處理，兩組差異無顯著性意義。
上述結果表明，復方血栓通制劑對于血兼氣陰兩虛證胸痹(穩定型勞累性心絞痛)患者有較好的臨床療效，中醫證候療效與對照組相似，胸痹癥狀療效、心電圖療效優于對照組。
臨床癥狀、體征療效結果表明兩組治療后，患者心絞痛發作次數、持續時間、疼痛程度，胸悶，心悸，氣短，倦怠懶言，頭暈目眩等臨床癥狀均有明顯改善，硝酸甘油用量明顯減少，但兩組比較，差異無顯著性意義。提示復方血栓通制劑治療后能明顯改善患者的臨狀、體征，與對照組相似。
不良反應觀察表明治療組有1例剛服藥時偶感胃不適，在加用維生素B6，10毫克，一天三次，一周后胃部不適感消失；對照組1例于服藥第五天出現惡心，未停藥，也未采取處理措施，患者癥狀自行好轉。
上述資料表明，復方血栓通制劑的臨床應用安全有效的。
本發明藥物的服用方法為3粒/次，日服三次，1個月為一療程。
具體實施例方式
按下述配比稱取原料(克)三七250黃芪80丹參50玄參80將上述各組份制成本發明藥物的第一種生產方法是先將三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸漬超聲波提取二次，第一次28小時，第二次5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；其余黃芪等三味藥材以50％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.2～1.35；上述二種浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇(其浸膏∶聚乙二醇比例為1∶0.8～6.0)。加熱溶解至藥液溫度80℃～85℃時滴丸，冷卻劑用二甲基硅油，冷卻劑溫度控制在10～15℃，滴丸重50mg/粒，制成復方血栓通滴丸即可。
將上述各組份制成本發明藥物的第二種生產方法是先將三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸漬超聲波提取二次，第一次28小時，第二次5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；其余黃芪等三味藥材以50％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.2～1.35；上述二種浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性藥用輔料，混合均勻，造粒，過篩，烘干，過篩，分裝，制成復方血栓通顆粒劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第三種生產方法是先將三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸漬超聲波提取二次，第一次28小時，第二次5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；其余黃芪等三味藥材以50％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.2～1.35；上述二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，壓片，制成復方血栓通片劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第四種生產方法是先將三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸漬超聲波提取二次，第一次28小時，第二次5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；其余黃芪等三味藥材以50％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.2～1.35；上述二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，過篩，裝入硬膠囊制成的復方血栓通膠囊劑。
將上述各組份制成本發明藥物的第四種生產方法是先將三七粉碎成粗粉，以50％乙醇浸漬超聲波提取二次，第一次28小時，第二次5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；其余黃芪等三味藥材以50％乙醇加熱回流二次，第一次3小時，第二次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.2～1.35；上述二種浸膏按投料量的比例混合，加入純化水，攪拌均勻，過濾，濾液裝瓶滅菌，制成復方血栓通合劑(口服液)。
權利要求
1.一種以植物中草藥為原料制成的治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變及冠心病心絞痛的治療藥物，尤其是復方血栓通口服制劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥物三七32.6～82.6 黃芪6.5～32.6 丹參4.3～17.3 玄參6.5～32.6
2.根據權利要求1所述的治療藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是三七39.3～71.7 黃芪10.9～26.1 丹參6.5～13 玄參10.9～26.1
3.根據權利要求1所述的治療藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是三七54.4黃芪17.3丹參11玄參17.3
4.根據權利要求1、2或3所述的治療藥物，其特征在于所說的藥物是任何一種藥劑學上所說的劑型。
5.根據權利要求4所述的治療藥物，其特征在于所說的藥劑是復方血栓通的所有口服劑型。
6.根據權利要求1所述的治療藥物的制備方法，其特征在于(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇浸漬超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入聚乙二醇，其浸膏∶聚乙二醇為1∶0.8～6.0。(4)加熱溶解至藥液溫度60℃～90℃時滴丸，冷卻劑用二甲基硅油或植物油或液狀石蠟，冷卻劑溫度控制在2～20℃，用滴丸機滴丸，丸重25～100mg/粒，制成復方血栓通滴丸劑。
7.根據權利要求1所述的治療藥物的制備方法，其特征在于(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入蔗糖或其它可溶性藥用輔料，混合均勻，造粒，過篩，烘干，過篩，分裝，制成復方血栓通顆粒劑。
8.根據權利要求1所述的治療藥物的制備方法，其特征在于(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，壓片，制成復方血栓通片劑。
9.根據權利要求1所述的治療藥物的制備方法，其特征在于(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，過篩，裝入硬膠囊制成的復方血栓通膠囊劑。
10.根據權利要求1所述的治療藥物的制備方法，其特征在于(1)先將三七粉碎成粗粉，以乙醇超聲波提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成稠膏；(2)黃芪、丹參、玄參三味藥材以乙醇加熱回流二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.20～1.35，；(3)二種浸膏按投料量的比例混合，加入純化水，攪拌均勻，過濾，濾液裝瓶滅菌，制成復方血栓通合劑(口服液)。
全文摘要
本發明是一種以植物中草藥為原料制成的治療視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡視網膜病變及冠心病心絞痛的復方血栓通口服制劑及其制備方法，它是以三七、黃芪、丹參、玄參為原料，分別將三七、黃芪等其它三味藥材制成浸膏，再將兩種浸膏按比例混合后按以下不同生產方法制成復方血栓通藥物加熱溶解制成滴丸，用冷卻劑冷卻后制成滴丸；加入蔗糖或其它可溶性藥用輔料，混合均勻，造粒，過篩，烘干，過篩，分裝，制成顆粒劑；加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，壓片，制成片劑；加入適量藥用輔料，混合制粒，烘干，過篩，裝入硬膠囊制成的膠囊劑；加入純化水，攪拌均勻，過濾，濾液裝瓶滅菌，制成合劑(口服液)。本發明配方及制作方法獨特，治療效果顯著。
文檔編號A61P9/10GK1425412SQ02149700
公開日2003年6月25日 申請日期2002年12月23日 優先權日2002年12月17日
發明者胡兆科 申請人:廣東眾生藥業股份有限公司