專利名稱：治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，更具體是一種以由藥用原料絞股藍提取的絞股藍總苷為有效藥物成分的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物。
背景技術：
絞股藍Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino始載于《救荒本草》，為葫蘆科多年生蔓生草本植物絞股藍的全草，又名“七葉膽”、“南方參”、“甘茶蔓”。其主要成分為絞股藍總苷(甙)，目前報道的已分離出80余種，其中有4種分別與人參皂苷的結構一致，為四環三萜達瑪烷型成分。絞股藍總苷具有降血脂、抗衰老、抗腫瘤、抑制肥胖、升高血中白細胞、護肝降酶等藥理作用，臨床主要用于高血脂癥的治療。
目前使用的絞股藍總苷口服制劑，主要包括有普通片劑、膠囊、分散片、顆粒、軟膠囊。其中如絞股藍總苷片為每片含絞股藍總苷20mg，使用方法是一次3片，一日3次；絞股藍總苷膠囊為每粒含絞股藍總苷60mg，使用方法為一次1粒，一日3次。由于高血脂癥屬慢性疾病，需長期用藥，普通制劑一日3次服藥，患者順應性差，且存在血藥濃度峰谷效應，影響療效。

發明內容
針對上述情況，本發明將提供一種能具有緩釋/控釋功效的治療高血脂的口服藥物，以達到減少每日的用藥次數，同時又能更好地維持人體內均勻恒定的血藥濃度，避免血藥濃度大伏波動引起的副作用的目的。
本發明治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，同樣以絞股藍總苷為有效藥物成分，并與制藥中允許使用的藥物釋放阻滯劑、藥物釋放促進劑和藥物中允許接受的其他輔料成分共同組成。其中，所說的該有效藥物成分為35～85重量份，藥物釋放阻滯劑為10～40重量份，藥物釋放促進劑為0～15重量份，其余為藥物中允許接受的其他輔料成分。
在上述的藥物中，所說的藥物釋放阻滯劑可以在目前已有報道和使用的纖維素類成分，聚丙烯酸樹脂類成分，天然膠類成分，殼聚糖成分、蠟質成分、甘油脂肪酸酯成分中選擇一種或多種。
這些成分中，所說的纖維素類成分，例如可以為羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素中的至少一種；所說的聚丙烯酸樹脂類成分，例如可以為甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂I號)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(50/50)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂II號)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂III號)、Rohm公司的Eudragit藥用樹脂系列中的至少一種。其中所說的Eudragit藥用樹脂可以包括有如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1/1)共聚物(粉末EudragitL100-55和水分散體Eudragit L30D-55)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1/1)共聚物(粉末Eudragit L100)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1/2)共聚物(粉末EudragitS100)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1/2/0.2)共聚物(Eudragit RL 100(顆粒)、RL PO(粉末)、RL 30D(水分散體))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1/2/0.1)共聚物(Eudragit RS 100、RS PO、RS 30D)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯(2/1)共聚物(Eudragit NE 30D)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯(1/1/1)共聚物(Eudragit FS 30D)等；所說的天然膠類成分，例如可以為交聯海藻酸鹽、瓊脂、蟲膠、角叉菜膠、瓜耳膠中的至少一種；所說的蠟質成分，例如可以為巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟中的至少一種；所說的甘油脂肪酸酯成分，例如可以為硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯中的至少一種。
所說的藥物釋放促進劑，也可以在目前已有報道和使用的如包括各類的聚乙二醇成分、聚乙烯醇類成分、甘油、乳糖、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素中的至少一種。試驗現實，其中對聚乙二醇無需對分子量范圍進行限制而均可使用。
現有研究表明，上述的藥物釋放阻滯劑能阻滯藥物從制劑中釋放出來，進入消化液被吸收。本發明藥物通過采用在藥物輔料中對制藥中允許使用的不同類型藥物釋放阻滯劑(如丙烯酸樹脂類等包衣膜控型成分和/或如水溶性纖維素類等骨架型成分)，以及與藥物釋放促進劑的適當配合，可以使有效藥物成分絞股藍總苷實現理想的緩釋/控釋效果。其中，如使用的是高滲透型的釋放阻滯劑成分(如Eudragit RL等)時，可以不采用藥物釋放促進劑類成分；若使用的是低滲透型釋放阻滯劑成分(如EudragitRS等)時，為促進外界水分進入藥物使有效藥物成分釋放，則可以根據需要，按常規方式使用適當的藥物釋放促進劑類成分。
所說的藥物中允許接受的其他輔料成分，包括在口服制劑中可以被接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用輔助添加成分，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉等。
將上述組成形式的本發明藥物成分按相應的壓制、包衣等常規制劑工藝方法處理，即可制成為具有緩釋/控釋功效的片劑、小片、丸劑、顆粒劑、膠囊劑或適當形式的固體口服制劑藥物。
經試驗，一般情況下，可以將所說的單位藥物制劑中有效藥物成分絞股藍總苷的含量控制在10-1000mg范圍內為宜。
試驗結果顯示，本發明具有緩釋/控釋功效的上述藥物，絞股藍總苷可維持緩慢平穩釋藥，有利于提高治療效果。
以下結合附圖通過具體實施方式
的實例，對本發明的上述內容進一步的詳細說明。但不應就此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。


圖1是目前市售絞股藍總苷制劑的體外溶出曲線。
圖2是對實施例1藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線。
圖3是對實施例2藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線。
圖4是對實施例3藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線。
圖5是對實施例4藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線。
圖6是對實施例5藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線。
圖7是對實施例6普通小丸藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線(B)和例8緩釋小丸體外釋放曲線(A)。
圖8是對實施例7普通小片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和例8緩釋小片體外釋放曲線(A)。
圖9是對實施例7普通片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和例8緩釋片體外釋放曲線(A)。
圖10是對實施例9普通片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和控釋片體外釋放曲線(A)。
具體實施例方式
實施例1絞股藍總苷 80重量份羥丙甲纖維素(HPMCk15M CR) 16.5重量份5％羥丙甲纖維素乙醇液3重量份硬脂酸鎂 0.5重量份將絞股藍總苷(陜西安康濟仁制藥有限責任公司生產，批號20021224，以下同)與HPMCk100M CR混合均勻，加5％羥丙甲纖維素乙醇液制軟材，過20目篩制粒，50～60℃干燥，過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。HPMCk15M CR是卡樂康公司美多秀系列的親水凝膠型藥物釋放阻滯劑，為分子量15M的羥丙甲纖維素，遇水或消化液膨脹形成凝膠層，阻滯絞股藍總苷的擴散而達到緩釋目的。
對實施例1藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線如圖2所示。
實施例2絞股藍總苷 70重量份HPMCk100M CR30重量份將絞股藍總苷HPMCk100M CR分別過80目篩，混合均勻，直接裝膠囊即可。
對實施例2藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線如圖3所示。
實施例3絞股藍總苷 60重量份卡波普 35重量份5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 4.7重量份硬脂酸鎂0.3重量份制備工藝同實施例1?？úㄆ占淳埕纫蚁?，為親水凝膠型藥物釋放阻滯劑，遇水或消化液膨脹形成凝膠層，阻滯絞股藍總苷的擴散而達到緩釋目的。
對實施例3藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線如圖4所示。
實施例4絞股藍總苷 45重量份乙基纖維素 40重量份羥丙基纖維素10重量份5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 4.7重量份硬脂酸鎂0.3重量份將乙基纖維素和羥丙基纖維素分別過80目篩，混合均勻，再與絞股藍總苷混勻，加5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制軟材，20目篩制粒，50～60℃干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即可。其中乙基纖維素為藥物釋放阻滯劑，羥丙基纖維素為藥物釋放促進劑。
對實施例4藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線如圖5所示。
實施例5絞股藍總苷 80重量份乙基纖維素 15重量份聚乙二醇6000 5重量份采用離心造粒法將絞股藍總苷包裹于空白丸芯表面形成小丸，再將乙基纖維素和聚乙二醇溶于一定濃度的乙醇-水中配制成包衣溶液，制備緩釋包衣小丸，裝膠囊或直接分裝成袋。由乙基纖維素和聚乙二醇成膜形成膜控小丸，其中聚乙二醇為藥物釋放促進劑。
對實施例5藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線如圖6所示。
實施例6絞股藍總苷 50重量份乳糖30重量份微晶纖維素 20重量份10％淀粉漿 適量將絞股藍總苷、乳糖和微晶纖維素，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，采用擠壓-滾圓工藝制小丸，備用。
對實施例6普通小丸藥物進行體外釋放試驗的溶出曲線(B)和下述實施例8緩釋小丸體外釋放曲線(A)的對照如圖7所示。
實施例7原料成分同實施例6。將絞股藍總苷、乳糖和微晶纖維素，混合均勻，加10％淀粉漿制軟材，過18目篩制粒，50℃～60℃烘箱干燥，18目篩整粒，加微粉硅膠適量壓小片(φ6mm)或普通片，備用。
對實施例7普通小片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和下述實施例8緩釋小片體外釋放曲線(A)的對照如圖8所示。
實施例8原料成分同實施例6。將上述制備的小丸、小片或片劑，分別采用一定比例的Eudragit RS和Eudragit RL進行包衣，即得緩釋包衣小丸、小片或片劑。
對上述實施例7的普通片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和例8緩釋片體外釋放曲線(A)的對照如圖9所示。
實施例9片芯組成形式絞股藍總苷 60重量份甘露糖 10重量份殼聚糖 25重量份滑石粉 0.6重量份包衣液 4.4重量份包衣液組成形式醋酸纖維素(乙?；禐?9.8％) 1.9重量份醋酸纖維素(乙酰基值為32％)0.6重量份羥丙基纖維素 0.9重量份聚乙二醇4000 0.2重量份二氯甲烷 71重量份甲醇 25.4重量份先按片芯配方壓制片芯，再按包衣配方進行包衣，然后用激光打孔即得控釋片。
對上述實施例9普通片藥物體外釋放試驗的溶出曲線(B)和控釋片體外釋放曲線(A)的對照如圖10所示。
對上述各例制劑形式的藥物進行的體外釋放溶出試驗的結果表明，與目前的常規制劑相比，本發明藥物能具有滿意的緩釋/控釋作用，可以減少每日的用藥次數，同時又能更好地維持人體內均勻恒定的血藥濃度，避免血藥濃度大伏波動引起的副作用的目的，且服用方便，提高了患者的順應性。
權利要求
1.治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是以絞股藍總苷為有效藥物成分，與制藥中允許使用的藥物釋放阻滯劑、藥物釋放促進劑和藥物中允許接受的其他輔料成分共同組成，其中有效藥物成分為35～85重量份，藥物釋放阻滯劑為10～40重量份，藥物釋放促進劑為0～15重量份，其余為藥物中允許接受的其他輔料成分。
2.如權利要求1所述的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是所說的藥物釋放阻滯劑為纖維素類成分，聚丙烯酸樹脂類成分，天然膠類成分，殼聚糖成分、蠟質成分、甘油脂肪酸酯成分中的至少一種，其中所說的纖維素類成分為羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素中的至少一種；所說的聚丙烯酸樹脂類成分為甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、Eudragit藥用樹脂系列中的至少一種；所說的天然膠類成分為交聯海藻酸鹽、瓊脂、蟲膠、角叉菜膠、瓜耳膠中的至少一種；所說的蠟質成分為巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟中的至少一種；所說的甘油脂肪酸酯成分為硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯中的至少一種。
3.如權利要求1所述的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是所說的藥物釋放促進劑包括聚乙二醇類成分、聚乙烯醇類成分、甘油、乳糖、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素中的至少一種。
4.如權利要求1所述的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是所說的藥物中允許接受的其他輔料成分包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉。
5.如權利要求1至4之一所述的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是所說的藥物為片劑、小片、丸劑、顆粒劑或膠囊型的藥物制劑。
6.如權利要求5所述的治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，其特征是所說的單位藥物制劑中有效藥物成分絞股藍總苷的含量為10-1000mg。
全文摘要
一種治療高血脂的緩釋/控釋口服藥物，以絞股藍總苷為有效藥物成分，與制藥中允許使用的藥物釋放阻滯劑、藥物釋放促進劑和藥物中允許接受的其他輔料成分共同組成，其中有效藥物成分為35～85重量份，藥物釋放阻滯劑為10～40重量份，藥物釋放促進劑為0～15重量份，其余為藥物中允許接受的其他輔料成分。與目前的常規制劑相比，該藥物能減少每日的用藥次數，同時能更好地維持人體內均勻恒定的血藥濃度，避免血藥濃度大伏波動引起的副作用，且服用方便，提高了患者的順應性。
文檔編號A61P3/06GK1593435SQ20041004023
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月16日 優先權日2004年7月16日
發明者熊素彬, 梁隆, 程志鵬, 張永紅, 廖小君 申請人:四川珍珠制藥有限公司